Использование высоких доз Флуимуцила при заболеваниях легких
СтатьиОпубликовано в журнале:
Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1*2008 С. Н. Авдеев
N-ацетилцистеин (NAC, Флуимуцил) является лекарственным препаратом с доказанной муколитической активностью [1]. Кроме того, NAC обладает прямыми и непрямыми антиоксидантными свойствами. Прямые антиоксидантные свойства NAC связаны со способностью его тиольных групп взаимодействовать с электрофильными группами свободных радикалов [2]. Непрямые антиоксидантные свойства NAC связаны с его способностью увеличивать внутриклеточный пул глутатиона - центрального фактора защиты против токсических агентов, как эндогенных (продукты клеточного дыхания и метаболизма фагоцитов), так и экзогенных (окись азота, окись серы, другие поллютанты и компоненты сигаретного дыма).
Глутатион выявляют в плазме крови и в эпителиальных клетках дыхательных путей [3], однако его наивысшая концентрация (в 100 раз выше, чем в плазме) достигается в жидкости, покрывающей эпителий (ЖПЭ) [4]. Синтез глутатиона происходит в основном в печени и в легких. NAC выступает в роли предшественника глутатиона, так как он довольно легко проникает в клетки, где превращается в цистеин — одну из трех аминокислот, входящих в состав глутатиона.
В многочисленных исследованиях было показано, что NAC с успехом может использоваться при многих заболеваниях легких [5]. Предполагается, что данный эффект является результатом способности NАС восстанавливать внутриклеточный пул глутатиона. Однако общепринятая доза NАС (600 мг/сут. per os) может быть недостаточной для подавления оксидативного стресса. Так, после приема NAC в дозе 1800 мг/сут. в течение 5 дней у больных ХОБЛ было отмечено повышение уровня глутатиона в сыворотке крови, однако такой эффект не наблюдался у здоровых добровольцев при приеме NАС в дозе 600 мг/сут. [6, 7].
Эффективность NAC в дозах 600, 1800 и 4800 мг при внутривенном введении изучалась у больных идиоматическим легочным фиброзом (ИЛФ) [8]. NAC в дозе 1800 мг приводил к значительному повышению концентрации глутатиона в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (почти в 2 раза) и в ЖПЭ (в 2,5 раза), а увеличение дозы NAC до 4800 мг не приводило к дальнейшему увеличению концентрации глутатиона. О безопасности и эффективности длительной терапии высокими дозами NAC свидетельствуют положительные данные, полученные у больных ИЛФ при использовании NAC в дозе 1800 мг/сут. в течение 1 года [9].
В литературе есть данные о переносимости очень высоких доз NAC — до 150 мг/кг массы тела per os [10]. Такие дозы назначались здоровым добровольцам, у ряда из них были отмечены легкие нежелательные эффекты в виде эритемы, потливости, диспептических явлений. Длительность их была небольшой — около 1 ч. после приема препарата (диспептических явлений — до 4 ч.).
Все эти данные свидетельствуют о том, что высокие дозы NAC (1200-1800 мг/сут.) могут быть более эффективными, чем стандартные (400-600 мг/сут.).
Хроническая обструктивная болезнь легких
Оксидативный стресс занимает важное место в патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [11]. Основным источником оксидантов (свободных радикалов) является сигаретный дым, включающий более 4700 химических веществ. В 1 вдохе сигаретного дыма содержится около 1015 свободных радикалов, а в 1 г смолы табака - 1018 свободных радикалов. Кроме того, курение увеличивает приток в легкие и активацию нейтрофилов и макрофагов, которые служат главным источником эндогенных оксидантов [12]. Оксидативный стресс активирует продукцию фактора транскрипции кВ, который стимулирует экспрессию генов фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина-8 и других провоспалительных цитокинов, приводя к усилению воспалительной реакции. Кроме того, табачный дым приводит к выраженному снижению уровня глутатиона в ЖПЭ [12]. Таким образом, у больных ХОБЛ не только повышается продукция свободных радикалов, но и истощаются естественные факторы антиоксидантной защиты. Уровни маркеров оксидативного стресса у больных ХОБЛ значительно повышаются в период обострения заболевания [13, 14].
