Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных

Michele Baccarani, Jorge Cortes, Fabrizio Pane, Dietger Niederwieser, Giuseppe Saglio, Jane Apperley, Francisco Cervantes, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Francois Guilhot, Andreas Hochhaus, Mary Horowitz, Timothy Hughes, Hagop Kantarjian, Richard Larson, Jerald Radich, Bengt Simonsson, Richard T. Silver, John Goldman, Rudiger Hehlmann РЕФЕРАТ
Цель
Проанализировать и обновить рекомендации European LeukemiaNet (ELN) по лечению хронического миелолейкоза иматинибом и ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) II поколения, в т. ч. рекомендации, касающиеся наблюдения за больными, определения ответа, первой и второй линий терапии.
Методы
Рекомендации основаны на данных критических и сравнительных анализов соответствующих статей, опубликованных до февраля 2009 г., а также на результатах ⁴ согласительных конференций, состоявшихся по инициативе ряда экспертов ELN в 2008 г.
Результаты
Проведение цитогенетического мониторинга необходимо на 3, 6, 12 и 18-м месяцах. Молекулярный мониторинг требуется каждые 3 мес. В зависимости от гематологических, цитогенетических и молекулярных критериев ответ на иматиниб как терапию первой линии считается оптимальным, субоптимальным или неудачей лечения, а ответ на ИТК II поколения разделяется на субоптимальный ответ и неудачу лечения.
Заключение
Подтверждено, что лечение иматинибом следует начинать с дозы 400 мг в сутки. У пациентов с оптимальным ответом терапия иматинибом должна продолжаться неопределенно долго. У больных с субоптимальным ответом лечение иматинибом может продолжаться в тех же или более высоких дозах, или подобных пациентов можно включить в клинические исследования ИТК II поколения. Переход на ИТК II поколения с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток показан только после неудачи лечения иматинибом и в отдельных случаях субоптимального ответа, в зависимости от рисков трансплантации.
J Clin Oncol 27:6041-6051. © 2009 by American Society of Clinical Oncology

ВВЕДЕНИЕ

Около 10 лет прошло со времени внедрения в клиническую практику ингибитора тирозинкиназ (ИТК) I поколения иматиниба мезилата (Гливек; Novartis, Базель, Швейцария).^1,2 До иматиниба лечение Ph-положительного хронического миелолейкоза (ХМЛ) включало применение гидроксимочевины, интерферона-альфа (ИФН-α) и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).³ Внедрение иматиниба, который специфически блокирует тирозинкиназную активность онкобелков, кодируемых BCR/ABL1,⁴ привело к быстрому и значительному прогрессу в лечении ХМЛ, а также к важным изменениям в тактике ведения больных.⁵ Впоследствии появилось больше информации об иматинибе в результате его использования у большего числа пациентов, более длительного наблюдения и лучшего понимания причин и механизмов резистентности к препарату.^6-14 Между тем были разработаны другие препараты, также относящиеся к группе ИТК.^15-20 Отдельные препараты прошли клинические исследования, и два из них — дазатиниб (Спрайсел; Bristol-Myers Squibb, США) и нилотиниб (Тасигна; Novartis) — зарегистрированы во всем мире для применения в случаях резистентности к иматинибу или его непереносимости.^21-29 Подтверждение высокой эффективности иматиниба, обнаружение факта, что ответ на иматиниб продолжительный, а также появление двух новых активных препаратов позволили достичь поставленных целей и оправдать ожидания по исходам лечения ХМЛ, поэтому на современном этапе выдвигаются более амбициозные задачи по достижению 100%-й выживаемости и сохранению качества жизни. В связи с этим European LeukemiaNet (ELN) решила пересмотреть опыт лечения, стандарты наблюдения за пациентами, а также критерии ответа и разработать новые рекомендации с целью оптимизации и стандартизации ведения больных ХМЛ.

МЕТОДЫ

Соответствующие статьи, вышедшие в свет после публикации оригинальных рекомендаций ELN,⁵ но до февраля 2009 г., выявляли путем поиска в базе данных Medline, а затем проводили их сравнительный анализ и критический обзор. За некоторыми исключениями, анализировали только статьи, опубликованные после 2005 г. Группа специалистов также принимала к рассмотрению тезисы по данной тематике, представленные в 2008 г. на конференциях European Hematology Association и American Society of Hematology. В период с декабря 2007 г. по декабрь 2008 г. прошло четыре встречи группы специалистов. Рекомендации по лечению ограничили тремя зарегистрированными ИТК (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб) и аллоТГСК. Критерии ответа и рекомендации по лечению определяли по гематологическому ответу (ГО), цитогенетическому ответу (ЦО) и молекулярному ответу (МО) (табл. 1), т. к. подобные характеристики ответа позволяют оценивать опухолевую массу и служат ранними косвенными маркерами выживаемости.⁵ Там, где это возможно, оценка прогноза и рекомендации по лечению базировались на общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП, т. е. продолжительности жизни до фазы акселерации [ФА] или бластного криза [БК]) и бессобытийной выживаемости (БСВ), для которой в качестве событий рассматривали утрату ответа, прогрессирование или смерть. Для оценки рисков применяли классификации Sokal³⁰ и Hasford.³¹

Краткие результаты и современное состояние клинических исследований иматиниба

Международное рандомизированное исследование по сравнению интерферона и STI571 (International Randomized Study of IFN versus STI571 — IRIS) выявило преимущества иматиниба в дозе 400 мг/сут по сравнению с ИФН-α и низкими дозами цитарабина (AraC) в виде улучшения ГО, ЦО и МО, а также существенного повышения ВБП и ОВ.^2,32 Последующие результаты подтвердили указанные преимущества.^33,34 Наиболее полным источником данных о значимости исходной терапии иматинибом у больных с ранней хронической фазой (РХФ) заболевания служит исследование IRIS, включая опубликованные отчеты^35,36 и ежегодные презентации на крупных международных конференциях. После периода наблюдения продолжительностью 7 лет использование иматиниба прекращено из-за развития нежелательных явлений у 5 % больных, неэффективности — у 15 % и в связи с другими причинами — у 20 % больных.³⁷ У 75 % пациентов полный цитогенетический ответ (ПЦО) сохраняется до сих пор.³⁷ 6-летняя БСВ, ВБП и ОВ составили 83, 93 и 88 % соответственно. Все кривые демонстрировали тенденцию к образованию плато, начиная с 4-го года и далее: частота событий колебалась в интервале 0,3–2,0 % в год.³⁷ Сходные с исследованием IRIS результаты получены в проспективном многоцентровом германском исследовании CML IV, в котором 5-летняя ОВ достигла 94 %, а БСВ — 80 %.³⁸ В обсервационном одноцентровом одногрупповом исследовании, в котором участвовало 204 больных с РХФ, получавших иматиниб 400 мг/сут, частота полного гематологического ответа (ПГО) достигла 98 %, частота ПЦО — 78 %, а большого молекулярного ответа (БМО) — 50 %.³⁹ Медиана наблюдения составила 38 мес., при этом 74 % больных продолжали получать иматиниб. Ожидаемые 5-летняя ВБП и ОВ составляют 82 и 83 % соответственно, а БСВ, включающая случаи отмены иматиниба из-за нежелательных явлений, — 63 %.³⁹ Еще в одном небольшом обсервационном популяционном исследовании ПЦО составил лишь 44 % на 1 год наблюдения.⁴⁰

