Оптимизация лечения острой респираторной вирусной инфекции у детей с бронхиальной астмой

Опубликовано в журнале:
« ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА » 2 (87) апрель 2015 г. А.У. Сабитов¹, А.В. Ершова²

¹Уральский государственный медицинский университет, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
²Детская городская клиническая больница № 9, 620134, г. Екатеринбург, ул. Решетская, д. 51

Проведено открытое проспективное сравнительное рандомизированное исследование клинической эффективности и безопасности применения Эргоферона при сезонных острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у 90 детей в возрасте от 3 до 7 лет с бронхиальной астмой (БА). Установлено, что профилактический прием Эргоферона снижал количество ОРВИ у детей с БА и частоту ее вирус-индуцированных обострений. При переходе с профилактической схемы приема Эргоферона на лечебную, в случае возникновения ОРВИ, уже с первого дня лечения Эргофероном выраженность симптомов ОРВИ динамично снижалась. Продолжительность всех симптомов в основной группе (слабость, головная боль) была достоверно (p Ключевые слова: острая респираторная вирусная инфекция, бронхиальная астма, лечение, профилактика, Эргоферон.

Согласно статистическим данным, ежегодно в России регистрируется более 30 млн вирусных заболеваний [1-3]. Особую группу пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) составляют пациенты с аллергической патологией, т.к. частота возникновения ОРВИ у них выше. По данным официальной статистики, сегодня в мире до 40% населения страдают аллергией, их количество постоянно увеличивается.

Соответственно, практически каждый третий пациент с ОРВИ имеет аллергические заболевания или проблемы. Установлено, что ассоциированное с аллергическими заболеваниями персистирующее воспаление у часто болеющих пациентов служит неблагоприятным фоном для ОРВИ. ОРВИ у таких пациентов характеризуется затяжным течением, сниженной или замедленной реакцией на существующие схемы терапии, частым развитием осложнений [4].

Особенно актуальна проблема инфекционных заболеваний респираторной системы у детей. С каждым годом у них растет и значимость аллергических болезней. Общепризнанно, что зачастую вирусная инфекция является триггером развития обострений аллергических заболеваний. Вирусы усиливают реакции гиперчувствительности как замедленного, так и немедленного типа в ответ на аллергенную стимуляцию [4]. Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее часто встречающихся аллергических заболеваний с распространенностью среди детского населения от 1,6 до 30% в различных популяциях [1, 2, 5].

По данным GINA (Global Initiative for Asthma, пересмотр 2011 года), среди триггеров обострений БА у детей дошкольного возраста лидирует ОРВИ. Доказано, что обострения БА у детей — значимый фактор ускоренного снижения легочной функции.

Опубликованные в конце прошлого года результаты анализа данных 42 оригинальных статей, посвященных идентификации респираторных вирусов во время эпизодов обострения БА, свидетельствуют о том, что возбудители ОРВИ являются их триггером в 92,2% случаев [6]. Из респираторных вирусов, провоцирующих обострение бронхиальной астмы, ключевую роль играют три вируса — до 70% обострений вызывает риновирус, также наиболее значимы вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус [7-9]. Среди других возбудителей ОРВИ наиболее часто индуцируют обострение коронавирус, вирус парагриппа и аденовирус [9].

В настоящее время существуют весомые доказательства нарушенной иммунной реакции на респираторные вирусные инфекции у детей с БА [10]. Установлено, что значимым фактором обострения БА является вирус-индуцированное повышение Th2 ответа [11]. Также известно, что ключевое звено патогенеза аллергических заболеваний в целом и БА в частности — дисбаланс продукции цитокинов Тh1 и Тh2. Очевидно, что присоединение в таких условиях ОРВИ, вызывает еще большую дизрегуляцию про- и противовоспалительного ответа в организме. Кроме того при БА есть и другие особенности иммунного ответа — снижение синтеза интерферона-гамма (ИФН-γ), повышение уровня ICAM (рецепторов к молекулам клеточной адгезии), которые являются рецепторами для 90% риновирусов [4, 12].

Таким образом, с одной стороны, возникновение ОРВИ у пациента с БА приводит к усилению проявлений инфекционно-аллергической воспалительной реакции и, соответственно, ухудшению течения заболевания. А с другой — существующее при аллергических заболеваниях воспаление, даже на минимальном уровне, приводит к повышению вероятности инфицирования в связи с увеличением количества специфических рецепторов к вирусам. Возникает порочный круг, когда существование атопии предрасполагает к повторным эпизодам ОРВИ, а они, в свою очередь, вызывают ухудшение течения БА.