В многочисленных исследованиях было показано, что NAC приводит к уменьшению числа обострений у больных ХОБЛ [15]. Практически во всех исследованиях, изучавших эффективность NAC при ХОБЛ, дозы препарата не превышали 600 мг/сут., а исследований эффективности высоких доз NAC у больных ХОБЛ пока очень немного.
Рис. 2. Доля больных с обострением ХОБЛ, у которых к 10-му дню терапии достигнута нормализация уровня СРВ в сыворотке крови (Zuin et al., 2005).
У больных ХОБЛ было показано отсутствие нежелательных эффектов NAC при его приеме в дозе 1800 мг/сут. в течение 4 дней [16]. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) в течение 26 нед. проводилось наблюдение за 59 больными ХОБЛ, принимавшими NAC в дозе 600 мг 2 раза в сутки [17]. По сравнению с группой плацебо (n = 70) у больных, принимавших NAC, было отмечено значительное улучшение качества жизни и уменьшение числа обострений на 40%. В другом исследовании снизился риск госпитализаций у больных ХОБЛ, получавших NAC в дозах более 400 мг/сут., причем данный эффект усиливался с повышением дозы NAC [18].
Влияние длительной терапии NAC на маркеры оксидативного стресса у больных ХОБЛ изучали в двойном слепом РКИ [19]. В это исследование были включены 44 бальных ХОБЛ с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ) 60-70% от должного, которые в течение 1 года получали NAC в дозе 600 мг/сут. или плацебо. В первые 6 мес. терапии NAC содержание маркеров оксидативного стресса (H2O2) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) практически не менялось, и только через 9 мес. терапии содержание H2O2 в КВВ снижалось в 2,3 раза, а через 12 мес. - в 2,6 раза. В другом исследовании (55 больных ХОБЛ со средним ОФВ, 60% от должного) терапия более высокими дозами NAC (1200 мг/сут.) привела к снижению H2O2 в КВВ уже через 15 дней, и этот эффект усиливался через 30 и 60 дней терапии (рис. 1), что свидетельствует о дозозависимом влиянии NAC па маркеры оксидативного стресса [20].
Рис. 1. Динамика концентрации H2O2 в КВВ у больных ХОБЛ при терапии NAC в дозе 1200 мг/сут., или плацебо (De Benedetto et al., 2005).
* - различия между группами достоверны, p
Высокие дозы NAC могут быть рекомендованы больным ХОБЛ, нуждающимся в длительной терапии кислородом. Недавно было показано, что кислородотерапия может приводить к нарушению баланса оксиданты/антиоксиданты [21]. Влияние кислородотерапии (поток 2 л/мин) на оксидативиый статус организма изучат у 45 больных ХОБЛ III стадии по GOLD [22]. Наряду с кислородом больные получали NAC (в дозе 1200 или 1800 мг/сут.) или плацебо. В ходе исследования у больных измеряли уровни восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах, а также концентрации тиолов и карбонитов белков в сыворотке крови и эритроцитах. Назначение кислорода снижало уровни восстановленного глутатиона и тиолов белков, повышая уровни окисленного глутатиона и карбонилов белков в крови. Назначение NAC уменьшало эти изменения, причем доза 1800 мг/сут. полностью предотвращала окисление белков. Таким образом, высокие дозы NAC могут уменьшить нежелательные эффекты кислородотерапии у больных ХОБЛ.
Использование высоких доз NAC может иметь определенные перспективы при обострении ХОБЛ. Относительно недавно были опубликованы результаты двух РКИ высоких доз NAC при обострении ХОБЛ. В исследование Black et al. было включено 50 больных с тяжелым обострением ХОБЛ (средний ОФВ, 23% от должного), получавших па протяжении 6 дней в дополнение к стандартной терапии (преднизалон 40 мг/сут., сальбутамол через небулайзер 5 мг 4 раза в сутки и антибиотики) NАС в дозе 600 мг 2 раза в сутки или плацебо [23]. В конце исследования не было выявлено различий между группами по ОФВ жизненной емкости легких (ЖЕЛ), насыщению гемоглобина кислородом, диспноэ и длительности пребывания больных в стационаре.
