Исследование MDRD: значение для клинической нефрологии
СтатьиОпубликовано в журнале, Клиническая нефрология 4 - 2013 Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, В.В. Фомин, Ю.С. Милованов
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ ИМ. И.М. Сеченова» Минздрава России
Обсуждаются результаты исследования MDRD с точки зрения демонстрации влияния малобелковой диеты на торможение прогрессирования хронической болезни почек.
Ключевые слова: Исследование MDRD, ограничение потребления белка, хроническая болезнь почек
Results of the MDRD study are discussed with the emphasis on role of diet protein restriction in halting of progression of chronic kidney disease.
Key words: MDRD study, diet protein restriction, chronic kidney disease
Исследование MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) -одно из первых крупных контролируемых клинических исследований в клинической нефрологии, спланированных и проведенных в полном соответствии с канонами доказательной медицины. Основной целью данного исследования стала демонстрация эффективности ограничения потребления белка и строгого контроля АД в торможении прогрессирования хронических заболеваний почек. Исследование MDRD для клинической нефрологии во многом оказалось этапным: с одной стороны, его результаты легли в основу разработки методов нефропротективной стратегии, сохранивших основополагающее значение и сегодня; с другой -именно благодаря данному исследованию стали очевидными многие клинические и прогностические маркеры, описывающие закономерности прогрессирования почечного поражения.
Особенно показательным результатом исследования MDRD считают четко установленные преимущества строгого контроля АД с точки зрения влияния на замедление снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с поражением почек и протеинурией [1]. При первичном анализе полученных данных воздействие ограничения потребления белка на этот показатель [оказалось менее убедительным: пользу от него не удалось ни четко доказать, ни опровергнуть. В то же время результаты нескольких повторных анализов базы данных исследования MDRD наглядно продемонстрировали существенные преимущества применения малобелковой диеты (МБД) с точки зрения торможения прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН).
Исследование MDRD подразделялось на два субисследования (A и B) [2] в зависимости от исходных характеристик, включенных в него больных. Субисследование А включило больных, относившихся, по современной классификации, к хронической болезни почек (ХБП) III-IV стадий [СКФ] от 25 до 55 мл/мин/1,73 м2, средняя величина креатининемии — 1,9 ± 0,5 мг/дл, которым назначена диета с обычным содержанием белка (1,3 г/кг/сут) или малобелковую диету (0,58 г/кг/сут). Все пациенты, включенные в субисследование В, сегодня были бы отнесены к IV и даже V стадиям ХБП (СКФ — 13—24 мл/мин/1,73 м2, креатининемия — 3,4 ± 0,9 мг/дл). Пищевой рацион с нормальным содержанием белка к ним не применяли вообще. Рандомизация проведена по 2 вариантам малобелковой диеты с суточным содержанием белка 0,58 г/кг/сут (таким же, как и в субисследовании А) и 0,28 г/кг/сут соответственно с дополнительным назначением препаратов, содержащих кетоаналоги аминокислот.
В каждой из групп пациентов, входивших в субисследования А и B, они были рандомизированы к более и менее жесткому контролю АД: с помощью подобного дизайна удалось достичь исключения взаимовлияния низкобелковой диеты и достигнутого уровня АД на темп прогрессирования ХПН. Исходно у пациентов в возрасте от 18 до 60 лет среднее АД составляло < 107 мм рт. ст. (при пересчете на систолическое и диастолическое АД < 140/90 мм рт. ст.), у пациентов в возрасте старше 61 года < 113 (160/90) мм рт. ст. Целевые величины среднего АД в указанных возрастных группах составляли < 92 (125/75) и < 98 (145/75) мм рт. ст. соответственно.
Предполагалось, что используемые в исследовании MDRD терапевтические подходы окажутся результативными независимо от имевшегося у пациента почечного заболевания. Среди пациентов, включенных в исследование, отсутствовали только те, кто страдал инсулинозависимым сахарным диабетом, и реципиенты: почечного трансплантата. Эффективность низкобелковой диеты не зависела не только от нозологий, но и от возраста, пола, исходных величин СКФ, а также от протеинурии. Основным критерием эффективности, использовавшимся в исследовании MDRD, считали темп снижения СКФ; предполагалось, что коррекция пищевого рациона и контроль АД замедляют его не менее чем на 30 %.