Очевидно, что при выборе терапии в подобной ситуации необходимо учитывать общность патогенетических механизмов обоих заболеваний и, помимо вируса, ключевой мишенью в подобной ситуации становятся гистамин-опосредованные реакции, включая воспаление. Именно поэтому, сегодня к оптимальному препарату для эффективного лечения ОРВИ на фоне БА предъявляются требования не только высокой безопасности и полимодальной противовирусной эффективности без риска развития резистентности, но и возможность использования для патогенетической терапии. Крайне желательным становится наличие выраженного противовоспалительного и антигистаминного действия при минимальных противопоказаниях с возможностью сочетания с другими лекарственными средствами.

В последние годы осуществляется активный поиск новых препаратов с противовирусным действием для лечения ОРВИ.

Особый интерес представляют исследования по повышению эффективности лечения ОРВИ на фоне БА. Среди детей с атопией, у которых имеется нарушение баланса Тh1- и Тh2-активности, перспективно применение препаратов, активизирующих ИФН-γ, что подавляет Тh2-ответ и способствует лучшему контролю инфекционно-аллергического воспалительного процесса в респираторной системе [13, 14].

В контексте вышеизложенного обоснованный интерес вызывает отечественный противовирусный препарат Эргоферон (таблетки для рассасывания, ЛСР-00732/290710, производитель — ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»). В состав препарата входит комплекс аффинно очищенных антител (АТ) к эндогенным регуляторам — АТ к ИНФ-гамма, АТ к гистамину, АТ к СD4 в релиз-активной форме [15, 16]. Благодаря синергичному воздействию на систему интерферонов и систему СD4+ клеток (лимфоциты и антиген-презентирующие клетки), Эргоферон обладает усиленной противовирусной активностью, дополняемой противовоспалительным и антигистаминным действием за счет влияния на экспрессию ИЛ-4 и ИЛ-10 и модификацию гиста-мин-зависимой активации периферических и центральных Н1-рецепторов [17].

В ходе доклинического и клинического изучения Эргоферона установлены его высокая лечебная и профилактическая эффективность и безопасность, наличие противовирусной, антигистаминной и противовоспалительной активности, что особенно значимо для пациентов с ОРВИ на фоне БА [16, 18-25]. Например, в экспериментальных исследованиях доказана эффективность Эргоферона на модели овальбумин-индуцированной IgE-зависимой БА, осложненной риновирусной инфекцией, со снижением воспаления в легких и улучшением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа [18, 19].

Установлена противовирусная активность Эргоферона и в отношении такого триггера обострения БА, как респираторно-синцитиальный вирус [20]. А изучение влияния Эргоферона на гистамин-индуцированное сокращение ткани легкого показало модифицирующее действие препарата на гистамин-зависимую активацию Н1-рецепторов со снижением тонуса гладкой мускулатуры бронхов, проницаемости капилляров и подавление развития отека за счет влияния на синтез и высвобождение гистамина из тучных клеток [21]. Также на экспериментальных моделях установлено влияние АТ к гистамину, как компонента Эргоферона, на снижение тяжести симптомов и выраженности анафилактической реакции, и продукцию аллерген-специфических IgE и IgG1-антител со снижением IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток в присутствии аллергена и подавлением выработки аллерген-специфических антител [21].

Данные особенности фармакологического действия препарата обеспечивают его противовирусное, противоаллергическое и противовоспалительное действие, способствуя профилактике и/или снижению выраженности бронхоспазма и уменьшению кашля, чихания, заложенности носа, ускорению разрешения основных симптомов ОРВИ [15, 16, 22].

Полученные в результате доклинического изучения Эргоферона данные нашли убедительное подтверждение в клинических исследованиях эффективности и безопасности применения Эргоферона при ОРВИ на фоне БА как у взрослых, так и у детей [23-25]. Установлено, что профилактическое применение Эргоферона снижает частоту вирус-индуцированных обострений БА у детей дошкольного возраста [24].

Цель — дать клиническую оценку лечебно-профилактической эффективности противовирусного препарата Эргоферон при ОРВИ у детей с БА.

Материалы и методы

На базе пульмонологического отделения МАУ ДГКБ №9 (муниципального автономного учреждения «Детская городская клиническая больница № 9») с одобрения локального этического комитета проведено открытое проспективное сравнительное рандомизированное исследование оценки эффективности и безопасности применения Эргоферона в лечении респираторных инфекций у детей с БА в сезон повышенной заболеваемости ОРВИ.