В исследовании Zuin et al. приняли участие 123 больных с обострением ХОБЛ (средний ОФВ, 58% от должного) [24]. Больные были разделены на три группы, в которых на протяжении 10 дней в дополнение к стандартной терапии получали плацебо (n = 42), NAC в дозе 600 мг/сут. (n = 41) или 1200 мг/сут. (n = 39). Для оценки эффективности терапии кроме клинических и функциональных параметров были также изучены маркеры системного воспаления — С-реактивный белок (СРБ) и интсрлейкин-8 в сыворотке крови. У больных, принимавших NAC, были отмечены более выраженные положительные изменения, которые касались снижения частоты и интенсивности кашля, улучшения отхождения мокроты и аускультативной картины. При этом NAC в дозе 1200 мг/сут. более эффективно облегчал отхождение мокроты, чем NAC в дозе 600 мг/сут. (р = 0.05). В группах NAC к 10-му дню было отмечено небольшое, но статистически значимое улучшение ОФВ, по сравнению с группой плацебо. Но самые впечатляющие отличия между группами были получены при изучении динамики маркеров системного воспаления. У больных, получавших NAC, было отмечено более быстрое снижение сывороточных уровней СРВ, причем высокие дозы NAC снижали уровень СРВ быстрее, чем обычные (рис. 2). Уровень интерлейкина-8 достоверно снизился к 10-му дню терапии только в группе высоких доз NАС. Таким образом, при обострении ХОБЛ высокие дозы NAC приводят к более быстрому разрешению системной воспалительной реакции.
Рис. 3. Влияние NAC на снижение ЖРЛ(а) и DLCO (6) у больных ИЛФ (Demedis ET AL.,2005).
Идиопатический легочный фиброз
ИЛФ является одной из наиболее частых нозологических форм среди интерстициальных заболеваний легких. ИЛФ - это специфическая форма хронической интерстициальной фиброзирующей пневмонии (без внелегочных поражений), ассоциированная с гистологической картиной обычной интерстициальной пневмонии по данным хирургической биопсии легких [25].
Выживаемость больных ИЛФ не превышает 5 лет, а в некоторых эпидемиологических исследованиях она составила всего 2,9 года [26]. Современная терапия ИЛФ включает в основном глюкокортикостероиды и цитостатики — препараты, способные воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья патогенеза. Однако эффективность данных препаратов невелика: например, терапия глюкокортикостероидами приводит к объективному эффекту лишь у 10-20% больных ИЛФ. В настоящее время ведется интенсивный поиск новых препаратов, способных улучшить прогноз заболевания. В качестве таких препаратов рассматриваются и средства, обладающие антиоксидантной активностью.
Повреждение паренхимы легких свободными радикалами является одним из важных патофизиологических механизмов прогрессирования ИЛФ [27|. Свободные радикалы вносят свой вклад в развитие паренхиматозного повреждения и интерстициального фиброза, вызывая повреждение и гибель клеток, нарушая структуру и функции клеточных и внеклеточных компонентов [27]. Оксидативный стресс в легких у больных ИЛФ является следствием накопления в нижних отделах дыхательных путей воспалительных клеток — активированных альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, которые являются основным источником эндогенных оксидантов [28].
В ряде исследований было показано, что у больных ИЛФ по сравнению со здоровыми людьми снижено количество глутатиона в жидкости БАЛ (в 1,5 раза), ЖПЭ (в 4 раза) и индуцированной мокроте (в 4 раза) [29-31]. Низкий уровень глутатиона способствует чрезмерной пролиферации фибробластов, что является ключевым механизмом при ИЛФ [28]. Более того, глутатион регулирует активность одного из самых мощных фиброгенных цитокинов - трансформирующего фактора роста [3 [32].