В течение первых 4 месяцев в субисследовании A скорость снижения клубочковой фильтрации оказалась большей в группах, получавших малобелковую диету и/или рандомизированных к достижению жесткого контроля АД. В дальнейшем она замедлилась и в целом за 3 года наблюдения ее средняя величина составила 3,8 мл/мин/год. В субисследовании В темп снижения СКФ был стабильным на протяжении всего периода наблюдения, составив в среднем 4 мл/мин/год. Необходимо подчеркнуть, что темп ухудшения фильтрационной функции почек в исследовании MDRD независимо от исходной величины СКФ был заметно меньше, чем ожидалось, что оказало заметное влияние на результаты исследования.
Спустя 3 года наблюдения в субисследовании А [3] было установлено, что различия в достигнутой динамике СКФ между группой, в пищевом рационе которой содержание белка было обычным, и группой находившихся на малобелковой диете составили 1,2 мл/мин (p = 0,3). Таким образом, сначала полученная разница в 10 % казалась статически недостоверной. У пациентов, получавших малобелковую диету, отмечены полярные различия в изменении СКФ в зависимости от сроков назначения диетотерапии. В первые 4 месяца темп снижения СКФ у них оказался на 1,6 мл/мин большим (р = 0,004) по сравнению с таковым у больных, которым содержание белка в пищевом рационе не ограничивали. Однако, в последующем пациенты, получавшие малобелковую диету, напротив, демонстрировали меньший (на 1, 1 мл/мин/год [р = 0,009]) темп снижения СКФ по сравнению с теми, которым потребление белка не ограничивали. Инициальное снижение СКФ при применении малобелковой диеты наблюдалось также и в других клинических исследованиях [4, 5]. Высказано предположение, будто данный феномен может указывать на то, что в последующем применение малобелковой диеты окажет нефропротективное действие (аналогичное заключение обсуждается в отношении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II). Вместе с тем, следует иметь в виду, что только 10 % пациентов, включенных в субисследование А, к концу наблюдения погибли или продемонстрировали развитие терминальной почечной недостаточности. Низкая частота неблагоприятных исходов и исходно малый темп ухудшения фильтрационной функции почек пациентов, включенных в субисследование А, очевидно, стали основной причиной того, что четко продемонстрировать эффективность малобелковой диеты с точки зрения ее влияния на темп снижения СКФ не удалось. Тем не менее, в группе пациентов, находившихся на малобелковой диете, было констатировано достоверное замедление нарастания протеинурии. Кроме того, детальный анализ динамики СКФ показал, что первые 4 месяца в этой группе пациентов снижение средней СКФ бышо на 28 % меньше по сравнению с больными, получавшими с пищей обычное количество белка.
В субисследовании В [5] среди пациентов, получавших наименьшее количество белка в пищевом рационе, было отмечено статистически достоверное замедление темпа падения СКФ на 17 % (р = 0,07) по отношению к больным, у которых ограничение потребления белка было умеренным. При первичный расчетах достоверного влияния малобелковой диеты, в т. ч. максимально строгой, на риск и частоту терминальной почечной недостаточности и смерти продемонстрировать не получилось. Тем не менее, как и в субисследовании А, назначение малобелковой диеты привело к замедлению нарастания протеинурии. Достоверные данные влияния малобелковой диеты на жесткие конечные точки: смерть пациентов и терминальную почечную недостаточность — были получены в дальнейшем. Было установлено, что назначение низкобелковой диеты пациентам с ХБП отдаляет начало процедуры диализа в среднем на год без развития симптомов белково-энергетической недостаточности, с уменьшением частоты госпитализаций и смертности [5] . Эти предварительные данные были подтверждены при вторичном анализе MDRD-исследования [5—7], когда было учтено также реальное соблюдение больными рекомендаций по ограничению белка. Кроме того, мета-анализ влияния низкобелковой диеты на больных ХБП без диабета на жесткие конечные точки показал, что диета с низким содержанием белка продлевает выживаемость почек [8].