Критериями включения в исследование были: возраст от 3 до 7 лет, давность верификации диагноза БА от 3 до 12 месяцев, легкое и среднетяжелое течение БА [2], наличие в анамнезе склонности к частым и рецидивирующим ОРВИ, получение информированного согласия родителей пациентов на участие в исследовании.

Критерии исключения — тяжелое течение БА, тяжелая форма сопутствующих аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит), вакцинация против гриппа в настоящем сезоне, прием противовирусных препаратов в течение 1 месяца, предшествующего началу исследования, участие в других клинических исследованиях в течение 3 предшествующих месяцев.

Из 138 родителей, которым было предложено участие в исследование, согласие получено у 132 (96,4%). С учетом критериев включения и исключения было оставлено 90 детей. Все дети, включенные в исследование, продолжили прием стандартной базисной терапии БА [2].

Методом простой рандомизации (метод конвертов) проведено формирование основной группы (n=55) и группы сравнения (n=35). Обе группы были сопоставимы между собой по клинико-анамнестическим данным, тяжести течения бронхиальной астмы.

Основная группа получала Эргоферон по профилактической схеме, а при возникновении ОРВИ переходили на лечебную схему приема с первых часов заболевания. Группа сравнения апробируемый препарат не получала. Контрольный визит пациентами осуществлялся через месяц от момента включения в исследование. Дополнительные внеплановые визиты осуществлялись при появлении клинической симптоматики обострения БА, присоединении ОРВИ или при снижении ПСВ (пиковой скорости выдоха) менее 80% от исходного уровня более 2 дней подряд.

Первая часть исследования включала оценку профилактической эффективности Эргоферона у включенных в исследование детей с БА и высоким риском развития ОРВИ, поскольку для данной группы пациентов роль профилактики ОРВИ неоспорима, но фактическое ее использование в связи с основным заболеванием имеет существенные ограничения. В наблюдаемой группе включенных в исследование детей (n=90) в течение 1 месяца было осуществлено 77 внеплановых визитов, из них 29 в основной группе (37,6%) и 48 — в группе сравнения (62,3%). В результате профилактического применения Эргоферона у 22 детей основной группы зарегистрировано 23 случая ОРВИ за период наблюдения, тогда как в группе сравнения у 29 пациентов отмечено 40 эпизодов ОРВИ (табл. 1).

Таблица 1.
Количество случаев острых респираторных инфекций и эпизодов обострения бронхиальной астмы у наблюдаемых детей

Из пациентов, заболевших ОРВИ, в ходе проведения второй части исследования для оценки терапевтической эффективности препарата были сформированы две группы. Группа 1 — основная (22 человека — 12 мальчиков и 10 девочек) — принимала Эргоферон и группа 2 — контрольная (12 человек — 8 мальчиков и 4 девочки) — дети без подключения противовирусной терапии. Остальные 17 человек (10 мальчиков и 7 девочек) из группы сравнения при возникновении эпизода ОРВИ принимали альтернативные противовирусные препараты и были исключены из дальнейшего исследования. Как отмечено выше, часть пациентов переносила ОРВИ чаще одного раза за период наблюдения.

Поэтому общее количество случаев респираторной инфекции в созданных группах составило: в группе 1 (основной) на 22 ребенка — 23 эпизода, в группе 2 (контрольной) на 12 детей — 21 эпизод.

В соответствии с инструкцией к препарату использовалась следующая схема лечения: в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут; затем в течение первых суток еще по 1 таблетке 3 раза через равные промежутки времени; со 2-х суток и далее — по 1 таблетке 3 раза в день до выздоровления. Препарат назначался вне приема пищи, в сочетании с базисной и симптоматической терапией БА. Клиническая эффективность оценивалась по динамике регресса симптомов и длительности заболевания. В качестве основного критерия использовались продолжительность и выраженность температурной реакции, симптомов инфекционного токсикоза, катаральных явлений. Дополнительно учитывалась доля пациентов с развитием обострений БА на фоне ОРВИ.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для анализа количественных признаков при сравнении двух независимых выборок применяли критерий Манна — Уитни. При сравнении двух зависимых выборок применяли критерий Уилкоксона. Для определения значимости и достоверности различий качественных признаков между группами использовали вычисление точного значения критерии χ2 по Пирсону.

Результаты

Обращает на себя внимание высокий уровень мотивации родителей, чьи дети болеют БА, к участию в исследовании, что дополнительно подтверждает актуальность заданной проблемы.

Установлено, что профилактическое применение Эргоферона не только способствовало более легкому течению ОРВИ при его возникновении, но и в 2,7 раза снижало частоту возникновения ОРВИ у пациентов основной группы по сравнению с контрольной.

