К сорокалетию современной психофармакологии
СтатьиДоклад на симпозиуме НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Москва, ноябрь 1994 г.
Машковский М. Д., акад. РАМН
В номенклатуре лекарственных средств, производимых фирмой AWD (Арцнеймиттельверке Дрезден), представлена большая группа нейропсихотропных препаратов разного вида действия. В их число входят ингибитор холинэстеразы пиридоксина бромид (калимин), активно влияющий на периферические холинергические системы организма; группа антиконвульсантов: вальпроат кальция (конвульсофин), клоназепам (антелепсин) и карбамазепин (финлепсин); нейролептик клозапин (алемоксан); группа антидепрессантов: дезметилимпрамин (петилил), кломипрамин (гидифен), тримипрамин (герфонал); транквилизатор группы бензодиазепинов — альпразолам (кассадан).
Все эти препараты высокоэффективны, широко применяются в разных странах, в том числе в нашей стране. Естественно, что перечисленные препараты — это только часть большой номенклатуры известных в настоящее время нейропсихотропных средств, но это важная ее часть.
Настоящий симпозиум, посвященный обсуждению значения для медицины нейропсихотропных препаратов фирмы AWD, весьма уместен по времени, так как он совпадает с важной датой для истории фармакологии, а именно с сорокалетием открытия первых современных психотропных препаратов и началом современной психофармакологии.
Действительно, в 1954 году, т. е. 40 лет тому назад, американский психиатр N. Kline впервые сообщил об эффективности при лечении психических заболеваний алкалоида резерпина. Двумя годами раньше французские психиатры Delay и Deniker обнаружили антипсихотическую активность синтетического соединения — производного фенотиазина, названного тогда ларгактилом. В дальнейшем этот препарат стал известен под международным названием хлорпромазин, а в нашей стране под названием аминазин. В 1954 г. (т. е. тоже 40 лет назад) высокая активность хлорпромазина при психических заболеваниях была подтверждена американскими психиатрами ( Lehmann и Hanrahan ) и началось широкое применение этого препарата в психиатрической практике в разных странах.
С этого времени началось быстрое развитие психофармакологии. Стал активно развиваться направленный поиск новых психотропных препаратов, широкое развитие получили фармакологические, биохимические и другие исследования в этой области, особенно по изучению механизмов действия психотропных средств, психотропные препараты стали широко применяться в медицинской практике, и психофармакология в целом стала оформляться как крупная научно-практическая область фармакологии и медицины.
Резерпин как психотропное средство со временем потерял значение, уступив место более эффективным препаратам, но он сыграл большую роль в изучении медиаторных механизмов действия психотропных средств. Его влияние на медиаторные механизмы регуляции кровообращения обеспечило ему важное место в ряду антигипертензивных лекарственных средств. Что касается хлорпромазина, то он стал родоначальником большой группы других психотропных фенотиазиновых препаратов, а дальнейший поиск среди других классов химических соединений увенчался значительными успехами и привел к созданию целого ряда новых психотропных препаратов разного спектра действия.
Из многочисленных синтезированных производных фенотиазина широкое применение в качестве психотропных препаратов, помимо хлорпромазина, получили пропазин, левомепромазин, алимемазин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин, тиопроперазин, пипотиазин, перициазин, тиоридазин и другие. Существование такого относительно большого «набора» препаратов, близких по химической структуре, оправдывается наличием ряда индивидуальных особенностей спектра их фармакологической и лечебной активности.
Успешными оказались поиски антипсихотических препаратов среди других групп химических соединений. Широкую известность получили производные бутирофенона (галоперидол, трифлуоперидол, дроперидол и др. ), замещенные бензамиды ( сульпирид, тиаприд и др.). Производное дибензодиазепина — препарат клозапин (алемоксан, азалептин) выгодно отличается наличием в спектре его действия центрального холинолитического компонента, что уменьшает возможность развития свойственных другим близким препаратам побочных экстрапирамидных расстройств.
В целом все эти препараты, объединяемые под общим названием нейролептиков, являются большой группой лекарственных средств, высокоэффективных при разных видах психозов.
Нейролептики, однако, не только открыли путь к активной терапии психозов. Они положили начало поискам других препаратов психотропного действия. Уже первые нейролептики убедительно продемонстрировали возможность специфического воздействия фармакологическими веществами на функции центральной нервной системы и стимулировали интересы исследователей к поискам и созданию средств, обладающих новыми видами психотропной активности.
Работы в этом направлении оказались весьма плодотворными. В 1957 г. в результате синтеза и изучения новых трицикличбских соединений была впервые обнаружена антидепрессивная активность имипрамина. В этом же году была обнаружена антидепрессивная активность производного гидразина — ипрониазида. В настоящее время медицина располагает большим количеством антидепрессантов различного химического строения и разного механизма действия.