Несмотря на то, что в исследовании MDRD были представлены пациенты с различными нозологическими формами, одной из его ярких отличительных характеристик можно считать значительное число включенных больныгх аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (АДПКБП) взрослый (200 пациентов — около 25 % от общего числа) [6]. В целом MDRD стало одним из наиболее крупных исследований, в которых при АДПКБП была целенаправленно оценена эффективность мероприятий по коррекции диеты. В субисследовании В (т. е. при выраженной почечной недостаточности, именно при АДПКБП принципиально стабилизируемой) была констатирована тенденция к замедлению темпа снижения СКФ у тех пациентов, к которым был применен пищевой рацион с максимальным ограничением потребления белка. Факт, что данный результат не случаен, подтвержден следующим образом: одновременно у тех, кто получал с пищей максимальное количество белка, была зарегистрирована тенденция к увеличению темпа снижения СКФ. В свою очередь в субисследовании А с помощью малобелковой диеты было достигнуто замедление темпа снижения СКФ на 10 % за 4 месяца наблюдения. Сопоставление абсолютной величины динамики СКФ в группах, получавших обычное или пониженное количество белка с пищей, показало, что различие между ними может превышать 30 %, что, таким образом, даже превосходит ожидавшийся при планировании исследования MDRD результат. Итак, несмотря на то что при прямом сравнении продемонстрировать высокую эффективность малобелковой диеты в торможении прогрессирования ХПН у пациентов с АДПКБП не удалось, тем не менее, анализ динамики СКФ у них свидетельствует, что ограничение потребления белка с пищей может приносить данной категории больных определенную пользу.
Исследование MDRD стало одним из первый, продемонстрировавших целесообразность строгого контроля АД у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек как одного из приоритетных способов предотвращения необратимого ухудшения их функции [7]. Кроме того, можно говорить о синергетическом действии контроля АД и малобелковой диеты, а также о том, что исследование MDRD стало одним из первых, в котором четко сработала одна из главный закономерностей нефропротекции — «наибольшая польза от вмешательства у наиболее тяжелых больных»: оба терапевтических подхода, изучавшихся в исследовании MDRD, оказались наиболее эффективными для пациентов с исходной экскрецией белка с мочой >1 г/сут.
Прогнозирование эволюции почечного поражения у пациентов, включенных в исследование MDRD, стало источником дополнительных аргументов в пользу обоснованности ограничения потребления ими белка с пищей, особенно теми из них, у кого фильтрационная функция почек была исходно снижена максимально [9]. Так, у гипотетического больного с СКФ 40 мл/мин/1,73 м2 при прогнозируемой скорости ее снижения 4 мл/мин/1,73 м2/год развитие терминальной почечной недостаточности (СКФ < 10 мл/мин/1,73 м2) при обычном пищевом рационе следует ожидать примерно через 7,25 года, в то время как при достигнутом с помощью малобелковой диеты замедлении темпа падения СКФ на 28 % (т. е. до 2,9 мл/мин/1,73 м2/год) период, предшествовавший необратимому ухудшению функции почек, удлинится примерно до 10 лет. Следовательно, для части пациентов, особенно пожилых, малобелковая диета может претендовать на роль одного из вмешательств, позволяющих отсрочивать развитие терминальной почечной недостаточности на довольно долгое время. Кроме того, у пациентов с ХБП в соче тании с сахарным диабетом I типа снижение потребления белков в долгосрочной перспективе, даже не влияющее на снижение СКФ, приводит к снижению относительного риска почечной смерти на 77 % [10].
Результаты исследования MDRD также позволили обозначить примерный уровень ограничения количества белка в пищевом рационе, которое может приносить пользу пациенту с точки зрения предупреждения (или по крайней мере замедления прогрессирования) ХПН. Данный уровень мог претендовать на эффективность только для пациентов с исходно существенным снижением СКФ, включенных в субисследование B: для них уменьшение количества потребляемого с пищей белка на 0,2 г/кг/сут было сопряжено с замедлением темпа снижения СКФ примерно на 30 % (р = 0,011), риска терминальной почечной недостаточности и смерти на 50 % (р =0,001). Эти данные были получены в ходе корреляционного анализа, но не прямой оценки частоты неблагоприятных исходов; тем не менее, их можно рассматривать в качестве убедительных аргументов в пользу желательности ограничения потребления белка с пищей пациентами, степень ухудшения фильтрационной функции почек для которых соответствует G3a и последующим уровням снижения СКФ, согласно рекомендациям KDIGO 2012 г. [11]. В мета-анализе группы проспективных рандомизированных клинических исследований, включивших более 2000 пациентов с ХБП, которые находились на строгой малобелковой диете (0,3—0,6 г/кг/сут), по сравнению с больными, получавшими просто малобелковую диету (0,6—0,8 г/кг/сут), отчетливо продемонстрирована достоверная прямая корреляция между уменьшением потребления белка и снижением риска терминальной стадии ХБП, определяемой как почечная смерть (начало заместительной почечной терапии: диализа или трансплантации почек).