Вопрос дозы

Целью ряда одногрупповых исследований было выяснить, приводит ли к лучшим результатам начало лечения иматинибом в дозе более 400 мг/сут или увеличение дозы во время терапии.^5,41-44 В частности, проанализированные в последнее время результаты показали, что повышение дозы иматиниба более эффективно в случае цитогенетической, чем гематологической неудачи лечения.⁴³ Данные одногруппового исследования, в котором начальная доза иматиниба составляла 600 мг/сут с эскалацией в случае субоптимального ответа до 800 мг/сут, показали, что на 12-м и 24-м месяцах частота ПЦО составила 88 и 90 % соответственно, БМО — 47 и 73 % соответственно.⁴⁵ Также представлены предварительные результаты трех проспективных исследований, в которых изучались различные начальные дозы. Предварительные данные французской группы Spirit Study продемонстрировали пограничное преимущество иматиниба в дозе 600 мг по сравнению с 400 мг на 12-м месяце лечения: частота ПЦО при назначении 600 и 400 мг составила 65 и 57 % соответственно, частота БМО была равна 52 и 40 % соответственно.⁴⁶ Исследование, спонсированное компанией Novartis, в котором 476 больных были распределены в группы 400 и 800 мг иматиниба, выявило статистически значимое преимущество применения иматиниба в дозе 800 мг: повышение частоты БМО на момент 3 (3 vs 12 % соответственно), 6 (17 vs 34 %) и 9 мес. (33 vs 45 %). Однако на момент 12 мес. преимущество отсутствовало (40 vs 46 %).⁴⁷ В исследовании, проведенном ELN с участием 216 больных с высоким риском по индексу Sokal,³⁰ не обнаружено статистически значимого преимущества от использования иматиниба в дозе 800 мг по сравнению с 400 мг при анализе частоты ПЦО и БМО на момент 12 мес. (ПЦО — 64 и 58 % соответственно, БМО — 40 и 33 % соответственно).⁴⁸ Период наблюдения в этом исследовании был слишком коротким, чтобы можно было установить корреляцию начальной дозы с выживаемостью.

Комбинирование с другими препаратами

Иматиниб в настоящее время испытывается в комбинации с ИФН-α и AraC. Так, получены обновленные результаты в одногрупповом исследовании иматиниба в дозе 400 мг/сут и пегилированного ИФН-α-2b.⁴⁹ Хотя у 50 % больных применение ИФН прекращено через 1 год и у 87 % — через 2 года, у 62 (81 %) из 76 пациентов ПЦО сохранялся через 5 лет, у 61 (80 %) из 76 пациентов отмечен БМО.⁴⁹ Исследование французской группы Spirit Study включает 626 больных с РХФ, получающих иматиниб в дозе 400 либо 600 мг, или комбинацию 400 мг иматиниба плюс пегилированный ИФН-α-2a, или 400 мг иматиниба плюс низкая доза AraC. Первый промежуточный анализ выявил, что наилучший ответ отмечен в группе иматиниба плюс ИФН-α: ПЦО к 12 мес. составил 71 %, а в группе 400 мг иматиниба — 57 %, БМО к 12 мес. — 61 vs 40 % соответственно. Несмотря на это, ИФН-α в течение первого года был отменен у 46 % больных.⁴⁶ Одногрупповое исследование, в котором испытывали иматиниб в комбинации с AraC в различных дозах, показало, что ПЦО к 3 мес. составил 40 %, а вероятность достижения к 12 мес. актуриальных ПЦО, БМО и полного молекулярного ответа (ПМО) достигла 63, 46 и 13 % соответственно.⁵⁰

Резистентность и мутации в киназном домене BCR-ABL1

Причины резистентности к иматинибу активно обсуждаются в последних обзорах.^{8-10,14,51-54} Подтверждено, что на поздних стадиях ХМЛ резистентность часто связана с наличием точечных мутаций, в то время как при неудаче лечения иматинибом в хронической фазе (ХФ) эти мутации обнаруживаются менее чем у 50 % больных.^54-59 Хотя возникновение мутации обычно служит предвестником рецидива,^56-61 мутации могут также встречаться у небольшого числа больных с ПЦО без последующего рецидива.^62,63 Ухудшение прогноза у пациентов с мутациями в P-петле остается спорным,^55,56,59 в то время как доказано, что мутация T315I является маркером неудачи лечения при использовании вех доступных на сегодняшний день ИТК.^59,61,64-66 Ингибирующую активность большинства ИТК проверяли на мутантных формах BCR-ABL in vitro. Обобщенная информация 10 различных исследований представлена в табл. 2. В настоящее время мутации выявляют прямым секвенированием, чувствительность которого колеблется от 10 до 25 %.^55,80-82 Перед прямым секвенированием может использоваться денатурирующая высокоэффективная жидкостная хроматография, которая немного более чувствительна (1–10 %).^58,82,83 Другие методы способны обнаруживать специфические мутации с гораздо большей чувствительностью, однако существует точка зрения, что выявление небольшой популяции мутантных клонов не имеет клинического значения.^{5,9,10,14,53,63,84} Появление новых мутаций — очевидная причина резистентности к ИТК II поколения. Мутации, определяющие резистентность к дазатинибу и нилотинибу, отличаются; так, в первом случае чаще обнаруживаются T315I и F317L, а во втором — T315I, E255K/V и Y253H.^{60,61,64,65,85,86}

Перерывы и прекращение лечения

Отмена иматиниба — желаемый итог успешного лечения, однако число больных со стабильным ПМО остается незначительным. В период от 9 до 24 мес. после отмены иматиниба рецидивы не наблюдались у 6 из 12 пациентов c ПМО, сохранявшимся в течение более 2 лет; эти больные ранее получали также ИФН-α. И наоборот, 6 больных с рецидивами в прошлом получали только иматиниб.⁸⁷ Два последующих сообщения, срок наблюдения в которых был непродолжительным, подтверждают, что большинство рецидивов возникает рано, однако не показывают статистически значимых различий, связанных с терапией ИФН в анамнезе (29 % у больных, получавших ИФН, vs 43 % у лечившихся без применения ИФН).^88,89 При наступлении беременности у пациенток с БМО показан перерыв в лечении, чтобы избежать отрицательного влияния на плод.⁹⁰

Краткое описание и обновленные данные по аллоТГСК

Анализ отсроченных результатов аллоТГСК от идентичных по HLA родственников до сих пор основан на результатах международного и европейского регистров, накопленных за период с 1978 по 1997 гг.^91,92 Эти результаты охватывают период в 15–20 лет, которые соответствуют выживаемости 50 и 34 % соответственно. Шкала риска трансплантации, предложенная Европейской группой по трансплантации костного мозга (European Blood and Bone Marrow Transplantation Group — EBMT) в 1998 г.⁹³ и утвержденная Международным исследовательским центром по трансплантации костного мозга (Center for International Bone Marrow Transplant Research) в 2004 г.,⁹⁴ не претерпела существенных изменений (табл. 3).