В открытом исследовании терапию NAC (1800 мг/сут. per os) проводили 18 больным ИЛФ влечение 12 нед. [33]. К концу лечения клеточный состав БАЛ практически не изменился, однако было отмечено существенное повышение уровней глутатиона в жидкости БАЛ и ЖПЭ (р 1 и парциального напряжения кислорода в артериальной крови при нагрузке (мм рт.ст.). За 4 мес. подготовительного периода ухудшение этого индекса было отмечено у 72% больных (-11,7 ± 5,4), но на фоне приема NAC он улучшился у 78% пациентов (+9,7 ± 3,5), p Положительные эффекты NAC в приведенных исследованиях наблюдались у больных ИЛФ, уже получавших иммуносупрессивную терапию, т. е. NAC может рассматриваться как дополнительный компонент лечения больных ИЛФ.
1 Серий Николаевич Авдеев - профессор, зам. директора НИИ пульмонологии ФМБА. Перепечатано из «Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1 *2008»).
Облитерирующий бронхиолит
Облитерирующий бронхиолит (ОБ) - заболевание из группы болезней малых дыхательных нулей. Причины ОБ довольно разнообразны: вдыхание токсических веществ, трансплантация легких и комплекса сердце-легкие, трансплантация костного мозга, диффузные заболевания соединительной ткани, прием некоторых лекарственных препаратов и др. [34]. ОБ является заболеванием с крайне плохим ответом па проводимую терапию и неблагоприятным прогнозом. Основой терапии служат бронхолитики системные глюкокортикостсроиды, иммуносупрессанты, макролидные антибиотики. В патогенезе ОБ первичным событием является повреждение и деструкция эпителия бронхиол, затем следует воспалительный ответ с аккумуляцией и миграцией нейтрофилов в место повреждения. Высвобождение медиаторов воспаления и активных форм кислорода из нейтрофилов приводит к дальнейшему повреждению эпителия, поэтому терапия NAC с учетом его антиоксидантного и противовоспалительного действия может оказаться полезной при ведении больных ОБ.
Недавно было опубликовано первое исследование, посвященное применению высоких доз NAC у больных ОБ. который развился после вдыхания отравляющего вещества — сернистого иприта [35]. В данное РКИ были включены 144 пациента, которые в течение 4 мес. получали NAC в дозе 1800 мг/сут. или плацебо. У больных, получавших NAC по сравнению с контрольной группой было отмечено достоверно более выраженное уменьшение кашля (на 0,98 против 0,68 балла), одышки при повседневной активности (на 0,74 и 0,14 балла) и одышки при пробуждении (на 0,5 и 0,19 балла). Кроме того, NAC улучшил функциональные показатели у больных ОБ: ОФВ, в группе NAC возрос с 62 ± 15 до 68 ± 17% от должного (рМуковисцидоз
Муковисцидоз (MB) является одним из наиболее часто встречающихся генетических заболеваний среди людей европеоидной расы [36]. В основе заболевания лежит генетический дефект трансмембранного регулятора MB - белка, обеспечивающего транспорт ионов хлора через апикальную мембрану эпителиоцитов. Вследствие этого дефекта происходит системное нарушение функции экзокринных желез — накопление петого и вязкого секрета, что наряду с воспалением и отеком слизистых оболочек приводит к обструкции дыхательных пулей, развитию бронхоэктазов, ателектазов и локальной гиперинфляции легких [37].
Важнейшей особенностью воспаления дыхательных путей при MB является массивное рекрутирование нейтрофилов: их число в секрете дыхательных путей в сотни раз превышает нормальные значения [38]. Этот процесс при MB часто начинается еще в неонатальном периоде вследствие избыточной секреции интерлейкина-8 эпителиальными клетками, несущими дефектным трансмембранный регулятор MB [39, 40].
Муковисцидоз, как и другие хронические заболевания легких, характеризуется нарушением баланса в системе оксиданты/антиоксиданты. Дополнительными причинами этого дисбаланса при MB могут быть мальабсорбция антиоксидантов из продуктов питания и неспособность клеток, несущих дефектный трансмембранный регулятор MB, к транспорту глутатиона из клетки, при этом уровни глутатиона в плазме крови очень низкие [41,42]. Избы точная продукция свободных радикалов нейтрофилами дыхательных путей также играет важнейшую роль в нарушении оксидативного статуса у больных MB [43].