Результаты мета-анализа и корреляционного анализа по данным MDRD (субисследования B) свидетельствуют, что более медленное снижение СКФ отмечено среди больных с более низким достигнутым потреблением белка в течение наблюдения.
Это позволяет предполагать, что снижение риска терминальной стадии ХБП для пациентов в группе с низкобелковой диетой связано как с замедлением скорости снижения почечной функции, так и с облегчением уремической симптоматики.
В рекомендациях KDIGO 2012 г. ограничение потребления белка с пищей нашло свое отражение: для всех пациентов с ХБП и сахарным диабетом (уровень достоверности 2С) или без него (уровень достоверности 2В) и СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (степени СКФ G4 и G5) декларирована целесообразность ограничения потребления белка с пищей не выше 0,8 г/кг/сут. Всем пациентам с ХБП с риском ее прогрессирования не рекомендовано придерживаться пищевого рациона, содержащего белок в количестве > 1,3 г/кг/сут. Во многом названные положения рекомендаций KDIGO основаны именно на результатах исследования MDRD, которое индуцировало также дальнейшие исследования малобелковой диеты.
Кроме того, на основании MDRD и собственного опыта международная группа экспертов пришла к консенсусу относительно ограничения белка в соответствии со стадиями ХБП: на ее I и II стадиях, если обычное потребление белка составляет более 1,5 г/кг /сут, пациентам необходимо указывать на сокращение потребления белка до уровней 1,2—1,0 г/кг/сут, которые служат рекомендуемыми нормативами для населения в целом; на III стадии ХБП, когда развиваются уремические и сердечно-сосудистые осложнения, необходимо снижение потребления до 0,8 г/кг/сут белка, т. е. ниже уровня, рекомендуемого потребления для населения в целом, а когда СКФ падает ниже 30 мл/мин (ХБП-IV), необходимо назначать МБД (< 0,6 г/кг/сут). Назначение кетоаналогов незаменимых аминокислот рекомендовано начинать с IIIb-стадии ХБП с дальнейшим продолжением на IV—V стадиях [12]. Применение значительной частью больных ХБП препаратов, содержащих кетоаналоги незаменимых аминокислот, оправданно с целью профилактики развития у пациентов, находящихся на малобелковой диете, белково-энергетической недостаточности, к которой многие категории больных (например, имеющие поражение почек в рамках системных заболеваний) особенно склонны. Вместе с тем, в последние годы появляется все больше аргументов в пользу того, что сочетание малобелковой диеты и кетоаналогов незаменимых аминокислот позволяет также замедлять ухудшение фильтрационной функции почек. J.H. Chang et al. (2009) [13] применяли в течение 6 месяцев к 120 пациентам с ХБП III—V стадий только малобелковую диету, в течение последующих 6 месяцев присоединяли препараты:, содержавшие кетоаналоги незаменимых аминокислот. Темп снижения СКФ замедлился особенно существенно в период, когда на фоне малобелковой диеты были назначены кетоаналоги незаменимых аминокислот. При этом, удалось констатировать снижение сывороточного уровня общего холестерина при стабильных величинах уровней альбумина плазмы крови. В начале 2000-х гг. [14] было продемонстрировано, что ведение пациентов с ХПН по жесткому терапевтическому протоколу, включившему малобелковую диету, применение кетоаналогов незаменимых аминокислот, а также препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, иАПФ, позволяет стабилизировать фильтрационную функцию почек, оцененную по клиренсу эндогенного креатинина и реципрокному креатинину. При этом, во всех случаях применения малобелковой диеты с препаратами, содержавшими кетоаналоги незаменимых аминокислот, удавалось достигать прироста концентраций в плазме крови альбумина, трансферрина, Хс-ЛПВП и индекса массы тела, что свидетельствует о коррекции имевшейся у пациентов исходно белково-энергетической недостаточности. Результаты исследования ERIKA [15] свидетельствуют о том, что у пациентов с ХБП IV—V стадий существенное ограничение потребления белка с пищей при одновременном назначении препаратов кетоаналогов незаменимых аминокислот сопровождается достоверным снижением АД. Такой эффект во многом связан с достигаемой в условиях назначения малобелковой диеты рестрикцией потребления натрия. Ранняя коррекция белково- энергетической недостаточности у пациентов, находившихся на малобелковой диете, с использованием препаратов кетоаналогов незаменимых аминокислот (Кетостерил) позволяет достигать замедления темпа падения СКФ, в т. ч. при ХБП, связанной с системными заболеваниями [16].
