Проблемы определения биовозраста: сравнение эффективности методов линейной и нелинейной регрессии
СтатьиОпубликовано в журнале:
Профилактика старения »» Выпуск 2 1999 Т.М. Смирнова, В.Н. Крутько, В.И. Донцов, А.А. Подколзин, А.Г. Мегреладзе, С.Е. Борисов, А.И. Комарницкий
Институт системного анализа РАН, Москва,
Национальный геронтологический центр, Москва
Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава РФ.
Анализ характера изменения с возрастом ряда физиологических показателей, используемых для оценки биологического возраста человека, показал, что только некоторые из них выражено коррелируют с возрастом, имеют достаточно небольшие индивидуальные разбросы и мало зависят от других показателей. Наилучшие корреляции с возрастом отмечаются для показателей сердечно-сосудистой системы. Ряд показателей, как и вопросов анкеты, интенсивно коррелируют друг с другом и в меньшей мере - с возрастом. Предлагается новый достаточно простой набор параметров и новые формулы для оценки биовозраста человека с учетом структуры корреляционных связей между маркерами биовозраста, половых различий и нелинейного характера возрастной динамики некоторых маркеров. Метод не требует введения понятия должного биовозраста. Работа выполнена при поддержке Миннауки РФ.
Многие физиологические показатели организма человека выражено изменяются с возрастом, что, с одной стороны, ставит вопрос о возрастной норме, с другой стороны, позволяет по измеренным показателям говорить о реальном возрасте организма. Из последнего выросло понятие "биологического возраста" (БВ). Один из общих законов геронтологии гласит: "Стареют все и всё внутри всех с разной скоростью". Поэтому при одном и том же астрономическом или календарном возрасте (КВ) различных индивидов, степень постарения их организмов в целом, а также отдельных органов, элементов и систем их организмов, будет различна. Следовательно, появляется потребность оценки степени старения или уровня жизнеспособности организма и его элементов, что является одной из ключевых задач профилактической геронтологии, поскольку такая оценка позволяет объективно зарегистрировать темп старения и его изменения при лечебно-профилактических воздействиях [1-21] . Важнейшим вопросом в возрастной физиологии является, таким образом, вопрос о биомаркерах старения - физиологических показателях, выражено коррелирующих с возрастом для человеческой популяции. В связи с этим можно дать следующее определение БВ.
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ (БВ) - это показатель уровня износа структуры и функции определенного элемента организма, группы элементов и организма в целом, выраженный в единицах времени путем соотнесения значений замеренных индивидуальных биомаркеров с эталонными среднепопуляционными кривыми зависимостей изменений этих биомаркеров от календарного возраста.
Наиболее простой формой представления БВ в виде явной функции от некоторого конечного набора показателей состояния организма M1, M2, ..., Mn, рассматриваемых в качестве биомаркеров старения, является линейная регрессионная зависимость: БВ=A+B1M1+B2M2+...+BnM (1),
где А, B1, B2 , .., Bn - постоянные коэффициенты.
В настоящее время разработано огромное количество методов определения БВ с помощью моделей множественной линейной регрессии. Эти методы основаны на различных панелях тестов, отражающих: возрастную физиологию, возрастную хроническую патологию, пределы адаптации и функциональные резервы, физическую и умственную работоспособность, характеристики жизненно-важных систем организма, объективные и субъективные оценки уровня здоровья и др. [17]. До конца не решенными проблемами остаются классификация и стандартизация тестов, а также проблема адекватности результатов, полученных на различных популяциях.
На практике при разработке линейных регрессионных моделей БВ обычно обходят этап построения в явном виде среднепопуляционных кривых возрастной динамики избранных биомаркеров. На основе результатов измерения биомаркеров в некоторой обследованной популяции строится регрессионная зависимость, минимизирующая разность между значениями календарного возраста (КВ) и его регрессионным выражением (КВрегр) в виде линейной комбинации маркеров: КВрегр=A+B1M1+B2M2+...+BnMn (2)
Полученное выражение для КВрегр отождествляют с БВ.
В России до настоящего времени наиболее широко применяется так называемая "киевская" методика определения БВ [1], которая представляет собой типичную линейную регрессионную модель БВ и включает следующий набор показателей:
1. Систолическое, диастолическое и пульсовое артериальное давление (АДс, АДд и АДп) в мм рт.ст..
2. Скорость распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа (СПВэ) на участке сонная - бедренная артерии в м/сек.
3. Скорость распространения пульсовой волны по сосудам мышечного типа (СПВм) на участке сонная - лучевая артерии в м/сек.
4. Жизненная емкость легких (ЖЕЛ) в мл.
5. Время задержки дыхания (ЗД) на выдохе в сек.
6. Аккомодация хрусталика по расстоянию ближней точки зрения (А) в диоптриях.
7. Слуховой порог (СП) при 4000 Гц в Дб.
8. Статическая балансировка (СБ) на левой ноге в сек.
9. Масса тела (МТ) в кг.
10. Самооценка здоровья (СОЗ) - количество неблагоприятных ответов на 29 вопросов стандартной анкеты.
11. Символьно-цифровой тест Векслера (ТВ) - число правильно заполненных ячеек за 90 сек.
Для количественного определения БВ в соответствии с методикой [1] предложено применять следующие формулы.