Несмотря на то, что как муколитик NAC используется для лечения больных MB уже более 40 лет [1,44], его свойства как антиоксиданта при MB начали изучать относительно недавно. В исследование [45] были включены 18 больных MB, которые на протяжении 4 нед. принимали NAC в дозе 600-1000 мг З раза в сутки. Исходно у больных было выявлено значительное снижение уровня глутатиона в нейтрофилах крови по сравнению с группой здоровых добровольцев (р = 0,003). Терапия NAC хорошо переносилась больными и привета к достоверному повышению глутатиона нейтрофилов и снижению эластазной активности мокроты. К концу исследования у больных, принимавших NAC. значительно уменьшились число нейтрофилов, высвобождавших гранулы эластазы в дыхательных путях, и уровень интерлейкина-8 в мокроте. Таким образом, у больных MB высокие дозы NAC приводят к улучшению баланса в системе оксиданты/антиоксиданты и к уменьшению нейтрофильного воспаления.
Острый респираторный дистресс-синдром
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) определяется как воспалительный синдром, связанный с повышением проницаемости альвеолокапиллярной мембраны и ассоциированный с комплексом клинических, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены наличием левопредсердной или легочной капиллярной гипертензии (но могут с ней сосуществовать) [46]. ОРДС чаще всего становится следствием септического синдрома, множественной травмы, массивных трансфузии, аспирации, массивной пневмонии, утопления. К более редким причинам ОРДС относятся панкреатит, ушибы грудной клетки, жировая эмболия и др. ОРДС имеет острое начало, может длиться несколько дней (а иногда и недель) и характеризуется артериальной гипоксемией, резистентной к оксигенотерапии, и диффузными инфильтратами в легких на рентгенограммах.
Характерными чертами ОРДС служат повреждение эндотелия и повышенная проницаемость альвеолокапиллярной мембраны [47]. На всем протяжении заболевания внутри альвеол присутствует белковым экссудат и повышенное число макрофагов и нейтрофилов. Существуют веские доказательства роли свободных радикалов в патогенезе ОРДС: доказано их повреждающее действие на белки клеток и межклеточного матрикса, липиды и нуклеиновые кислоты [48]. Антиоксидантная защита у больных ОРДС нарушена: значительно снижена концентрация и активность глутатиона в БАЛ [491.
Назначение NAC как предшественника глутатиона усиливает синтез эндогенного глутадиона при ОРДС [50]. В нескольких экспериментальных исследованиях, выношенных на модели повреждения легких у животных, было показано, что NAC уменьшает выраженность повреждения и воспаления легких [50-56].
В ряде РКИ [57-61] показано, что назначение высоких доз NAC ускоряет разрешение ОРДС, повышает индекс оксигенации (отношение парциального напряжения O2 в артериальной крови к фракции O2 во вдыхаемой газовой смеси), улучшает комплайнс легких, повышает сердечный выброс и снижает длительность респираторной поддержки, однако не влияет на выживаемость больных (таблица). По данным одного из недавно выполненных метаанализов (5 РКИ. 239 больных) NAC в высоких дозах (40-480 мг/кг/сут.) не оказывал достоверного влияния на летальность больных ОРДС [62].