На ранних стадиях ХБП проявляются различные нарушения обмена веществ и формируются сердечно-сосудистые факторы риска, связанные с проявлениями уремии, которые могут корригироваться и с помощью диетотерапии. Также при ХБП должны приниматься в расчет метаболические эффекты МБД. Снижение фактического потребления белка на 0,2 г на килограмм веса тела в сутки является достаточным для того, чтобы добиться значительного улучшения в коррекции симптомов уремии, метаболического ацидоза и гиперфосфатемии [17, 18]. При этом, использование строгой малобелковой диеты гораздо более эффективно влияет на фосфорно-кальциевый обмен, обеспечивая дальнейшее снижение уровней как фосфора, так и паратиреоидного гормона [19]. Установлено, что снижение потребления белка при ХБП сопровождается улучшением липидного профиля за счет снижения уровня холестерина, триглицеридов, а также снижения липопротеинов AI и улучшения соотношения Апо-AI : Апо-В [20, 21]. Интересно, что диета с очень низким содержанием белка снижает модифицируемые сердечно-сосудистые факторы риска, связанные с уремическими состояниями. Рандомизированные исследования показали, что при назначении малобелковой диеты уменьшаются показатели протеинурии [22, 23], улучшаются показатели при анемии [24] и снижается АД [20]. Малобелковая диета является важной составляющей частью консервативного лечения ХБП. Несмотря на то, что назначение малобелковой диеты при ХБП, по данным первичного анализа исследования MDRD, оказывает небольшое воздействие на снижение СКФ, безусловным преимуществом такого назначения является задержка почечной смерти (начало заместительной почечной терапии) почти на год. Таким образом, в целом, малобелковая диета в сочетании с применением кетоаналогов незаменимых аминокислот снижает выраженность уремической симптоматики среди пациентов с ХБП и позволяет задерживать начало диализа, что помогает пациенту начинать диализ с более низкими показателями сердечно-сосудистого риска.
Исследование MDRD — одно из первых клинических исследований, которое продемонстрировало применимость в клинической нефрологии методов медицины, основанной на доказательствах. Кроме того, в этом исследовании в качестве главного критерия эффективности вмешательства и показателя, описывающего фильтрационную функцию почек, была применена СКФ и ее динамика, а не креатининемия или реципрокный креатинин, как правило, рассматривавшиеся в исследованиях, проведенных в 1990-х гг. Не случайно, что именно исследование MDRD дало клиницисту-нефрологу формулу для расчета СКФ, которая и сегодня рассматривается как одна из наиболее надежных, в т. ч. при скрининге и динамическом обследовании. Важный урок исследования MDRD заключается в следующем: ограничение потребления белка с пищей позволяет уменьшать протеинурию и может рассматриваться как один из подходов к торможению ухудшения фильтрационной функции почек (особенно для больных с исходно сниженной СКФ), но в первую очередь в том, что универсального единственно возможного способа нефропротекции не существует. Торможение прогрессирования ХБП возможно только при максимально эффективном воздействии на все факторы ее прогрессирования и приверженности больных к терапии.
Исследование MDRD — одно из первых клинических исследований, которое продемонстрировало применимость в клинической нефрологии методов медицины, основанной на доказательствах. Кроме того, в этом исследовании в качестве главного критерия эффективности вмешательства и показателя, описывающего фильтрационную функцию почек, была применена СКФ и ее динамика, а не креатининемия или реципрокный креатинин, как правило, рассматривавшиеся в исследованиях, проведенных в 1990-х гг. Не случайно, что именно исследование MDRD дало клиницисту-нефрологу формулу для расчета СКФ, которая и сегодня рассматривается как одна из наиболее надежных, в т. ч. при скрининге и динамическом обследовании. Важный урок исследования MDRD заключается в следующем: ограничение потребления белка с пищей позволяет уменьшать протеинурию и может рассматриваться как один из подходов к торможению ухудшения фильтрационной функции почек (особенно для больных с исходно сниженной СКФ), но в первую очередь в том, что универсального единственно возможного способа нефропротекции не существует. Торможение прогрессирования ХБП возможно только при максимально эффективном воздействии на все факторы ее прогрессирования и приверженности больных к терапии.