Лечение иматинибом в анамнезе не оказывает отрицательного влияния на исход аллоТГСК.^95-97 К настоящему моменту еще не установлено, влияют ли дазатиниб и нилотиниб на исход трансплантации, хотя предварительные результаты свидетельствуют о том, что у больных, лечившихся этими препаратами, побочные эффекты аллоТГСК не усиливались.^98,99

Основные сведения о дазатинибе

Дазатиниб представляет собой производное пиперазинила, которое взаимодействует со многими тирозинкиназами и обладает сильной ингибирующей активностью в отношении киназ SRC и ABL, включая активную конформацию и большинство мутантных форм BCR-ABL115,^16,19 (см. табл. 1). Дазатиниб эффективен при Ph-положительных лейкозах²¹ и зарегистрирован для лечения Phположительного ХМЛ в ХФ, ФА и БК у больных с непереносимостью или резистентностью к иматинибу. Проспективное рандомизированное исследование четырех различных доз и схем применения выявило, что доза 100 мг 1 раз в сутки наиболее эффективна и переносится лучше.²⁴ В одном исследовании у больных с ХФ ХМЛ и непереносимостью иматиниба большой цитогенетический ответ (БЦО) и ПЦО были зарегистрированы в 76 и 75 % случаев соответственно,^22,23 а в другом исследовании эти показатели составили 71 и 63 % соответственно.²⁴ Медиана времени до развития БЦО составила 2,8 мес.^22,23

Еще в одном исследовании у больных с ХФ ХМЛ и резистентностью к иматинибу БЦО и ПЦО удалось добиться в 51 и 40 % случаев соответственно, в другом исследовании — в 50 и 36 % соответственно.²⁴ Медиана времени до развития ПЦО и БМО составила 5,5 мес.^100-102 У 80–90 % пациентов в ХФ эффект сохранялся в течение 2 лет, ВБП превысила 80 %, а ОВ — 90 %. У 150 больных в ХФ с резистентностью к иматинибу лучшие результаты отмечали после перехода на дазатиниб в дозе 70 мг 2 раза в сутки по сравнению с наращиванием дозы иматиниба до 800 мг.²⁵ У больных в ХФ с непереносимостью иматиниба или резистентностью к нему частота отмены дазатиниба по причине нежелательных явлений варьировала в пределах 4 % при дозе 100 мг 1 раз в сутки²⁴ до 13 % при дозе 70 мг 2 раза в сутки.^22-23 В пилотном исследовании, в котором участвовало 45 пациентов с ХМЛ в ХФ, на фоне терапии первой линии дазатинибом частота ПЦО к 6-му месяцу составила 93 %.¹⁰³

Основные сведения о нилотинибе

Нилотиниб — это производное аминопиримидина, который ингибирует тирозинкиназную активность немутантной и большинства мутантных форм BCR-ABL1 в большей степени и более избирательно, чем иматиниб^17,18,26-29 (см. табл. 1). Нилотиниб эффективен при Ph-положительных лейкозах²⁶ и зарегистрирован для лечения больных с Ph-положительным ХМЛ в ХФ и ФА в дозе 400 мг 2 раза в сутки при непереносимости или резистентности к иматинибу. У 194 больных в ХФ с резистентностью к иматинибу БЦО и ПЦО достигнуты в 48 и 30 % случаев соответственно; у пациентов с непереносимостью иматиниба соответствующие показатели составили 47 и 35 %.²⁷ У всех больных в ХФ к одному году ОВ составила 95 %, а доля больных с сохранившимся БЦО после 1 года — 96 %.²⁷ У больных в ХФ общая частота отмены нилотиниба по причине нежелательных явлений была равна 15 %.²⁷ Медиана времени до развития БЦО составила чуть менее 3 мес.¹⁰⁴ В двух пилотных исследованиях, включавших 73 и 49 больных в ХФ, которые получали нилотиниб в качестве первой линии терапии, к 6 и 12 мес. частота ПЦО достигла 96 %.^104,105

Прогностические факторы

Первая линия терапии иматинибом: исходные прогностические факторы. Классификация прогностических факторов, предложенная Sokal³⁰ и Hasford³¹ (табл. 4), сохраняет свое значение при терапии иматинибом. В исследовании IRIS у больных с низким, средним и высоким риском по индексу Sokal³² к 12 мес. Частота ПЦО составила 78, 68 и 51 % соответственно; при этом доля БМО среди ПЦО достигла 66, 45 и 38 % соответственно.³² У пациентов с низким риском 6-летняя ОВ, ВБП и БСВ были равны 94, 97 и 91 % соответственно, со средним риском — 87, 92 и 81 %, с высоким риском — 76, 83 и 64 % соответственно.³⁶ Все различия были статистически значимыми (p ≤ 0,002).³⁶ Необходимо отметить, что в случаях достижения ПЦО исходные факторы риска практически не влияли на исход лечения: так, ВБП у больных с ПЦО составила 99, 95 и 95 % соответственно (p = 0,20).³⁵ Эти данные IRIS подтверждены по крайней мере в двух независимых исследованиях.^48,106 Не подтвердилось, что делеция длинного плеча хромосомы 9 является прогностически значимым фактором (Castagnetti et al., данные одобрены в печать).¹⁰⁷ Вариантные транслокации, которые встречаются в 4–8 % случаев, не имеют прогностической значимости у пациентов, получавших иматиниб.^108,109 Другие клональные хромосомные аномалии в Ph-положительных клетках (КХА/Ph+) на момент постановки диагноза обнаруживаются у 5–10 % больных и указывают на значительное уменьшение ВБП и ОВ.¹⁰⁶ Прогностическая значимость факторов, которые определяют дифференциальную степень регулирования специфических генов в Ph-положительных клетках, остается невыясненной.^110-115

Первая линия терапии иматинибом: прогностические факторы, связанные с ответом на лечение. Если после 3 мес. терапии иматинибом ПГО не достигнут, вероятность последующего получения ПЦО незначительная (p = 0,0003), а 5-летние ОВ и ВБП статистически значимо короче (60 и 56 % соответственно; p = 0,003 и р = 0,002 соответственно).¹⁰⁶ У небольшого числа больных, у которых почти все метафазы остаются Ph-положительными к 3-му месяцу лечения, вероятность достижения ПЦО в последующем низка.^5,39 К 6-му месяцу у больных без ЦО (Ph+ > 95 %) вероятность достижения ПЦО (25 %) и БМО (12 %)^39,116 тоже низкая, причем при достижении ПЦО или частичного ЦО (ЧЦО) 5-летняя ВБП, БСВ, ОВ статистически значимо увеличиваются.^36,117 Наличие ПЦО к 12-му месяцу говорит о более высокой 5-летней ВБП и ОВ по сравнению с ЧЦО.^35,39,118 ЧЦО всегда указывает на более благоприятный прогноз, чем эффект лечения без ЧЦО.^35,117 После 18 мес. лечения иматинибом ВБП (99 %) и ОВ (98 %) у больных с ПЦО всегда выше, чем у пациентов с ЧЦО (87 и 76 % соответственно).^35,39,117 Точную частоту МО оценить сложнее. Первый анализ в исследовании IRIS выявил, что достижение БМО к 12 мес. позволяет прогнозировать более высокую ВБП,³² однако в следующем отчете различия находились на границе статистической значимости (5-летняя ВБП была равна 100 и 98 %; p = 0,11).³⁵ Согласно еще более новым результатам этого исследования, БМО на 18-м месяце служит прогностическим фактором лучшей 6-летней БСВ (98 vs 88 %; p = 0,01), чего нельзя сказать о БМО на 12-м месяце (94 vs 93 %).¹¹⁸ Другие независимые исследования дали сходные результаты, при этом сообщалось, что ВБП и ОВ несколько выше у больных с БМО на 12-м или 18-м месяце; однако различия иногда были статистически значимыми,^119-122 а иногда — нет.^106,117 В некоторых исследованиях наибольшее значение придавали МО на 3-м или 6-м месяце.^45,121,122 В других работах отмечалось, что как только ПМО достигнут, вероятность рецидива крайне низка.^117,120,121