Результаты РКИ, изучавших эффективность NAC при ОРДС
| Исследование | Число больных | Терапия | Исходы | Различия но летальности (плацебо/NAC) |
|---|---|---|---|---|
| Jepsen et al., 1992 | 66 | Плацебо: NAC 150 мг/кг нагрузочная доза, затем 20 мг/кг/ч. 6 дней | NAC улучшил комплайнс легких. Нет влияния на индекс оксигенации или время разрешения легочного повреждения. | Не обнаружены (50/53%) |
| Suter et al., 1994 | 61 | Плацебо; N АС 40 мг/кг в сутки, 3 дня | NAC улучшил индекс оксигенации, индекс легочного повреждения и уменьшил потребность в искусственной вентиляции легких. | Не обнаружены (35/22%) |
| Domenighetti et al., 1997 | 42 | Плацебо; NAC 190 мг/кг в сутки, 3 дня | NAC улучшил индекс легочного повреждения. Не обнаружено различий по индексу оксигенации. | Не обнаружены (25/32%) |
| Bernard et al., 1997 | 48 | Плацебо; процистеин; NAC 70 мг/кг в сутки, 10 дней | Укорочение периода легочного повреждения, повышение сердечного индекса, снижение частоты мультиорганной недостаточности. | Не обнаружены (40/36%) |
| Ortolani et al.. 2000 | 36 | Плацебо; рутин; NAC 50 мг/кг в сутки, 10 дней | Уменьшение концентрации малонового диальдегида в БАЛ в группе NAC | Не обнаружены |
NAC может быть использован не только у больных с уже развившимся ОРДС, по и для предотвращения его развития у больных с высоким риском. Известно, что ОРДС является частым и наиболее тяжелым осложнением хирургического лечения рака пищевода. В исследовании типа «случай-контроль» изучали влияние высоких доз NAC, назначавшихся в периоперационный период, на респираторную функцию и выживаемость 22 бальных, оперированных по поводу рака пищевода [63]. По сравнению с группой контроля после введения NAC наблюдалось достоверное улучшение индекса оксигенации через 2, 4, 8, 12 и 24 ч. после операции. Общее число легочных осложнений, в том числе и ОРДС, было существенно ниже у больных, которым проводилась терапия NAC: 45,5 против 81,8%. Летальность больных в сравниваемых группах достоверно не различалась. Таким образом, результаты исследования демонстрируют протективную роль NAC при операциях с высоким риском легочных осложнений.
Респираторные вирусные инфекции
Респираторные вирусные инфекции, безусловно, являются самыми распространенными заболеваниями человека. При этом респираторные вирусы являются одной из ведущих причин обострений хронических заболеваний легких (бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и др.). При респираторных инфекциях значительно увеличивается продукция оксидантов в эпителиальных клетках дыхательных путей, и этот оксидативный пресс сопровождается высвобождением провоспалительных медиаторов [64, 65]. В данной ситуации назначение антиоксидантов может играть защитную роль, ограничивая развитие воспалительного ответа на вирусные инфекции.
Значение оксидативного стресса при вирусных инфекциях и про-тективная роль антиоксидантной терапии NAC [64] послужили предпосылками для изучения роли NAC при респираторных вирусных заболеваниях. В многоцентровое исследование De Flora et al. были включены 262 человека без хронических респираторных заболеваний (из них 78% — старше 65 лет) [66]. Участники были рандомизированы на две равные группы, получавшие в течение 6 мес. NAC в дозе 600 мг 2 раза в сутки (начало приема в октябре-ноябре) или плацебо.
Терапия NAC хорошо переносилась и привела к значительному снижению частоты, а также тяжести и продолжительности острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Частота развития ОРЗ составила 29% в группе больных, принимавших NAC, и 51% в группе плацебо (р = 0,0006). Среди 99 эпизодов ОРЗ у 62 пациентов, получавших плацебо, 48% были расценены как легкие, 47% — средней тяжести и 6% - как тяжелые. В группе NAC возникло 46 случаев ОРЗ. 72% из них были легкими, 26% — средней тяжести и только 2% (1 случай) — тяжелыми. Таким образом, ОРЗ на фоне приема NAC протекали легко значительно чаще, чем в группе плацебо (р = 0,02).
Частота сероконверсии к вирусу гриппа A/H1N1 оказалась сходной в группах NAC и плацебо (29 и 24%), однако симптоматическая форма гриппа развилась только у 25% инфицированных в группе NAC, а в контрольной группе у 79%.
Таким образом, исследование De Flora et al. продемонстрировало, что профилактическое назначение NAC в холодное время года приводит к значительному уменьшению частоты и тяжести ОРЗ и гриппа, что особенно важно для пожилых больных с сопутствующими хроническими заболеваниями. Необходимо подчеркнуть, что NAC не предотвращает инфицирование вирусами гриппа, однако значительно снижает риск развития манифестных форм заболевания.
Список литературы