Для мужчин:
БВ = 58.873 + 0.180 АДс - 0.073 АДд - 0.141 АДп - 0.262 СПВэ + 0.646 СПВм - 0.001 ЖЕЛ + 0.005 ЗД - 1.881 А + 0.189 СП - 0.026 СБ - 0.107 МТ + 0.320 СОЗ - 0.327 ТВ (3)
Для женщин:
БВ = 16.271 + 0.280 АДс - 0.193 АДд - 0.105 АДп + 0.125 СПВэ + 1.202 СПВм - 0.003 ЖЕЛ - 0.065 ЗД - 0.621 А + 0.277 СП - 0.070 СБ + 0.207 МТ + 0.039 СОЗ - 0.152 ТВ (4)
Наряду с основным существуют также 2 упрощенных варианта методики, каждый из которых включает лишь по 4 маркера. В первом варианте сокращенный набор маркеров отобран из соображений максимальной информативности и включает показатели СПВэ, А, СП и ТВ для мужчин и АДс, СБ, МТ и ТВ - для женщин. Второй вариант набора маркеров выбран из соображений простоты измерения, и его состав также неодинаков для мужчин и женщин: в первом случае он включает показатели АДс, ЗД, СБ и СОЗ, во втором - АДп, МТ, СБ и СОЗ. Качество аппроксимации оценивали по величине коэффициента множественной детерминации, который для основного и двух упрощенных вариантов методики для мужчин составил соответственно 86.3, 83.7 и 62.9%, а для женщин - 70.6, 64.0 и 58.1%, т.е. любой вариант обеспечивал лучшую аппроксимацию для мужчин по сравнению с женщинами, а для каждого пола качество аппроксимации снижалось по мере перехода от каждого предыдущего варианта методики к следующему.
Авторы методики отмечают, что при использовании любого из трех вариантов методики для лиц молодых возрастов расчетное значение БВ оказывается в среднем выше КВ, а для старших возрастов, наоборот, величина БВ в среднем ниже КВ. Поэтому в целях компенсации этого смещения вводится понятие должного биологического возраста (ДБВ), который определяется в виде линейной функции от КВ: ДБВ = a+bКВ (5),
где коэффициенты a и b различаются для различных полов и вариантов методики, однако во всех вариантах 0<b<1. В качестве показателя, характеризующего степень постарения конкретного индивидуума по сравнению с его ровесниками, предлагается использовать разность (БВ - ДБВ) или же отношение БВ/ДБВ. Завышение БВ в молодых и занижение его в старших возрастах, и обусловленная этим необходимость введения поправочного показателя ДБВ, связанного с КВ линейной зависимостью с коэффициентом про-порциональности, меньшим 1, характерна и для других линейно-регрессионных моделей БВ, предлагаемых отечественными и зарубежными авторами, в том числе и для запатентованного в России и имеющего достаточно широкое распространение метода Л.М. Белозеровой [2]. Во всех моделях подобного рода коэффициенты в формуле (5) определяются посредством линейной регрессии ДБВ на КВ. Поэтому, в частности, коэффициент b в этой формуле равен квадрату коэфициента корреляции между ДБВ и КВ, а совпадение ДБВ с КВ достигается в точке, равной среднему КВ референтной популяции. Та-ким образом, формулы, предназначенные для определения индивидуального БВ, сильно зави-сят от референтной выборки (в частности, ее среднего возраста), а также точности аппроксимации БВ, достигнутой для этой выборки.
Целью настоящего исследования был анализ эффективности киевского метода определения БВ для конкретной группы обследуемых, а также возможностей оптимизации этого метода.
Нами было обследовано 195 практически здоровых человек (159 женщин в возрасте от 20 до 74 лет и 36 мужчин в возрасте от 20 до 63 лет), обратившихся в геропрофилактический центр, работавший на базе Медико-санитарной части N 169 Управления медико-биологических и экстремальных проблем и в Национальный геронтологический центр в 1995-1999 гг. Конкретные методы обследования и регистрации физиологических показателей проводились строго в соответствии с рекомендациями, описанными для методики определения БВ [1]. Аккомодацию хрусталика измеряли в мм, при подстановке в киевские формулы БВ этот показатель пересчитывали в диоптриях. Помимо показателей, входящих в формулу для определения БВ, регистрировали также рост обследуемых. Полученные данные обрабатывались с использованием стандартных статистических методов, реализованных в пакетах EXCEL и STATGRAPHICS (дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализ; t-критерий Стьюдента для сравнения выборок; критерий хи-квадрат для анализа категоризованных данных и для анализа вида распределения выборки).
Результаты первичного статистического анализа исследованных показателей приведены в табл.1. Полученные оценки свидетельствуют о том, что обследованные группы мужчин и женщин не различались ни по среднему возрасту, ни по большинству физиологических показателей, за исключением антропометрических (рост и масса тела), а также очевидным образом связанного с характеристиками сложения показателя ЖЕЛ, различия по которому, вероятно, являются основной причиной неодинаковых возможностей задержки дыхания у мужчин и женщин. Кроме того, для группы мужчин были характерны лучшая статическая балансировка и лучшая самооценка здоровья по сравнению с женщинами.