Утрата ПГО или ПЦО служит предвестником более коротких ВБП (p ≤ 0,001) и ОВ (p ≤ 0,04).¹⁰⁶ Прогностическое значение утраты БМО спорно, но все авторы единодушны в том, что повышение уровня транскриптов требует более тщательного наблюдения за больным.^5,39,117-124

Мутации в киназном домене, обнаруженные с помощью общепринятых методов секвенирования, имеют прогностическое значение в зависимости от чувствительности мутантного клона к иматинибу и ИТК II поколения (см. табл. 2).⁵

На момент постановки диагноза клональные хромосомные аномалии в Ph-отрицательных клетках (КХА/Ph–) встречаются редко, однако у больных, получающих иматиниб в первой или второй линии терапии, их частота достигает 3,6–8,1 %.^106,126-128 Прогностическое значение КХА/Ph– не выяснено; частично это объясняется непродолжительностью периода наблюдения.¹²⁷ КХА/Ph– включают несколько различных аномалий, чаще всего +8, –Y, –7 или 7q– .^125-129 Трансформация в острый миелолейкоз или миелодиспластический синдром происходит менее, чем в 10 % случаев, главным образом, у больных с –7.

Дазатиниб и нилотиниб: прогностические факторы, исходные и связанные с ответом на лечение. Для больных с непереносимостью иматиниба не выделено исходных данных, позволяющих прогнозировать ответ на лечение дазатинибом или нилотинибом. У этих пациентов для прогнозирования ответа на дазатиниб и нилотиниб могут использоваться прогностические факторы, связанные с ответом на иматиниб, но следует учитывать, что ответ на лечение этими препаратами более быстрый.^{22-25,100,101,103,104}

Что касается больных с резистентностью к иматинибу, то есть данные о том, что гематологическая резистентность, клональная прогрессия и мутации снижают вероятность ответа на лечение дазатинибом или иматинибом.^{23-25,130,131} Роль перечисленных прогностических факторов оценить сложно, т. к. данные нуждаются в дополнительном подтверждении, а период наблюдения короткий. В связи с тем, что ответы на лечение дазатинибом и нилотинибом развиваются быстро,^{100,101,104,105} то если у больного не отмечается ЦО к 3 мес. или, по меньшей мере, малый ЦО к 6 мес., вероятность достижения ПЦО на позднем этапе незначительна.¹³⁰ Стоит добавить, что выявление новых мутаций во время лечения ИТК II поколения важно еще и потому, что эти мутации сигнализируют о резистентности или генетической нестабильности.

Оценка ответа на лечение

Оценка ответа на лечение иматинибом требует общего анализа крови, кариотипирования и проведения молекулярного анализа для определения уровня транскриптов BCR-ABL1, выявления мутаций в киназном домене BCR-ABL1132-134 (табл. 5). Общий анализ крови особенно часто должен осуществляться в первые 3 мес., пока не будет достигнут и подтвержден ПГО. Кариотипирование с окрашиванием хромосом методом G-banding в клетках костного мозга, находящихся в стадии метафазы, необходимо на 3-м и 6-м месяцах, а затем каждые 6 мес. до достижения и подтверждения ПЦО, далее — каждые 12 мес. в случаях, когда регулярная оценка молекулярных изменений неосуществима, и всегда при признаках миелодисплазии, субоптимальном ответе или неудаче лечения. Окрашивание хромосом методом G-banding предпочтительнее интерфазной флюоресцентной гибридизации in situ (I-FISH), поскольку определение степени ЦО базируется на первом методе исследования из перечисленных, а также потому, что I-FISH не выявляет ни КХА/Ph–, ни КХА/Ph+. Однако, если ПЦО достигнут, либо нет достаточного числа метафаз костного мозга для кариотипирования с окрашиванием хромосом методом G-banding, либо получить клетки костного мозга невозможно, допускается I-FISH клеток крови для наблюдения за полнотой ЦО путем измерения дополнительного сигнала от BCR-ABL1, использования двухцветных зондов для определения двойных слитных сигналов и подсчета по меньшей мере 200 ядер.^135-137 Количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в реальном времени для оценки числа транскриптов BCR-ABL1 рекомендуется проводить каждые 3 мес., пока не будет достигнут и подтвержден БМО, в дальнейшем — не реже чем каждые 6 мес. Количественная ПЦР в реальном времени должна проводиться на цельных клетках из лейкоконцентрата, а результаты должны быть представлены в виде отношения BCR-ABL к ABL (или другим конститутивным генам), выраженного в процентах; с нормализацией по международной шкале соотношение не более 0,1 % свидетельствует о БМО.^132,138-143 При субоптимальном ответе, а также у больных с «предостерегающими» факторами может потребоваться более тщательное наблюдение. Для наблюдения за ответом на лечение другими ИТК необходимы те же самые исследования, но их следует проводить раньше и более часто, т. к. эффект других ИТК наступает быстрее.

Критерии ответа

На основании оценки ГО, ЦО и МО с учетом момента времени, в который зафиксирован ответ, общий ответ на иматиниб подразделяют на оптимальный, субоптимальный и неудачу лечения (табл. 6). Ответ считается оптимальным, если нет указаний на то, что изменение терапии может повысить выживаемость (в настоящее время этот 6–7-летний показатель приближается к 100 %). Субоптимальный ответ означает, что у больного отмечается значительный и выраженный благоприятный эффект от продолжения специфической терапии, но шанс достижения оптимального ответа снижен, поэтому могут быть оправданы альтернативные методы лечения. Тем не менее субоптимальный ответ по своей природе является преходящим состоянием. Неудача терапии предполагает крайне низкую вероятность хорошего исхода, поэтому рекомендуется переход на другое лечение, если только оно доступно и применимо. Клиническая значимость терминов «оптимальный», «субоптимальный ответ» и «неудача лечения» зависит от сопутствующих «предостерегающих» прогностических факторов. «Предостерегающий» означает, что характер течения заболевания может ухудшить ответ на лечение, в связи с чем больному требуется более пристальное наблюдение.

Рекомендации по лечению

Гидроксимочевину допускается применять только кратковременно либо в случаях, когда ИТК не показаны. ИФН-α все еще остается препаратом выбора у беременных, поскольку иматиниб противопоказан как в момент зачатия, так и на протяжении беременности.⁹⁰ Кроме того, ИФН-α применяется у небольшого числа больных, как правило, с низким риском, у которых назначение иматиниба нецелесообразно из-за сопутствующих заболеваний или взаимодействия с другими лекарственными средствами. За исключением перечисленных случаев, стандартом лечения ХФ ХМЛ считается иматиниб 400 мг в сутки (табл. 7). В случае непереносимости иматиниба препаратами выбора становятся дазатиниб и нилотиниб. При субоптимальном ответе на иматиниб не существует достаточно веских данных за то, что изменение терапии улучшит ответ. Тем не менее есть как минимум две возможности: повышение дозы иматиниба или применение ИТК II поколения. При неудаче лечения иматинибом, особенно при отсутствии ГО, требуется замена этого препарата на дазатиниб или нилотиниб. Выбор между дазатинибом и нилотинибом облегчается путем выявления определенных мутаций (см. табл. 2). аллоТГСК рекомендована в ФА или БК либо при обнаружении мутации T315I, а также после неудачи лечения ИТК II поколения. Она служит методом выбора у больных с субоптимальным ответом на вторую линию терапии (дазатиниб или нилотиниб), особенно если имеются «предостерегающие» факторы (табл. 8). Для пациентов, поступивших в ФА или БК, рекомендации по лечению различаются. Предпочтение в подобных случаях отдается аллоТГСК, если она выполнима. Перед трансплантацией больным, не получавшим ранее иматиниб, назначают этот препарат в дозе 600 или 800 мг в сутки; при резистентности к иматинибу показаны ИТК II поколения.