В 1957 г. был синтезирован и в 1961 г. введен в медицинскую практику первый бензодиазепиновый транквилизатор хлордиазепоксид, затем был создан диазепам. Всего было синтезировано свыше 3000 аналогичных соединений. В медицинскую практику вошло свыше 30 транквилизаторов этого ряда. Затем появилась еще одна группа психотропных препаратов — ноотропов ( пирацетам и созданный затем целый ряд его аналогов ). В последнее время стали выделять новую группу «нормотимических» препаратов. Основными препаратами этой группы являются соли и производные лития, а в последнее время к ней стали также причислять карбамазепин, у которого обнаружена высокая эффективность при аффективных расстройствах. Активно продолжается поиск других средств, обладающих новыми видами психотропной активности. Много внимания уделяется, в частности в последнее время, поиску средств, улучшающих когнитивные функции для лечения больных, страдающих сенильными деменциями, в том числе болезнью Альцгеймера.
В целом современные психотропные препараты — это большая «гамма» лекарств, ставших неотъемлемой частью современной медицины. Значение этих препаратов не только с медицинской, но и с социальной точки зрения трудно переоценить, особенно в связи со все возрастающей частотой психических и нервных заболеваний. Следует также иметь в виду, что значение этих препаратов вышло за рамки психиатрии и неврологии. Ими широко пользуются кардиологи и гастроэнтерологи, гинекологи, анестезиологи и специалисты разных других областей медицины.
Психофармакология — это одна из наиболее интересных, но и наиболее сложных областей фармакологии. Создание нового психотропного препарата требует больших знаний, умелого сочетания труда фармакологов, химиков, специалистов других научных дисциплин. Тем не менее психофармакология быстро добилась больших успехов и сейчас продолжает успешно развиваться. Обеспечено это рядом причин и условий.
Первое — это совпадение научных интересов с требованиями медицины.
В средствах для лечения психических и нервных заболеваний люди нуждались с давних пор. Делались для этого попытки использования разных средств, однако, без должного эффекта. В 1892 году выдающийся немецкий психиатр Э. Крэпелин опубликовал результаты исследований о влиянии некоторых лекарственных средств на психические функции ( 4 ). Сообщались данные о «фармакопсихологическом» действии морфина, алкоголя, хлоралгидрата, паральдегида и ряда других средств; специфических психотропных препаратов тогда не было. В 1949 г. вышла в свет книга известного психиатра М. Я. Серейского «Терапия психических заболеваний» ( 3 ). В ней перечислены практически все средства, применявшиеся тогда для лечения психически больных, но тоже не было достаточно эффективных специфических средств. В вышедшем в свет в 1954 г. руководстве по психиатрии ( 1 ) академика Академии медицинских наук СССР В. А. Гиляровского указывалось, что «наиболее эффективными методами лечения шизофрении нужно считать лечение сном, инсулином и сульфозином». Для лечения неврозов применяли малые дозы снотворных средств, бромиды, валериану и другие седативные средства.
Вместе с тем потребность в эффективных психотропных средствах все более возрастала. Нарастание темпов жизни, социальные потрясения, войны, революции, стихийные бедствия и многое другое, характерное для 20-го века, вели ко все нарастающей потребности в средствах для эффективной терапии психических и нервных заболеваний. Эти требования медицины не могли не быть и продолжают сейчас оставаться весьма важной задачей для фармакологов и специалистов смежных областей знаний.
Для решения этой задачи необходимы, как и в других подобных случаях, научные предпосылки и возможности их реализации. Ошибочно думать, что появление первых психотропных препаратов было результом случайных наблюдений клиницистов. Обнаружение антидепрессивной активности ипрониазида действительно было результатом удачной находки ( serendipity ), когда при испытании этого препарата в качестве противотуберкулезного средства было обнаружено его тимолептическое действие. Однако в целом появление психотропных препаратов и развитие психофармакологии — это результат нараставших научных знаний, в первую очередь в области нейрофизиологии и нейрохимии.
Нельзя не признать первостепенную значимость для становления психофармакологии (как и нейрофармакологии в целом) учения о синаптической природе передачи нервного возбуждения и его химическом звене, начало которому было положено еще в конце прошлого — начале текущего века. Само название синапс, неразрывно связанное с психофармакологической терминологией, было введено Г. Шеррингтоном еще в 1897 г., а первые представления о химической природе передачи нервного возбуждения на уровне синапсов, ставшее началом открытия многих нейромедиаторов, относятся к концу прошлого — началу нашего столетия ( Lewandowsky, 1898; Langley, 1901; Elliott, 1905).
Последовательное открытие нейромедиаторной роли адреналина (норадреналина), ацетилхолина, серотонина, дофамина, ГАМК, нейропептидов и других эндогенных факторов передачи нервного возбуждения сыграло выдающуюся роль в развитии нейропсихофармакологии. Выделение этих веществ из организма, расшифровка их химической структуры и их синтетическое воспроизводство, получение их аналогов и гомологов, привело к созданию целого ряда ценных лекарственных средств периферического и центрального нейротропного действия. Вместе с тем раскрылись возможности выявления механизмов действия нейротропных веществ. Нельзя недооценить крупное значение в этом смысле одного из первых открытий в этой области — раскрытию холинергической природы механизма действия физостигмина ( О. Loewi, Е. Navratil, 1921-1922), когда была показана не только связь действия этого вещества со стимуляцией холинергических систем организма, но и раскрыт механизм этого действия ( ингибирование холинэстеразы). В дальнейшем изучение влияния нейропсихотропных веществ на кругооборот различных нейромедиаторов, их взаимодействие с рецепторами стало играть не только важную роль в изучении механизмов их действия, но и в создании научных основ для направленного поиска новых нейропсихотропных лекарственных средств. Недаром каждое новое открытие в области нейромедиаторов и близких к ним по действию эндогенных соединений быстро становится предметом пристального внимания фармакологов.