Таблица 1
Статистические оценки и оценки достоверности половых различий маркеров старения
| Показатель | Мужчины* | Женщины* | Уровень значимости |
| Возраст, лет | 42.5+/-10.3 | 43.2+/-9.8 | - |
| АДс, мм рт. ст. | 124.5+/-16.6 | 124.4+/-20.8 | - |
| АДд, мм рт. ст. | 77.0+/-12.1 | 79.3+/-12.7 | - |
| АДп, мм рт. ст. | 47.5+/-10.4 | 44.9+/-13.7 | - |
| СПВэ, м/сек | 7.06+/-1.06 | 7.29+/-1.12 | - |
| СПВм, м/сек | 8.38+/-1.33 | 8.71+/-1.16 | - |
| ЖЕЛ, мл | 3696+/-677 | 2830+/-480 | p<0.0001 |
| ЗД, сек | 39.7+/-22.2 | 26.9+/-9.3 | p<0.0001 |
| А, мм | 182.5+/-80.7 | 180.1+/-117.9 | - |
| СП, Дб | 16.8+/-12.9 | 15.7+/-10.7 | - |
| СБ, сек | 41.0+/-42.4 | 25.3+/-27.0 | p<0.01 |
| МТ, кг | 78.1+/-14.0 | 70.1+/-17.2 | p<0.02 |
| СОЗ, баллы | 11.0+/-5.8 | 13.8+/-4.9 | p<0.02 |
| ТВ, баллы | 56.2+/-9.7 | 57.6+/-10.6 | - |
| Рост, см | 173.9+/-7.9 | 163.4+/-6.2 | p<0.0001 |
Результаты вычисления БВ по формулам (3) и (4) представлены на рисунках 1 и 2.
Рисунок 1
Индивидуальные значения БВ, рассчитанные методом множественной линейной регрессии
Рисунок 2
Значения БВ, усредненные по 5-летним интервалам
Рисунок 1 демонстрирует характерную смещенность оценок БВ: для мужчин расчетные значения БВ оказались на 5.9+/-1.8 лет ниже КВ (различия достоверны с уровнем значимости p<0.01), для женщин - на 6.9+/-0.7 лет (p<0.0001). Разность (БВ-ДБВ) также отрицательна для обоих полов: для мужчин она составила -6.9+/-1.6 лет (p<0.001), а для женщин -6.3+/-0.6 лет (p<0.0001). Можно предположить, что отрицательная величина показателя, характеризующего степень постарения индивида относительно его ровесников, связана с тем, что обследованная группа, состоящая из практически здоровых людей, "более благополучна", т.е. в меньшей степени подвержена возрастному износу, чем референтная популяция. Об этом же свидетельствует тот факт, что занижение БВ по сравнению с ДБВ было в меньшей степени выражено для лиц в возрасте до 40 лет, для которых БВ-ДБВ= -4.8+/-1.0 лет, чем для возрастной группы от 40 лет и старше (БВ-ДБВ=-7.3+/-0.7 лет; отличие от младшей возрастной группы достоверно с p<0.05). Тот факт, что степень смещения оценки БВ по сравнению с КВ была одинаковой для мужчин и женщин, позволил проводить дальнейший анализ результатов расчета БВ по киевской методике без разграничения по полу.
Если в возрасте до 30 лет в обследованной группе значения БВ, превышающие КВ, встречаются чаще, чем меньшие КВ, то в более старших возрастах в среднем БВ<КВ для большинства обследуемых. При усреднении оценок БВ по 5-летним группам КВ выявляется интересная закономерность (рисунок 2): в возрасте от 25 до 40 лет средние расчетные значения БВ практически одинаковы для всех возрастных групп, а для диапазона 40-65 лет характерна линейная связь между БВ и КВ с единичным коэффициентом пропорциональности.
Полученный результат позволяет предположить, что построение единой линейной зависимости БВ для всего взрослого населения в принципе невозможно, и поэтому при разработке методов определения БВ следует использовать нелинейные зависимости, Возможно, при таком подходе отпадет необходимость введения искусственного показателя ДБВ.
При построении формул БВ в виде множественной линейной регрессионной зависимости следует иметь в виду, что однозначность такого представления гарантирована только в том случае, если использованный набор маркеров образует линейно независимую систему. Для показателей, распределенных по нормальному закону линейная независимость тождественна некоррелированности. Так, например, для формул (3) и (4) требование линейной независимости не выполнено, т.к. в эти формулы входят три показателя (АДс, АДд и АДп), связанные линейной зависимостью по определению, поскольку АДп=АДс-АДд. Поэтому любой из этих показателей можно исключить из формул, подставив вместо него его выражение через два других. При этом коэффициенты в формулах изменятся. Кроме того, не исключено, что и между иными показателями, входящими в формулу БВ, могут иметь место достаточно сильные корреляционные связи. Поскольку каждый из маркеров имеет более или менее выраженную связь с возрастом, то наличие парных корреляций между ними вполне вероятно. В таком случае добиться однозначности представле-ния БВ в принципе невозможно.
Максимально приблизиться к однозначному представлению БВ, а заодно и упростить это выражение можно за счет исключения из набора маркеров тех из них, которые с достаточной степенью точности могут быть представлены в виде линейной комбинации остальных маркеров. Сокращение набора маркеров можно выполнить либо с помощью стандартных процедур факторного анализа, либо непосредственно путем анализа корреляционных взаимосвязей между маркерами.