Поскольку проведение аллоТГСК подразумевает наличие идентичного по HLA брата или сестры либо совместимого неродственного донора, рекомендуется начинать поиск донора заранее, с учетом характеристики пациента, стадии заболевания и ответа на лечение (табл. 9). Если ИТК эффективен, как правило, прекращать терапию им не следует никогда. При отсутствии серьезных нежелательных явлений дозу не следует снижать ниже стандартной. Изучать последствия уменьшения доз или отмены ИТК допускается только в рамках контролируемых исследований.

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодняшний день схема лечения ХФ ХМЛ основывается на трех ИТК (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб), а также на аллоТГСК. Алгоритмы лечения просты, им легко следовать: первая линия — иматиниб, вторая — дазатиниб или нилотиниб, а в случаях неудачи лечения ИТК, развития ФА или БК — аллоТГСК. На использование аллоТГСК до сих пор влияют высокая летальность и поздние осложнения; основной причиной последних служит хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Ориентиром для выбора ИТК II поколения может служить обнаружение определенных мутаций. Ряд мутаций придает избирательную резистентность к дазатинибу, другие — к нилотинибу (см. табл. 2). По меньшей мере, при одной мутации (T315I) возникает сильно выраженная резистентность к обоим препаратам. Кроме мутаций, клиническое значение других различий между дазатинибом и нилотинибом неизвестно.

Поскольку ИТК — высокоэффективные препараты, которые могут приводить к излечению, и поскольку исход аллоТГСК во многом зависит от времени ее проведения, выбор терапевтического алгоритма должен быть максимально индивидуализирован. Существует тенденция, что любой ответ хуже оптимального рассматривают как неудовлетворительный, который может быстро перейти в неудачу лечения. Чем амбициознее цель терапии, тем сильнее тенденция предугадать ответ и как можно скорее (иногда преждевременно) изменить лечение. Однако отказ от одного вида лечения в пользу другого или экспериментальной терапии должен всегда основываться на весомых и обоснованных данных. Границы между оптимальным, субоптимальным ответом и неудачей лечения обозначены четко. Поскольку они четкие, то при получении неоднозначных результатов обследования разумнее попытаться подтвердить их повторными адекватными исследованиями, прежде чем принимать решение о смене лечения.

Пересмотренные и обновленные рекомендации отличаются от разработанных ранее⁵ тем, что при обнаружении гематологической резистентности неудачу лечения можно диагностировать уже на 3-м месяце терапии, а при возникновении цитогенетической резистентности субоптимальный ответ и неудача лечения диагностируются на 3-м и 6-м месяцах соответственно. Такая более ранняя диагностика является следствием внедрения новых ИТК. По этой причине первое кариотипирование рекомендуется проводить на 3-м месяце. Роль МО не изменилась, т. к. непонятно, до какой степени исход у больных с ПЦО зависит от колебаний уровня транскрипции гена BCR-ABL1, что может объясняться как техникой выполнения анализа, так и случайными обстоятельствами. Наиболее новые рекомендации в настоящей статье касаются критериев ответа на ИТК II поколения, применяемых во второй линии терапии. Эти рекомендации предварительные, но обоснованные. Важно отметить, что существует «серая» (промежуточная) зона, величина которой зависит от вариабельности статистических показателей. В этой «серой» зоне наши рекомендации помогают сделать выбор, касающийся терапии.

Тем не менее окончательное решение остается за квалифицированным и опытным врачом, работающим в специализированном центре. Это особенно важно при обнаружении признаков прогрессирования заболевания, противоречивых и нестабильных результатов, серьезных и неожиданных нежелательных явлений. Всегда сложно соблюдать баланс между практикой и исследованиями, что требует клинического опыта. Однако, когда речь идет о таком редком заболевании, как ХМЛ, при котором лечение и наблюдение за больными очень дороги и требуют технически сложного оборудования, клиническая практика и исследования должны выступать единым фронтом. Первый ИТК иматиниб получил переносное название «волшебная пуля», но иматиниб и другие ИТК не волшебные. Они могут считаться «волшебными пулями», только если ими «стреляют» из хорошего, правильно нацеленного ружья. «Прицеливание» требует тщательного наблюдения, затраты на которое составляют 5–10 % полной стоимости лечения.¹³² Целью контроля за лечением не должно быть благополучие конкретного больного; по возможности наблюдение должно проводиться в рамках контролируемых исследований, с учетом того, что существует необходимость в испытаниях, оценивающих новые препараты и режимы лечения.

КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Несмотря на то что все авторы заполнили авторскую декларацию, указанные ниже авторы подтвердили наличие финансовых или других интересов, относящихся к предмету данной статьи. За взаимоотношения, помеченные буквой «U», компенсации не получено, за взаимоотношения, помеченные буквой «C», была получена компенсация. Для более подробной информации о категориях конфликта интересов, а также о соответствующих правилах ASCO просьба обращаться в отдел авторских деклараций и скрытых конфликтов интересов (в службу информации для авторов).

Работа по найму или руководство: Нет Консультант или советник: Michele Baccarani, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C); Giuseppe Saglio, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C); Michael Deininger, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C); Alois Gratwohl, Novartis (C); Francois Guilhot, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C); Timothy Hughes, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C); Richard Larson, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C); Jerald Radich, Novartis (C); Bengt Simonsson, Novartis (C), Bristol-Myers Squibb (C) Владелец акций: Нет Гонорары: Michele Baccarani, Novartis, BristolMyers Squibb; Fabrizio Pane, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Giuseppe Saglio, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Francois Guilhot, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Timothy Hughes, Novartis, BristolMyers Squibb; Richard Larson, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Jerald Radich, Novartis, Axis; Bengt Simonsson, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Rudiger Hehlmann, Novartis, Bristol-Myers Squibb Средства на исследование: Michele Baccarani, Novartis; Jorge Cortes, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Wyeth; Fabrizio Pane, Novartis; Michael Deininger, Genzyme, Calistoga; Alois Gratwohl, Amgen, BristolMyers Squibb, Roche, Novartis, Pfizer; Francois Guilhot, Novartis; Andreas Hochhaus, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Timothy Hughes, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Hagop Kantarjian, Novartis, BristolMyers Squibb; Richard Larson, Novartis, Bristol-Myers Squibb; Jerald Radich, Novartis; Bengt Simonsson, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Schering-Plough; Rudiger Hehlmann, Novartis, Roche, Essex Обязательство эксперта: Нет Другие компенсации: Нет