Литература
1. Klahr S., Levey A.S., Beck G.J. et al. for the Modification of Diet in Renal Disease Study Group. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994; 330: 877-884.
2. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Design and statistical issues of the Modification of Diet in Renal Disease Trial. Controlled Clin Trials 1991; 12: 566-586.
3. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Effects of dietary protein restriction on the progression of moderate renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2616—2626.
4. King A.J., Levey A.S. Dietary protein and renal function. J Am Soc Nephrol 1993; 7: 1723-1737.
5. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Effects of dietary protein restriction on the progression of advanced renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Am J Kidney Dis 1996; 27: 652—653.
6. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Dietary protein restriction, blood pressure control, and the progression of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1995; 5: 2037—2047.
7. Peterson J.C., Adler S, Burkart J.M. et al.,for the Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 1995; 123: 754—762.
8. Fouque D., Laville M.: Low protein diets for chronic kidney disease in non-diabetic adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; 8:CD001892.
9. Levey A.S., Greene T., Beck G.J. et al. for the Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease; what have all the results of the MDRD study shown? J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2426—2439.
10. Hansen H.P., Tauber-Lassen E., Jensen B.R., Parving H.H. Effect of dietary protein restriction on prognosis in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2002; 62: 220—228.
11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3: 1—150.
12. Aparicio M., Bellizzi V., Chauveau P., Cupisti A, Ecder T., Fouque D., GarneataL., Lin S., Mitch W.E., Teplan V., Zakar G., Yu X.: Keto acid therapy in predialysis chronic kidney disease patients: final consensus. J Renal Nutr 2012; 22:S22—S24. 13. Chang J.H., Kim D.K., Park J.T. et al. Influence of ketoanalogs supplementation on the progression in chronic kidney disease who had training on low-protein diet. Nephrology (Carlton). 2009; 14(8): 750—757.
14. Teplan V., Schuck O., Knotek A. et al. Effect of low-protein diet supplemented with ketoacids and erythropoietin in chronic renal failure: a long-term metabolic study. Ann Transpl. 2001; 6(1): 47—53.
15. Belizzi V., De Iorio B.R., De Nicola L. et al.: ERIKA Study Group. Very low protein diet supplemented with ketoanalogs improves blood pressure control in chronic kidney disease. Kidney Int. 2007; 71(3): 245—251.
16. Милованов Ю. С., Козловская Л.В., Милованов Л.Ю. Нефропротективный эффект ранней коррекции нарушений нутритивного статуса у пациентов с предиализной стадией хронической болезни почек. Тер арх. 2008; 80(6): 29—33.
17. Mitch W.E., Remuzzi G. Diet for patients with chronic kidney disease, still worth prescribing. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 234—237.
18. Cianciaruso B., Pota A., Pisani A. et al. Metabolic effects of two low-protein diets in chronic kidney disease stage IV—V: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transpl 2008; 23:636—644.
19. Malvy D., Maingourd C., Pengloan J. et al. Effects of severe protein restrictionwith ketoanalogues in advanced renal failure. J Am College Nutr 1999; 18: 481—486.
20. Bellizzi V., Di Iorio B.R., De Nicola L. et al.: ERIKA Study-group. Very low- protein diet supplemented with ketoanalogs improves blood pressure control in chronic kidney disease. Kidney Int 2007; 71: 245—251.
21. Bernard S., Fouque D., Laville M. et al. Effects of low-protein diet supplemented with ketoacids on plasma lipids in adult chronic renal failure. Miner Electrolyte Metab 1996; 22: 143—146.
22. Gansevoort R.T., de Zeeuw D., de Jong P.E. Additive antiproteinuric effect of ACE inhibition and a low-protein diet in human renal disease. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 497—504.
23. Chauveau P., Combe C., Rigalleua V. et al. Restricted protein diet is associatedwith decrease in proteinuria: consequences on the progression of renal failure. J Renal Nutr 2007; 17: 250—257.
24. Di Iorio B.R., Minutolo R., De Nicola L. et al. Supplemented very low-protein diet ameliorates responsiveness to erythropoietin in chronic renal failure. Kidney Int 2003; 64: 1822—1828.