Качество аппроксимации БВ в виде линейной функции маркеров для обследованной выборки оказалось значительно ниже, чем для референтной выборки, по которой были определены значения коэффициентов в формулах (3) и (4). Коэффициенты корреляции между КВ и БВ, рассчитанным по методике [1], составили 0.55 для мужчин и 0.72 для женщин. Коэффициенты множественной детерминации были равны соответственно 31% и 52%, т.е. были существенно ниже, чем для референтной выборки Для двух упрощенных вариантов киевской методики коэффициенты множественной детерминации БВ были еще ниже: 28% и 23% для мужчин и 20% и 17% для женщин.
При попытке построить линейные зависимости БВ от того же набора маркеров с коэффициентами, отличными от формул (3) и (4), коэффициенты множественной детерминации повысились до 87% у мужчин и 72% у женщин, т.е. оказались даже несколько выше, чем для референтной популяции (при этом, однако, некоторые из коэффициентов не были достоверно отличны от 0). Такой результат позволяет предположить, что использованный набор маркеров в равной мере эффективен для определения БВ в различных популяциях, однако коэффициенты линейных формул БВ могут быть для разных популяций, во-первых, неодинаковыми, а во-вторых, неодинаково надежными. Различия результатов множественной регрессии БВ на один и тот же набор независимых переменных для двух выборок могут быть связаны с неодинаковым характером связей маркеров друг с другом и с КВ. Популяционные различия этих связей могут иметь несколько причин. Во-первых, имевшие место на протяжении ХХ в. социально обусловленные изменения смертности (а следовательно, и старения), выразившиеся в ректангуляризации кривых дожития, т.е. в снижении интенсивности смертности в молодых и средних возрастах и росте ее в старших возрастных группах, могут быть причиной того, что характер взаимосвязей между маркерами старения у лиц, различающихся по возрасту на несколько десятилетий, неодинаков. Такие же различия при отсутствии социально обусловленного тренда параметров старения могут быть обусловлены нелинейным характером связи маркеров с возрастом. Кроме того, как свидетельствует демографическая статистика, возрастная динамика смертности может быть неодинаковой для различных этнических и социальных групп. Важную роль могут играть и региональные различия климатических условий, характера и уровня загрязнения окружающей среды, структуры питания и т.д.
Наконец, для популяций, различающихся по состоянию здоровья, характер взаимосвязей между маркерами старения может быть обусловлен наличием специфической патологии и активацией соответствующих компенсаторных механизмов. Поэтому представляется целесообразным для каждой методики определения БВ описывать не только элементарные статистические характеристики референтной популяции, но и характер взаимосвязей используемых маркеров как с КВ, так и друг с другом. Без этой информации применимость любой методики к популяциям, заведомо отличным от референтной, всегда будет проблематичной.
В таблице 2 приведены значения коэффициентов корреляции маркеров с КВ. Для каждого показателя квадрат коэффициента корреляции с возрастом соответствует доле вариации данного показателя, которая может быть объяснена его линейным изменением с возрастом (выраженная в процентах, она представляет собой коэффициент детерминации).
Среди всех использованных маркеров наиболее тесной линейная связь с возрастом ока-залась для показателей СПВэ и СПВм и в несколько меньшей степени - для СП и СБ. У мужчин не отмечено других достоверных коррецяций с возрастом (что может быть связано не только с отсутствием таких связей, но и с недостаточностью числа наблюдений для подтверждения достоверности этих зависимостей), тогда как для женщин была характерна достоверная корреляция с возрастом всех маркеров, за исключением ЗД.
Анализ суммарного балла анкеты-опросника по 29 вопросам показал слабую корреляцию общего балла с возрастом, что заставило нас проанализировать данный показатель с учетом его внутренней структуры, а также его специфического отличия от остальных использованных маркеров.
Таблица 2
Коэффициенты корреляции маркеров старения с возрастом и оценки достоверности отличия коэффициентов корреляции от 0
| Коэффициент корреляции с КВ | ||
| Показатель | Мужчины | Женщины |
| АДс | 0.20 | 0.43*** |
| АДд | 0.14 | 0.38*** |
| АДп | 0.16 | 0.31*** |
| СПВэ | 0.70*** | 0.70*** |
| СПВм | 0.60*** | 0.70*** |
| ЖЕЛ | -0.23 | -0.40*** |
| ЗД | 0.12 | -0.04 |
| А | 0.30 | 0.30*** |
| СП | 0.56* | 0.36*** |
| СБ | -0.39* | -0.32*** |
| МТ | 0.29° | 0.28** |
| СОЗ | 0.15 | 0.24** |
| ТВ | -0.09 | -0.35*** |
| Рост | 0.03 | -0.27** |
Так как ответы на вопросы предусматривали только ответы "Да" и "Нет", и лишь для одного вопроса перечень ответов имел 5 вариантов то соответствующие показатели, в отличие от остальных маркеров, являются бинарными, а не непрерывными. Поэтому использование корреляционного анализа при анализе взаимосвязей таких показателей с непрерывным показателем возраста, а также друг с другом некорректно. Для анализа достоверности связи ответов на отдельные вопросы с возрастом был применен метод таблиц сопряженности и статистический критерий хи-квадрат. Возраст при этом был усреднен по 10-летним интервалам. В результате было выявлено лишь 6 вопросов, статистически достоверно связанных с возрастом:
вопрос 4 - ухудшение зрения в последние годы (р < 0,0001);
вопрос 26 - употребление минеральной воды в лечебных целях (р < 0,01);
вопрос 11 - наличие периодов потери сна из-за волнений (р < 0,02);
вопрос 24 - одышка при быстрой ходьбе (р < 0,02);
вопрос 7- уступают ли место в транспорте (р < 0,05);
вопрос 22 - бывают ли отеки на ногах (р < 0,05).