ВКЛАД АВТОРОВ

Концепция и дизайн: Michele Baccarani, Jorge Cortes, Fabrizio Pane, Dietger Niederwieser, Giuseppe Saglio, Jane Apperley, Francisco Cervantes, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Francois Guilhot, Andreas Hochhaus, Mary Horowitz, Timothy Hughes, Hagop Kantarjian, Richard Larson, Jerald Radich, Bengt Simonsson, Richard T. Silver, John Goldman, Rudiger Hehlmann
Административная поддержка: Michele Baccarani
Сбор и обработка данных: Michele Baccarani, Jorge Cortes, Fabrizio Pane, Dietger Niederwieser, Giuseppe Saglio, Jane Apperley, Francisco Cervantes, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Francois Guilhot, Andreas Hochhaus, Mary Horowitz, Timothy Hughes, Hagop Kantarjian, Richard Larson, Jerald Radich, Bengt Simonsson, Richard T. Silver, John Goldman, Rudiger Hehlmann
Анализ и интерпретация данных: Michele Baccarani, Jorge Cortes, Fabrizio Pane, Dietger Niederwieser, Giuseppe Saglio, Jane Apperley, Francisco Cervantes, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Francois Guilhot, Andreas Hochhaus, Mary Horowitz, Timothy Hughes, Hagop Kantarjian, Richard Larson, Jerald Radich, Bengt Simonsson, Richard T. Silver, John Goldman, Rudiger Hehlmann
Подготовка рукописи: Michele Baccarani, Jorge Cortes, Fabrizio Pane, Dietger Niederwieser, Michael Deininger, John Goldman
Окончательное одобрение рукописи: Michele Baccarani, Jorge Cortes, Fabrizio Pane, Dietger Niederwieser, Giuseppe Saglio, Jane Apperley, Francisco Cervantes, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Francois Guilhot, Andreas Hochhaus, Mary Horowitz, Timothy Hughes, Hagop Kantarjian, Richard Larson, Jerald Radich, Bengt Simonsson, Richard T. Silver, John Goldman, Rudiger Hehlmann