В историческом аспекте для становления психофармакологии исключительно важную роль сыграли исследования И. П. Павлова по физиологии и патологии высшей нервной деятельности. В опубликованных им в 1934 г. (2) результатах работ в этой области он убедительно показал, что фармакологическими средствами можно «ставить» нарушенные процессы высшей нервной деятельности в «правильные соотношения». Показал он это на примере применения бромидов и кофеина; более эффективных средств для этой цели тогда не было. Важно, однако, то, что была доказана сама возможность управления высшими нервными процессами при помощи фармакологических средств, и этим по существу были заложены физиологические и фармакологические основы современной психофармакологии.
Таким образом, современную психофармакологию никак нельзя рассматривать как область случайных находок. Это результат целой цепи научных исследований и фундаментальных открытий, объединенных усилий фармакологов, физиологов, биохимиков и специалистов других областей знаний. Дальнейший прогресс психофармакологии немыслим поэтому без еще большего расширения «фронта» фундаментальных исследований.
Говоря о «фундаментальности» психофармакологии нельзя не учитывать ее тесную взаимосвязь с биологической психиатрией, важную роль психотропных средств в раскрытии нейрохимических основ патогенеза психических заболеваний, а отсюда и патогенетической обоснованности их терапии.
Успехи психофармакологии неразрывно связаны со взаимодействием фармакологии с синтетической химией. Появление хлорпромазина было результатом синтеза и фармакологического исследования многих производных фенотиазина. Первоначально (в конце 1930-х годов) в этом ряду были найдены активные противогистаминные (фенетазин, прометазин и др. ) и антипаркинсонические ( диэтазин, или дипарксм и др. ) препараты. Наиболее активный противогистаминный препарат— прометазин (фенерган) явился по существу предшественником хлорпромазина, так как оказалось, что он обладает одновременно сильным седативным действием. Попытки его применения для лечения ажитированных психически больных оказались недостаточно результативными, но предпринятая химиками модификация молекулы этого соединения, синтез его многочисленных аналогов и гомологов привели к получению высокоэффективного антипсихотического препарата аминазина и многих других нейролептических средств.
Создание антидепрессантов, транквилизаторов и других современных психотропных препаратов также сопровождалось синтезом больших количеств химических соединений разных химических групп. В последнее время освоен синтез сложных пептидных соединений, обладающих психотропной активностью; к созданию психотропных препаратов привлекаются методы генной инженерии.
Успехи психофармакологии являются результатом деятельности ученых многих стран. Многие фармацевтические фирмы производят большое количество психотропных препаратов. Сегодня нам представлен ряд таких препаратов, производимых фирмой AWD. Небезынтересно в связи с этим упомянуть о работах российских ученых в этой области.
Нет необходимости доказывать значение для истории психофармакологии основополагающих работ русских физиологов ( И. М. Сеченова, И. Л. Павлова, А. Ф. Самойлова, Н. Б. Введенского и ряда других) по изучению процессов нервной деятельности. Широко известны фундаментальные работы по современной психофармакологии выдающихся отечественных фармакологов С. В. Аничкова, В. В. Закусова, работы А. В. Вальдмана и ряда других российских фармакологов. Многочисленные исследования посвящены углубленному изучению механизмов действия нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, ноотропов и других психотропных средств. Значительный вклад внесен в создание новых оригинальных психотропных препаратов. Широкую известность получили оригинальные по структуре и действию отечественные антидепрессанты (азафен, пиразидол и др. ), новые высокоэффективные транквилизатрры (феназепам, гидазепам), оригинальный психостимулятор сиднокарб и другие препараты психотропного действия. Оригинальные отечественные препараты, в совокупности с ранее известными воспроизведенными психотропными препаратами (аминазин, трифтазин, этаперазин, фторфеназин, имипрамин, сибазон, или диазепам, нозепам и др. ) и рядом психотропных препаратов, поступающих в нашу страну от зарубежных фирм, создают широкие возможности эффективной фармакотерапии целого ряда психических и нервных заболеваний, пополняя также арсенал лекарственных средств, используемых в терапии соматических заболеваний.
Литература
1. Гиляровский В. А. Психиатрия. Медгиз. М., 1954.
2. Павлов И. П. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности. Полное собрание сочинений. Из-во Академии наук СССР. М. -Л. 1951. т. III. кн. вторая С.294 — 314.
3. Серейский М. Я. Терапия психических заболеваний. М. Из-во Центр. НИИ психиатрии, 1949. 4. Kraepelin E. Uber die Beeinflussung einfacher psychischer Vorgange durch einige Arzneimittel. Jena, 1892.