Сам факт неоднородности связи различных показателей анкеты с возрастом показывает, что интегральный показатель субъективной составляющей БВ должен включать различные вопросы с неодинаковыми весами. Если связь ухудшения зрения со старением очевидна, то некоторые из пунктов анкеты отражают не столько возрастные изменения, сколько социально-психологические характеристики и стандарты поведения, причем не столько обследуемого, сколько среды его обитания (например, вопрос "бываете ли вы на пляже?").
Поэтому вклад неоднородности населения по этим характеристикам в разброс результатов анкетирования может быть гораздо сильнее, чем вклад, обусловленный старением. Ряд вопросов анкеты отражает патологические процессы (одышка, расстройства сна) или особенности психологического статуса (личностная тревожность), и поэтому эффективность их оценки с помощью анкетирования проблематична. По-видимому, эти показатели более целесообразно использовать не для определения БВ, а для более детальных исследований - физиологического, психологического, патологического возраста и пр., применяя при этом не опросники, а объективные методы регистрации соответствующих показателей. С математической точки зрения, построение решающих правил на основе бинарных данных требует привлечения специальных статистических методов (например, логит- или пробит-анализа), что усложняет процедуру оценки биовозраста. Учитывая перечисленные проблемы, связанные с использованием анкеты, в дальнейщем мы использовали для определения БВ только объективные показатели состояния организма. Оставляя открытым вопрос об оптимальном маркере самооценки состояния, можно предложить использовать в этом качестве субъективную оценку здоровья в баллах при достаточно большом числе градаций оценки (6-10 уровней).
Показатели такого типа доказали высокую эффективность в качестве индикаторов состояния для практически здорового населения [4].
Результаты корреляционного анализа взаимосвязей внутри исследуемого набора маркеров приведены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Коэффициенты корреляции между маркерами старения у мужчин
| Показатели | СОЗ | МТ | Рост | АДс | АДд | АДп | ЗД | СБ | СПВэ | СПВм | ЖЕЛ | А | СП |
| МТ | -0.10 | ||||||||||||
| Рост | -0.16 | 0.36 | |||||||||||
| АДс | -0.32 | 0.18 | -0.38 | ||||||||||
| АДд | -0.37 | 0.03 | -0.18 | 0.80*** | |||||||||
| АДп | -0.09 | 0.25 | -0.43° | 0.71*** | 0.14 | ||||||||
| ЗД | -0.26 | -0.30 | 0.30 | 0.09 | 0.13 | -0.01 | |||||||
| СБ | -0.15 | -0.28 | 0.21 | -0.23 | -0.11 | -0.25 | 0.24 | ||||||
| СПВэ | -0.23 | 0.15 | 0.14 | 0.26 | 0.28 | 0.10 | 0.13 | -0.52* | |||||
| СПВм | -0.19 | 0.19 | 0.04 | 0.13 | 0.03 | 0.19 | -0.03 | -0.36 | 0.75*** | ||||
| ЖЕЛ | -0.51* | 0.00 | 0.66*** | -0.36 | -0.12 | -0.46* | 0.14 | 0.07 | 0.17 | 0.01 | |||
| А | 0.09 | -0.05 | 0.50*** | -0.12 | 0.32 | -0.57* | 0.17 | -0.01 | 0.29 | 0.06 | 0.30 | ||
| СП | 0.03 | 0.12 | 0.15 | 0.40° | 0.33 | 0.27 | 0.36 | -0.27 | 0.49* | 0.34 | -0.05 | 0.13 | |
| ТВ | 0.29 | -0.43° | -0.23 | 0.04 | 0.01 | -0.07 | 0.32 | -0.10 | 0.19 | -0.04 | -0.27 | 0.30 | 0.10 |
Таблица 4
Коэффициенты корреляции между маркерами старения у женщин
| Показатели | СОЗ | МТ | Рост | АДс | АДд | АДп | ЗД | СБ | СПВэ | СПВм | ЖЕЛ | А | СП |
| МТ | 0.08 | ||||||||||||
| Рост | -0.22* | 0.16° | |||||||||||
| АДс | 0.12 | 0.30*** | -0.07 | ||||||||||
| АДд | 0.24* | 0.42*** | -0.09 | 0.68*** | |||||||||
| АДп | -0.04 | 0.15 | -0.02 | 0.78*** | 0.08 | ||||||||
| ЗД | -0.23* | -0.32** | 0.28** | -0.16° | -0.25* | -0.01 | |||||||
| СБ | -0.17° | -0.25** | 0.06 | -0.16° | -0.09 | -0.16 | 0.19° | ||||||
| СПВэ | 0.30** | 0.29** | -0.35*** | 0.40*** | 0.32** | 0.27** | -0.08 | -0.27** | |||||
| СПВм | 0.31** | 0.31** | -0.33*** | 0.39*** | 0.31** | 0.26** | -0.08 | -0.25** | 0.99*** | ||||
| ЖЕЛ | -0.26** | -0.17° | 0.69*** | -0.21* | -0.22* | -0.10 | 0.36*** | 0.19° | -0.50*** | -0.47*** | |||
| А | 0.35*** | 0.07 | -0.11 | 0.12 | 0.10 | 0.08 | -0.04 | -0.03 | 0.21* | 0.22* | -0.06 | ||
| СП | 0.03 | 0.06 | -0.08 | 0.01 | -0.04 | 0.05 | 0.10 | -0.09 | 0.30** | 0.32*** | -0.15 | 0.02 | |
| ТВ | -0.21* | -0.14 | 0.06 | -0.15 | -0.07 | -0.15 | 0.10 | 0.10 | -0.30** | -0.28** | 0.01 | -0.35*** | -0.15 |
Полученные оценки показали, что общими для обоих полов являются взаимные корреляции внутри показателей сердечно-сосудистой системы и показателей общего физического развития (ЖЕЛ и рост), в то же время имеются ясные различия между полами в других взаимных корреляциях. Следствием этих различий, равно как и различий интенсивности связей маркеров с возрастом, является неодинаковый вид регрессионных выражений возраста через данные маркеры. Кроме того, различия коэффициентов регрессионных формул, связывающих возраст с набором маркеров старения, могут быть обусловлены не только неодинаковой интенсивностью связей с возрастом, но и неодинаковой скоростью изменения маркеров с возрастом у мужчин и женщин.