Литература

1. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 344:1031-1037, 2001
2. O’Brien SG, Guilhot F, Larson R, et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348:994-1004, 2003
3. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al: An evidencebased analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: Developed for the American Society of Hematology. Blood 94:1517-1536, 1999
4. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al: Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL–positive cells. Nat Med 2:561-566, 1996
5. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108:1809-1820, 2006
6. Goldman JM: How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood 110:2828-2837, 2007
7. Jabbour E, Cortes JE, Giles F, et al: Current and emerging treatment options in chronic myeloid leukemia. Cancer 109:2171-2181, 2007
8. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, on behalf of the European LeukemiaNet: Chronic myeloid leukemia. Lancet 370:342-350, 2007
9. Apperley JF: Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Lancet Oncol 8:1018-1029, 2007
10. Apperley JF: Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 8:1116-1129, 2007
11. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al: Drug treatment is superior to allografting as firstline therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 109:4686-4692, 2007
12. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia. Semin Hemat 44:S1-S150, 2007 (suppl 1)
13. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112:48084815, 2008
14. Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of BCR-ABL1–positive chronic myeloid leukemia. Blood 113:1619-1630, 2009
15. Shah N, Tran C, Lee FY, et al: Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 305:399-401, 2004
16. Burgess M, Skaggs BJ, Shah NP, et al: Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance. PNAS 102:3395-3400, 2005
17. Weisberg E, Manley PW, Breitentein W, et al: Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant BCR-ABL. Cancer Cell 7:129141, 2005
18. Golemovic M, Verstovsek S, Giles F, et al: AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of BCRABL, has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res 11:4941-4947, 2005
19. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al: The structure of dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutation. Cancer Res 66:5790-5797, 2006
20. Puttini M, Coluccia AML, Boschelli F, et al: In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel src-abl inhibitor, against imatinib-resistant BCR-ABL neoplastic cells. Cancer Res 66:11314-11322, 2006
21. Talpaz M, Shah PS, Kantarjian H, et al: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome–positive leukemias. N Engl J Med 354:25312541, 2006
22. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109:2303-2309, 2007
23. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22:1200-1206, 2008
24. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al: Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 26:32043212, 2008
25. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al: Dasatinib or high-dose imatinib for chronicphase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: A randomized phase 2 trial. Blood 109:5143-5150, 2008
26. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al: Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 354:25422551, 2006
27. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al: Nilotinib (AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome–positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110:3540-3546, 2008
28. Plosker GJ, Robinson DM: Nilotinib. Drugs 68:449-459, 2008
29. Deininger MW: Nilotinib. Clin Cancer Res 14:4027-4031, 2008
30. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al: Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 63:789-799, 1984
31. Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R, et al: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 90:850-858, 1998
32. Hughes TP, Kaeda J, Brandford S, et al: Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 349:14231432, 2003
33. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al: Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon alfa plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: Historical comparison between two phase 3 trials. Blood 108:14781484, 2006
34. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien S, et al: Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon alpha–based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 108:1835-1840, 2006
35. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SO, et al: Fiveyear follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:24082417, 2006
36. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, et al: Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 23:1054-1061, 2009
37. O’Brien SG, Guilhot F, Goldman J, et al: International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: Sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). Blood 112:76, 2008 (abstr 186)
38. Hehlmann R, Saussele S, Lauseker M, et al: Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + araC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: Optimized treatment and survival—Designed first interim analysis of the German CML Study IV. Blood 112:75, 2008 (abstr 184)
39. De Lavallade H, Apperley JF, Khorashad J, et al: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 26:3358-3363, 2008
40. Lucas CM, Austin GM, Knight K, et al: A population study of imatinib in chronic myeloid leukemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials. Leukemia 22:1963-1966, 2008
41. Kantarjian HM, Larson RA, Guilhot F, et al: Efficacy of imatinib dose escalation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 115:551-560, 2009
42. Castagnetti F, Palandri F, Amabile M, et al: Results of high-dose imatinib mesylate in intermediate Sokal risk chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase: A phase II trial of the Gimema CML WP. Blood 113:3428-3434, 2009
43. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, et al: Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable response in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. Blood 113:2154-2160, 2009
44. Cortes J, Kantarjian H, Goldberg S, et al: High-dose imatinib in newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia: High rates of rapid cytogenetic and molecular responses. J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.20.3869
45. Hughes T, Branford S, While DL, et al: Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600mg/day of imatinib as initial therapy. Blood 112:3965-3972, 2008
46. Guilhot F, Mahon FX, Guilhot J, et al: Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia (CML) patients in chronic phase (CP): First results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). Blood 112:74, 2008 (abstr 183)
47. Cortes J, Baccarani M, Guilhot F, et al: A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study. Blood 112:130-131, 2008 (abstr 325)
48. Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, et al: A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the first-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: An European LeukemiaNet Study. Blood 113:44974504, 2009
49. Palandri F, Iacobucci I, Castagnetti F, et al: Front-line treatment of Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia with imatinib and interferon-alfa: 5-year outcome. Haematologica 93:770-774, 2008
50. Deenik W, van der Holt B, Verhoef GEG, et al: Dose-finding study of imatinib in combination with intravenous cytarabine: Feasibility in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Blood 111:2581-2588, 2008
51. Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, et al: New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 145:913-923, 2006
52. O’Hare T, Eide CA, Deininger MWN: Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 110:2242-2249, 2007
53. Hochhaus A, Erben P, Ernst T, et al: Resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 44:S15-S24, 2007 (suppl 1)
54. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al: Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 12:7374-7379 2006
55. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, et al: Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Leukemia 20:1767-1773, 2006
56. Nicolini FE, Corm S, Le QH, et al: Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylateresistant chronic myelogenous leukemia patients: A retrospective analysis from the French Intergroup of CML. Leukemia 20:1061-1066, 2006
57. Soverini S, Baccarani M, Iacobucci I, et al: Resistance to tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome–positive leukemias: Which mutations matter? Clin Leukemia 1:223-228, 2007
58. Ernst T, Erben P, Muller MC, et al: Dynamics of BCR-ABL mutated clones prior to hematologic or cytogenetic resistance to imatinib. Haematologica 93:186-192, 2008
59. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, et al: Finding of kinase domain mutations in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol 26:4806-4813, 2008
60. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al: Resistance to dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 92:401-403, 2007
61. Soverini S, Iacobucci I, Baccarani M, et al: Targeted therapy and the T315I mutation in Philadelphiapositive leukemias. Haematologica 92:437439, 2007
62. Khorashad JS, Anand M, Marin D, et al: The presence of a BCR-ABL mutant allele in CML does not always explain clinical resistance to imatinib. Leukemia 20:658-663, 2006
63. Sherbenou DW, Wong MJ, Humayun A, et al: Mutations of the BCR-ABL-kinase domain occur in a minority of patients with stable complete cytogenetic response to imatinib. Leukemia 21:489-493, 2007
64. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, et al: Characteristics and outcome of chronic myeloid leukemia patients with F317L BCR-ABL kinase domain mutation after therapy with tyrosine kinase inhibitors. Blood 112:4839-4841, 2008
65. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, et al: Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood 112:53-55, 2008
66. Nicolini FE, Hayette S, Corm S, et al: Clinical outcome of 27 imatinib mesylate–resistant chronic myelogenous leukemia patients harboring a T315I BCRABL mutation. Haematologica 92:1238-1241, 2007
67. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al: Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2:117-125, 2002
68. Corbin AS, La Rosee P, Stoffregen EP, et al: Several BCR-ABL kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib. Blood 101:4611-4614, 2003
69. Azam M, Latek RR, Daley GQ: Mechanisms of autoinhibition and STI571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell 112:831843, 2003
70. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al: In vitro activity of BCR-ABL inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistance ABL kinase domain mutants. Cancer Res 65:4500-4505, 2005
71. Manley PW, Cowan-Jacob SW, Mestan J: Advances in the structural biology, design, and clinical development of BCR-ABL kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia. Biophys Acta 1754:3-13, 2005
72. Bradeen HA, Eide CA, O’Hare T, et al: Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)–based mutagenesis screen: High efficacy of drug combinations. Blood 108:23322338, 2006
73. Ray A, Cowan-Jacob SW, Manley PW, et al: Identification of BCR-ABL point mutations conferring resistance to the ABL kinase inhibitor AMN107 (nilotinib) by random mutagenesis study. Blood 109:5011-5015, 2007
74. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al: Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol 27:469-471, 2009
75. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al: Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: A subanalysis of the IRIS study. Blood 111:4022-4028, 2008
76. Peng B, Loyd P, Schran H: Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin Pharmacokinet 44:879894, 2005
77. Schmidli H., Peng B, Rivioere G-J, et al: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate in patients with chronic phase chronic myeloid leukaemia: Results of a phase III study. Br J Clin Pharmacol 60:35-44, 2005
78. Guilhot F, Hughes TP, Cortes J, et al: Imatinib (IM) pharmacokinetics (PK) exposure and its correlation with clinical outcome in patients with chronicphase chronic myeloid leukemia (CML-CP) for 400 mg and 800 mg daily doses (Tyrosine Kinase Dose Optimization Study [TOPS]). Blood 112:170, 2008 (abstr 447)
79. Nicaise C, Wang X, Roy A, et al: Dasatinib pharmacokinetics and exposure-response (E-R): Relationship to efficacy and safety in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica 93:227, 2008 (abstr 0559)
80. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al: Molecular and chromosomal mechanism of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 16:2190-2196, 2002
81. Branford S, Rudzki Z, Walsh S, et al: Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 102:276-283, 2003