На этапе изучения профилактической эффективности Эргоферона у пациентов обеих групп отмечено 14 случаев обострения БА. В основной группе наблюдалось 6 случаев, в группе сравнения — 8 случаев. 11 эпизодов обострения БА были ассоциированы с ОРВИ. Причем, в основной группе только половина (3 эпизода) всех обострений БА была спровоцирована вирусами, а в группе сравнения все обострения БА (8 эпизодов) были вирус-индуцированными (табл. 1), что свидетельствует в пользу обоснованности и профилактического применения Эргоферона в отношении ассоциированных с ОРВИ обострений БА. Отмеченные обострения купировались использованием ингаляций беродуала в возрастной дозировке. Госпитализаций в стационар не потребовалось.

В таблице 2 приведены сводные данные по оценке тяжести перенесенной ОРВИ у детей, включенных в исследование лечебной эффективности Эргоферона. В группе 1 (основной) менее чем в трети случаев (30,4%) ОРВИ носила тяжелый характер, степень тяжести ОРВИ в 43,5% случаев была легкой и в 26,1% — средней.

Таблица 2.
Частота и тяжесть эпизодов острой респираторной инфекции у наблюдаемых детей

В группе 2 (контрольной) легкое течение заболевания зафиксировано менее чем в четверти случаев. Подавляющее большинство эпизодов ОРВИ носило тяжелый и среднетяжелый характер — 42,9 и 33,3% случаев соответственно. Таким образом, благодаря профилактическому приему Эргоферона, в группе 1 (основной) наблюдалась тенденция к преобладанию более легкого течения ОРВИ по сравнению с группой 2 (контрольной). Для оценки динамики регресса основных клинических симптомов была принята условная граница быстроты их исчезновения — трое суток. Сроки нормализации температуры тела в сравниваемых группах существенно различались. Так, в группе 1 (основной) у 19 из 22 пациентов нормализация температуры тела отмечалась в течение первых трех суток. Из них у 5 пациентов (22,7%) — к концу первых суток. Ни у одного пациента в группе 2 (контрольной) не была отмечена нормализация температуры тела в течение двух первых суток заболевания. Только у 3 детей (25,0%) в группе 2 (контрольной) произошла нормализация температуры тела к концу третьих суток (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика регресса лихорадочного синдрома
Примечание: * — р

Стоит отметить, что применение Эргоферона способствовало более быстрой нормализации температуры как у пациентов с легким, так и среднетяжелым течением ОРВИ. В группе 1 (основной) у пациентов с исходной легкой формой заболевания в 100% случаях температура тела нормализовалась в течение первых трех суток заболевания, причем в половине случаев, у 5 пациентов, — к концу 1 суток. У пациентов группы 2 (контрольной) с исходной легкой формой заболевания нормализация температуры происходила лишь на 3-6 сутки. В основной группе с исходной среднетяжелой формой ОРВИ температура тела нормализовалась ко 2-4 дню заболевания. В контрольной группе у большинства пациентов со среднетяжелым течением ОРВИ нормализация температуры произошла к 8 дню заболевания.

Важным моментом терапевтической эффективности назначения Эргоферона по лечебной схеме при ОРВИ после профилактического приема было быстрое исчезновение основных симптомов заболевания: температура тела приходила к нормальным значениям у большинства (86,4%) пациентов к третьему дню заболевания, длительность кашля у всех пациентов была не более 7 дней. Продолжительность в группе 1 таких симптомов, как слабость, головная боль, также была достоверно (p Таблица 3.
Продолжительность клинических симптомов ОРВИ у детей с БА

Согласно сведениям, приведенным в таблице 3, прием апробируемого препарата детьми с первого дня заболевания способствовал более быстрому купированию основных клинических симптомов. В основной группе продолжительность лихорадки и симптомов инфекционного токсикоза была в среднем достоверно (pЭргоферон характеризовался хорошей переносимостью при назначении по рекомендованной схеме. Побочных реакций и субъективных жалоб, связанных с приемом препарата, отмечено не было, аллергические реакции не зарегистрированы.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о высокой профилактической и лечебной эффективности и безопасности Эргоферона в отношении ОРВИ у детей с БА. Клиническая эффективность профилактического применения Эргоферона у пациентов с БА выражалась как в значимом снижении количества ОРВИ и вирус-индуцированных обострений БА, так и в тенденции к более легкому течению ОРВИ при ее возникновении. Переход к применению Эргоферона по лечебной схеме после его профилактического использования характеризуется достоверным уменьшением продолжительности основных проявлений ОРВИ — лихорадки, симптомов инфекционного токсикоза и кашля, по сравнению с пациентами, не применявшими данный препарат.