Поскольку для некоторых маркеров их связь с возрастом оказалась значительно слабее, чем индивидуальная вариабельность, то для них весовые коэффициенты в формулах БВ недостоверно отличались от 0. Поэтому при построении регрессионных формул для определения БВ был использован следующий алгоритм: первоначально в формулу включали все регистрируемые маркеры (за исключением расчетного показателя АДп и нуждающегося в более тонком исследовании показателя самооценки здоровья), после чего последовательно исключались показатели, для которых вероятность равенства 0 соответствующего весового коэффициента была максимальной. Сокращение числа маркеров продолжали до тех пор, пока все весовые коэффициенты не оказывались достоверно отличными от 0 (в качестве критического был принят уровень значимости p=0.05). В результате были получены следующие уравнения множественной линейной регрессии.
Для мужчин:
БВ = 19,455 + 5,460 СПВэ - 0,005 ЖЕЛ - 0,052 СБ + 0.166 ЗД (6)
Для женщин:
БВ = 1,717 + 5.197 СПВэ- 0,072 СБ + 0,165 СП + 0,017 А (7)
Коэффициент множественной детерминации для предложенных формул БВ практически совпал для мужчин и женщин (68 и 66% соответственно) и был значительно выше, чем при использовании сокращенных вариантов киевской методики, также включающей по 4 маркера для каждого пола. Половые различия структуры БВ оказались достаточно сильными. Если для мужчин основной вклад в полученную регрессионную формулу внесли показатели, характеризующие состояние сердечно-сосудистой системы и функции дыхания (СПВэ, ЖЕЛ и ЗД), то для женщин роль этих показателей ниже (абсолютная величины коэффициентов при СПВэ в формуле (7) меньше, чем в формуле (6), а показатели ЖЕЛ и ЗД в нее не вошли). В то же время для женщин более важными оказались показатели анализаторной функции: в интегральный показатель возраста входят показатели слуха и зрения, а СБ входит с более высоким по модулю весом, чем у мужчин.
Для показателей, имеющих менее выраженную корреляционную связь с возрастом, была исследована возможность их аппроксимации экспонентой - простейшей нелинейной монотонной функцией вида Y=ea+bX, которая, как и прямая, может быть задана двумя параметрами. В большинстве случаев качество аппроксимации при этом оказалось практически таким же, как и в случае линейной регрессии. Некоторое улучшение качества аппроксимации за счет учета нелинейности имело место у мужчин по показателям СБ и СП (рисунки 3-4). Для показателя СБ в случае экспоненциальной регрессии коэффициент корреляции между реальными и регрессионными значениями составил r=-0.50, соответственно r2=0.25, т.е. по сравнению с линейной регрессией, для которой r2=0.15, доля вариации этого показателя, объясняемая его зависимостью от возраста, увеличилась на 10%. Для показателя СП при экспоненциальной аппроксимации получены значения r=0.56, r2=0.42 (для линейной аппроксимации r2=0.32), т.е. доля объясняемой вариации показателя также повысилась на 10%. Для женщин единственным показателем, для которого учет нелинейности привел к увеличению доли объясняемой вариации более, чем на 5%, оказалась аккомодация хрусталика (при экспоненциальной регрессии r=0.39, r2=0.15 против r2=0.09 для линейной аппроксимации). Таким образом, для нескольких показателей (разных для мужчин и женщин) выявлен неравномерный характер их изменения с возрастом. В этом случае при построении интегрального показателя БВ имеет смысл использовать нелинейный подход. Интересно, что нелинейный характер возрастной динамики остроты слуха и зрения в реальных популяциях был выявлен и авторами киевской методики [17].
Рисунок 3
Зависимость СБ от возраста для мужчин
Рисунок 4
Зависимость СП от возраста для мужчин
С учетом нелинейности возрастных изменений СБ у мужчин и А у женщин регрессионные формулы для БВ видоизменяются следующим образом:
Для мужчин:
БВ = 23,400 + 5.246 СПВэ - 0,004 ЖЕЛ – 3,371 ln(СБ) + 0.191 ЗД (8)
Для женщин:
БВ = -21,337 + 4.911 СПВэ - 0,063 СБ + 0,173 СП + 5,512 ln(А) (9)
если А измеряется в мм.