82. Soverini S, Martinelli G, Amabile M, et al: DenaturingHPLC–based assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib. Clin Chem 50:1205-1213, 2004
83. Deininger MW, McGreevey L, Willis S, et al: Detection of ABL kinase domain mutations with denaturing high-performance liquid chromatography. Leukemia 18:864-871, 2004
84. Willis SG, Lange T, Demehri et al: High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: Correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy. Blood 106:2128-2137, 2005
85. Cortes J, Jabbour E, Kantarjian H, et al: Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. Blood 110:4005-4011, 2007
86. Soverini S, Gnani A, Colarossi S, et al: Longterm mutation follow-up of Philadelphia chromosome–positive leukemia patients treated with secondgeneration tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure shows that newly acquired BCRABL kinase domain mutations leading to relapse are mainly detected during the first year. Blood 112:737-738, 2008 (abstr 2118)
87. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al: Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 109:58-60, 2007
88. Mahon FX, Huguet F, Guilhot F, et al: Is it possible to stop imatinib in patients with chronic myeloid leukemia? An update from a French Pilot Study and first results from the multicentre Stop Imatinib (STIM) study. Blood 112:76, 2008 (abstr 187)
89. Ross MD, Grigg A, Schwarer, Arthur C, et al: The majority of chronic myeloid leukaemia patients who cease imatinib after achieving a sustained complete molecular response (CMR) remain in CMR, and any relapses occur early. Blood 112:402403, 2008 (abstr 1102)
90. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al: The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood 111:55055508, 2008
91. Goldman JM, Rizzo JD, Jabocinski KA, et al: Long term outcome after allogeneic stem-cell transplantation for CML. Hematol J 5:98, 2004 (abstr 266)
92. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: Transplant activity, long-term data and current results—An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 91:513521, 2006
93. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al: Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation: Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 352:1087-1092, 1998
94. Passweg JR, Walker I, Sobocinski KA, et al: Validation and extension of the EBMT risk score for patients with chronic myeloid leukemia receiving allogeneic haematopoietic stem-cell transplants. Br J Haematol 125:613-620, 2004
95. Deininger M, Schleuning M, Greinix H, et al: The effect of prior exposure to imatinib on transplantrelated mortality. Haematologica 91:452-459, 2006
96. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, et al: The effects of imatinib mesylate treatment before allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 109:1782-1789, 2007
97. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112:3500-3507, 2008
98. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H, et al: Novel tyrosine kinase inhibitor therapy before allogeneic stem-cell transplantation in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer 110:340-344, 2007
99. Shimoni A, Leiba M, Martineau G, et al: Prior treatment with the tyrosine kinase inhibitors dasatinib and nilotinib allows stem-cell transplantation (SCT) in a less advanced disease phase and does not increase SCT toxicity in patients with chronic myelogenous leukemia and Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23:190194, 2009
100. Baccarani M, Rosti G, Saglio G, et al: Dasatinib time to and durability of major and complete cytogenetic response (MCyR and CCyR) in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood 112:172, 2008 (abstr 450)
101. Hochhaus A, Muller M, Radich J, et al: Dasatinibassociated major molecular responses are rapidly achieved in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) following resistance, suboptimal response, or intolerance on imatinib. Blood 112:400, 2008 (abstr 1095)
102. Hochhaus A, Muller MC, Radich J, et al: Dasatinibassociated major molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following imatinib failure: Response dynamics and predictive value. Leukemia 23:1628-1633, 2009
103. Cortes J, O’Brien S, Borthakur G, et al: Efficacy of dasatinib in patients with previously untreated chronic myelogenous leukemia (CML) in early chronic phase (CML-CP). Blood 112:74, 2008 (abstr 182)
104. Rosti G, Castagnetti F, Poerio A, et al: High and early rates of cytogenetic and molecular response with nilotinib 800 mg daily as first line treatment of Ph-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: Results of a phase 2 trial of the GIMEMA CML Working Party. Blood 112:73-74, 2008 (abstr 181)
105. Cortes J, O’Brien S, Jones D, et al: Efficacy of nilotinib (formerly AMN107) in patients with newly diagnosed, previously untreated Philadelphia chromosome (Ph)–positive chronic myelogenous leukemia in early chronic phase (CML-CP). Blood 112:170, 2008 (abstr 446)
106. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al: European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 112:4437-4444, 2008
107. Kim DHD, Popradi G, Sriharsha L, et al: No significance of derivative chromosome 9 deletion on the clearance kinetics of BCR-ABL fusion transcripts, cytogenetic or molecular response, loss of response, or treatment failure to imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia. Cancer 113:772-781, 2008
108. Richebourg S, Eclache V, Perot C, et al: Mechanisms of genesis of variant translocations in chronic myeloid leukemia are not correlated with ABL1 or BCR deletion status or response to imatinib therapy. Cancer Gen Cytogen 182:95-102, 2008
109. Batty N, Kantarjian H, Borthakur G, et al: Patients with chronic myeloid leukemia with variant Philadelphia chromosome (Ph) translocations have a similar outcome as those with classic Ph when treated with imatinib or 2nd generation TKI. Blood 112:1108, 2008 (abstr 3228)
110. Radich JP, Dai H, Mao M, et al: Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. PNAS 103:2794-2799, 2006
111. Zheng C, Li L, Haak M, et al: Gene expression profiling of CD34+ cells identifies a molecular signature of chronic myeloid leukemia blast crisis. Leukemia 20:1028-1034, 2006
112. Villuendas R, Steegmann JL, Pollan M, et al: Identification of genes involved in imatinib resistance in CML: A gene-expression profiling approach. Leukemia 20:1047-1054, 2006
113. Frank O, Brors B, Fabarius A, et al: Gene expression signature of primary imatinib-resistance chronic myeloid leukemia patients. Leukemia 20:1400-1407, 2006
114. Chung YJ, Kim TM, Kim DW, et al: Gene expression signatures associated with the resistance to imatinib. Leukemia 20:1542-1550, 2006
115. Diaz-Blanco E, Bruns I, Neumann F, et al: Molecular signature of CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells of patients with CML in chronic phase. Leukemia 21:494-504, 2007
116. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, et al: Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in longterm outcome for patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer 115:3709-3718, 2009
117. Kantarjian H, O’Brien S, Shan J, et al: Cytogenetic and molecular responses and outcome in chronic myelogenous leukemia. Cancer 112:837845, 2008
118. Hughes T, Hochhaus A, Branford S, et al: Reduction of BCR-ABL transcript levels at 6, 12, and 18 months correlates with long-term outcomes on imatinib (IM) at 72 mo: An analysis from the international randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP). Blood 112:129-130, 2008 (abstr 334)
119. Press RD, Love Z, Tronnes AA, et al: BCRABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate-treated patients with CML. Blood 107:4250-4256, 2006
120. Press RD, Galderisi C, Yang R, et al: A halflog increase in BCR-ABL RNA predicts a higher risk of relapse in patients with chronic myeloid leukemia with an imatinib-induced complete cytogenetic response. Clin Cancer Res 13:6136-6143, 2007
121. Muller MC, Hanfstein B, Erben P, et al: Molecular response to first line imatinib therapy is predictive for long-term event-free survival in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukaemia: An interim analysis of the randomized German CML study IV. Blood 112:129, 2008 (abstr 333)
122. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggests that earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 112:735-736, 2008 (abstr 2113)
123. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al: BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res 13:70807085, 2007
124. Kantarjian HM, Shan J, Jones D, et al: Significance of rising levels of minimal residual disease in patients with Philadelphia chromosome–positive chronic myelogenous leukemia (Ph+ CML) in complete cytogenetic response (CGCR). Blood 112:169-170, 2008 (abstr 445)
125. Zaccaria A, Valenti AM, Donti E, et al: Persistence of chromosomal abnormalities additional to the Philadelphia chromosome after Philadelphia chromosome disappearance during imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. Haematologica 92:564-565, 2007
126. Jabbour E, Kantarjian HM, Abruzzo LV, et al: Chromosomal abnormalities in Philadelphia chromosome–negative metaphases appearing during imatinib mesylate therapy in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Blood 110:2991-2995, 2007
127. Deininger MWN, Cortes J, Paquette R, et al: The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome–negative cells. Cancer 110:1509-1519, 2007
128. Kovitz C, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al: Myelodysplastic syndromes and acute leukemia developing after imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 108:2811-2813, 2006
129. Abruzzese E, Gozzetti A, Galimberti S, et al: Characterization of Ph-negative abnormal clones emerging during imatinib therapy. Cancer 109:2466-2472, 2007
130. Tam CS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al: Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second- or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 112:516-517, 2008
131. Milojkovic D, Bua M, Apperly JF, et al: Prediction of cytogenetic response to second-generation TKI therapy in CML chronic-phase patients who have failed imatinib therapy and early identification of factors that influence survival. Blood 112:129, 2008 (abstr 332)
132. Baccarani M, Pane F, Saglio G: Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica 92:161-169, 2008
133. Kantarjian H, Scheffer C, Jones D, et al: Monitoring the response and course of chronic myeloid leukemia in the modern era of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors: Practical advice on the use and interpretation of monitoring methods. Blood 111:1774-1779, 2008
134. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM: Mo lecular monitoring in chronic myeloid leukemia. Cancer 112:2112-2118, 2008
135. Reinhold U, Henning E, Leiblein S, et al: FISH for BCR-ABL on interphases of peripheral blood neutrophils but not of unselected white bone marrow cells in CML patients treated with imatinib. Leukemia 17:1925-1929, 2003
136. Raanani P, Ben-Bassat I, Gan S, et al: Assessment of the response to imatinib in chronic myeloid leukemia patients: Comparison between the FISH, multiplex, and RT-PCR methods. Eur J Haematol 73:243-250, 2004
137. Testoni N, Marzocchi G, Luatti S, et al: A prospective study in Ph+ chronic myeloid leukemia (CML) patients showing that interphase fluorescence in situ hybridization (I-FISH) is effective as conventional cytogenetics for definition of cytogenetic response to imatinib: Correlation with molecular response (A GIMEMA CML WP study). Blood, 2009, in press
138. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al: Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: Review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 108:28-37, 2006
139. Saldanha J, Silvy M, Beaufils N, et al: Characterization of a reference material for BCR-ABL (M-BCR) mRNA quantitation by real-time amplification assays: Towards new standards for gene expression measurements. Leukemia 21:1481-1487, 2007
140. Muller MC, Erben P, Saglio G, et al: Harmonization of a BCR-ABL mRNA quantification using a uniform multifunctional control plasmid in 37 international laboratories. Leukemia 22:96-102, 2008
141. Branford S, Fletcher L, Cross NCP, et al: Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale to allow consistent interpretation of individual patient response and comparison of response rates between clinical trials. Blood 112:3330-3337, 2008
142. Jones D, Kamel-Reid S, Bahler D, et al: Laboratory practice guidelines for detecting and reporting BCR-ABL drug resistance mutations in chronic myelogenous leukemia and acute lymphoblastic leukemia. J Mol Diagn 11:4-11, 2009
143. Branford S, Lawrence R, Fletcher L, et al: The initial molecular response of chronic phase CML patients treated with second generation ABL inhibitor therapy after imatinib failure can predict inadequate response and provide indications for rational mutation screening. Blood 112:128, 2008 (abstr 331)

Комментарии