Если А измеряется в диоптриях, то вместо формулы (9) имеем: БВ = 16,740 + 4.911 СПВэ - 0,063 СБ + 0,173 СП - 5,512 ln(А) (10)
Использование нелинейных зависимостей позволило повысить качество аппроксимации до 76% у мужчин и 69% - у женщин. Кроме того, по сравнению с формулами (6) и (7) повысилась надежность оценок регрессионных коэффициентов. Если для формулы (6) оказались несколько выше критического 5%-ного уровня вероятность равенства 0 свободного члена (p=0.059) и коэффициента при показателе СБ (p=0.082), а в формуле (7) недостоверно отличие от 0 свободного члена, то в формулах (8) - (10) все коэффициенты отличны от 0 с уровнем значимости p<0.01.
Результаты нелинейной аппроксимации БВ представлены на рисунке 5.
Рисунок 5
Нелинейная аппроксимация БВ
Обведенные точки соответствуют экстремальным значениям БВ (пояснения в тексте).
При использовании нелинейной регрессии разброс данных вокруг прямой БВ=КВ становится значительно более равномерным для всех возрастов, чем в случае линейной регрессии (рисунок 1). В области молодых возрастов имеет место один случай резкого превышения БВ над КВ (точка 1 на ри-сунке 5). Эта экстремальная точка получена для обследуемой С, для которой КВ=22 года, БВ=47.5 лет. Эффект завышения БВ обусловлен тем, что показатель СПВэ, имеющий наиболее тесную связь с возрастом, а также не входящий в формулу (9), но тесно с ним связанный показатель СПВм у данной обследуемой были существенно выше не только по сравнению со средними значениями для соответствующей возрастной группы, но и по сравнению со средними уровнями по всей группе (p<0.0001) по обоим показателям, тогда как значения остальных маркеров, входящих в уравнение БВ, находились на уровне возрастной нормы. Экстремальная точка 2 на рисунке 5 соответствует обследуемому А (КВ=63 года, БВ=45 лет), у которого показатели СПВэ и СПВм были существенно ниже среднегрупповых, т.е. соответствовали существенно более молодому возрасту. У этого же обследуемого были достоверно ниже среднегрупповых показатели артериального давления. Таким образом, случаи завышения БВ в молодом возрасте и занижения в пожилом в данном случае были связаны не с дефектами избранного метода регрессии, а с резкими отклонениями показателей состояния сердечно-сосудистой системы у некоторых обследуемых от среднестатистических значений для соответствующих возрастов. Вид распределения отклонений БВ от КВ как для мужчин, так и для женщин хорошо аппроксимируется гауссовым с нулевым средним и практически одинаковой дисперсией (рисунок 6). Поэтому при использовании формул (8) и (9) нет необходимости в дополнительном показателе ДБВ, в качестве характеристики степени постарения индивидуума по сравнению со сверстниками достаточно использовать разность (БВ-КВ) или отношение БВ/КВ.
У некоторых обследуемых, строго следовавших рекомендованному геропрофилактическому курсу (диеты, очистка воды, ЛФК, энтеросорбенты, поливитаминные средства, ноотропные препараты, биостимуляторы и симптоматическая терапия), были проведены повторные исследования по окончании курса. Ниже приведен пример оценки эффективности курса для различных способов оп-ределения БВ (таблица 5).
Рисунок 6
Гистограмма распределения разностей (БВ-КВ) для нелинейной аппроксимации БВ
Таблица 5
Значения маркеров БВ и оценки БВ различными методами у одной из обследуемых до и после геропрофилактического курса (6 мес)
| № | Показатели | В момент обращения | Через 6 мес. геропрофилактики |
| 1 | Масса тела (кг) | 67 | 65 |
| 2 | АДс/АДд (мм.рт.ст.) | 120/75 | 110/70 |
| 3 | ЗД (сек) | 23 | 30 |
| 4 | СБ (сек) | 12 | 24 |
| 5 | СПВэ (м/сек) | 8,2 | 7,8 |
| 6 | СПВм (м/сек) | 9,3 | 9,1 |
| 7 | ЖЕЛ (мл) | 2445 | 2810 |
| 8 | А (Д) | 5,9 | 5,9 |
| 9 | СП (Дб) | 15 | 15 |
| 10 | СОЗ (неблагоприятные ответы) | 20 | 23 |
| 11 | ТВ (число правильно заполненных ячеек) | 35 | 34 |
| 12 | КВ (лет) | 46.5 | 47.0 |
| 13 | БВ по киевской методике | 43.0 | 38.9 |
| 14 | ДБВ по киевской методике | 44.9 | 45.3 |
| 15 | (БВ-ДБВ) по киевской методике | - 1.9 | - 6,4 |
| 16 | БВ - нелинейная оценка | 49.0 | 46.3 |
| 17 | БВнелин - КВ | 2.5 | -0.7 |
Видно, что после короткого геропрофилактического курса у пациентки улучшились все показатели состояния сердечно-сосудистой системы и функции дыхания, а также снизилась масса тела, что свидетельствует о положительном влиянии проведенного курса на наиболее значимые функции организма. Показатели анализаторов и психической сферы оказались резистентными к использованному воздействию. Что касается интегральных оценок изменения БВ, то их значения на момент обращения в геропрофилактический центр существенно различались в зависимости от избранной методики расчета: киевская методика дала более низкое значение БВ по сравнению с КВ, тогда как нелинейная аппроксимация БВ - более высокое. Такой результат показывает, что состояние обследуемой до начала курса соответствовало более молодому БВ по сравнению с ее ровесниками из референтной киевской популяции, но более старому - по сравнению с ровесниками из популяции, к которой она принадлежала.
Разность между конечной и начальной оценками БВ, независимо от используемого метода оценивания, оказалась отрицательной, что соответствует эффекту омоложения организма. При этом различные методы оценки степени омоложения дали близкие результаты. По показателю БВ, рассчитанному по киевской методике, результатом геропрофилактического курса явилось омоложение на 4.1 года; если в качестве показателя индивидуальной степени постарения взять разность (БВ-ДБВ), то оценка эффективности курса равна 4.5 годам; по показателю БВ, рассчитанному по нелинейному методу, снижение БВ составило 2.7 года, а по разности (БВнелин - КВ) - 3.2 года.
Приведенный пример свидетельствует о высокой чувствительности большинства показателей БВ к внешним воздействиям, целенаправленно применяемым для снижения БВ. Это открывает перспективы для использования тестов, основанных на моделях множественной регрессии, при определении эффективности курсов геропрофилактики. Следует отметить, что оценки изменений БВ, обусловленные внешними воздействиями, гораздо меньше зависят от метода определения БВ, чем непосредственные оценки БВ. Поэтому для целей оценки эффективности геропрофилактических мероприятий допустимо использовать методики определения БВ, относительно которых нет полной уверенности в том, что популяции, для которых эти методики разработаны, не имеют существенных отличий от популяции, проходящей курс геропрофилактики.
Таким образом, проведенный анализ показал, что прямое применение киевской методики определения БВ для обследованной нами популяции практически здоровых людей из г. Москвы привело к существенному снижению качества аппроксимации БВ по сравнению с референтной киевской популяцией, а также к систематическому занижению оценки БВ обследованной популяции. Множественная линейная регрессия с использованием того же набора маркеров позволила повысить качество аппроксимации до уровня референтной популяции, но при этом часть коэффициентов регрессионных формул оказалась недостоверно отличной от 0. Учет линейных связей между маркерами и нелинейного характера возрастной динамики некоторых маркеров БВ позволил построить новый, значительно сокращенный по сравнению с полным вариантом киевской методики, набор маркеров и новые формулы для оценки биовозраста человека, не требующие введения понятия должного биовозраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чеботарев Д.Ф., ред. Биологический возраст, наследственность и старение. Ежегодник "Геронтология и гериатрия". Киев, 1984.
2. Белозерова Л.М. Онтогенетический метод определения биологического возраста человека // Успехи геронтологии, 1999, вып. 3, с.143-149.
3. Биология старения. Серия "Руководство по физиологии". Академия наук СССР. Л.:Наука.1982.
4. А.М.Большаков,.Н.Крутько, Т.М.Смирнова, Е.М.Черепов, Е.Л. Скворцова, Л.Н. Власова. Методические подходы к разработке системы социально-гигиенического мониторинга отдельных групп населения. "Человек и окружающая среда". Материалы межрегиональной конференции. Рязань, 1997, стр. 194-196.
5. Донцов В.И., Крутько В.Н., Подколзин А.А. Старение: механизмы и пути преодоления. М.: Био-информсервис. 1997. 220 с.
6. Крутько В.Н., Мамай А.В., Славин М.Б. Классификация, анализ и применение индикаторов биологического возраста для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни // Физиология человека.1995. N 6. С.42.
7. Наджарян Т.Л., Мамаев В.Б. Проблема определения биологического возраста. Итоги науки и техники, т.4., М.: ВИНИТИ, 1984, с. 81-134.
8. Подколзин А.А., Донцов В.И. Старение, долголетие и биоактивация. М.,1996.
9. Профилактика старения. Ежегодник Национального Геронтологического Центра, М.:НГЦ, 1998, вып. 1. (Под. ред. А.А. Подколзина, В.И. Донцова, В.Н. Крутько).
10. Тез. Всерос. конф. "Медико-биологические вопросы нормального и патологического старения". М.:1994.
11. Тез.конф. МОИП "Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни". М.: Наука.1988.
12. Титов С.А., Крутько В.Н. Современные представления о механизмах старения (Обзор) // Физиология человека,1996, T.22, N 2, с.118-123.
13. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни. Киев: Наукова думка, 1992. -336 с.
14. Anstey KJ et al. Measuring human functional age: a review of empirical findings. // Exp.Aging Res. 1966. 22(3):245-66.
15. Balazs A., Blazsek I. Control of cell proliferation by endogenous inhibitors. Budapest: Acad. Kiodo. 1979.
16. Bulpitt CJ. Assessing biological age: practicality? (Review) // Gerontology. 1995. 41(6):315- 321.
17. Dean W. (Ed.) Biological aging measurement. Los Angeles. 1988.
18. McClean GE. Biomarkers of age and aging (Review). Exp. // Gerontol. 1997, 32 (1-2):87-94
19. Mooradian AD. Biomarkers of aging: do we know what to look for? // J. Gerontol.1990. 45 (6): B183 - 6.
20. Practical Handbook of Human Biological Age Determination (Balin AK ed.). Boca Raton. FL: CRC Press, 1996, 521 p.
21. Turturro A. et al. Biomarkers of aging: an overview. Biomed. Envir. Sci. 1991. 4(1-2): 130-3