Таким образом, применение Эргоферона с лечебной и профилактической целью в отношении ОРВИ у детей с БА является клинически обоснованным. А оказываемое Эргофероном усиленное противовирусное действие, доказанное, в том числе, и для ключевых вирусов-триггеров обострений БА, в сочетании с противовоспалительной и антигистаминной активностью обусловливает необходимость его использования для профилактики и этиопатогенетической терапии ОРВИ у детей с атопией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лусс Л.В. Современные подходы к назначению иммуномоду-ляторов в педиатрической практике / Л.В. Лусс // Лечащий врач. — 2000. — № 10. — С. 24-27.
2. Чучалин А.Г. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» / А.Г. Чучалин, И.К. Волков, Н.А. Геппе и др. — М.: Оригинал-макет, 2012. — С. 80-88.
3. Gavala M. Rhinoviruses, Allergic Inflammation, and Asthma / M. Gavala, P.J. Bertics, J.E. Gern // Immunol. Rev. — 2011. — Vol. 242 (1). — P. 69-90.
4. Косяков С.Я. Острые респираторные инфекции в практике оториноларинголога / С.Я. Косяков, И.Б. Анготоева // Мед. совет. — 2013. — № 7. — С. 26-31.
5. Chipps B.E. What are the determinates of asthma control? / B.E. Chipps, J.D. Spahn // J. Asthma. — 2006. — Vol. 43. — P. 567-572.
6. Costa L.D. Exacerbation of asthma and airway infection: is the virus the villain? / L.D. Costa, P.S. Costa, P.A. Camargos // J. Pediatr. (Rio J.). — 2014. — Vol. 90 (6). — P. 542-555.
7. Kimura H.. Pathophysiology and epidemiology of virus-induced asthma / H. Kimura, A. Ryo // Front Microbiol. — 2014. — Vol. 5. — P. 562.
8. Kling S. Persistence of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children / S. Kling, H. Donninger, Z. Williams et al. // Clin. Exp. Allergy. — 2005. — Vol. 35 (5). — P. 672-678.
9. Kim W.K. Association between respiratory viruses and asthma exacerbations / W.K. Kim // Korean J. Pediatr. — 2014. — Vol. 57 (1). — P. 26-28.
10. Ahanchian H. Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them? / H. Ahanchian, C.M. Jones, Y. Chen, P.D. Sly // BMC Pediatr. — 2012. — Vol. 12. — P. 147.
11. Hansbro N.G. Understanding the mechanisms of viral induced asthma: new therapeutic directions / N.G. Hansbro, J.C. Horvat, P.A. Wark, P.M. Hansbro // Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 117 (3). — P. 313-353.
12. Зайков С.В. Особенности ринита при ОРВИ / С.В. Зайков, Л.В. Кузнецова, Л.С. Осипова, А.П. Назаренко // Украинский медицинский журнал online. — 2013. — № 5 (97). — Режим доступа:
13. Овчаренко С.И. Что может улучшить контроль течения бронхиальной астмы / С.И. Овчаренко, М.Н Акулова., А.Б. Сму-левич // Consilium medicum. — 2010. — Вып. 12. — № 3. — С. 62-67.
14. Gelfand E.W. Pediatric asthma: a different disease / E.W. Gelfand // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2009. — Vol. 6, № 3. — P. 278-282.
15. Инструкция к лекарственному препарату Эргоферон. — Режим доступа: grls.rosminzdrav.ru/. Доступ – свободный.
16. Дмитриев А.Н. Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) / А.Н. Дмитриев // Практическая медицина. — 2014. — № 7 (83). — С. 14-20.
17. Романцов М.Г. Респираторные заболевания у часто болеющих детей: настольный справочник врача / М.Г. Романцов, И.Ю. Мельникова, Ф.И. Ершов; под ред. Ф.И. Ершова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 133-134.
18. Секирина М.А. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела / М.А. Секирина, С.А. Тарасов, Е.А. Горбунов и др. // IX Всеросс. конф. «Химия и медицина» с молод. научн. школой по органической химии. — Уфа, 2013. — С. 108-109.
19. Хаитов М.Р. Респираторно-вирусные инфекции: проблемы и решения / М.Р. Хаитов, Г.Н. Кареткина // Участковый терапевт. — 2014. — № 2. — С. 9.
20. Шиловский И.П. Новые возможности в терапии респира-торно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» / И.П. Шиловский, Г.В. Корнилаева, М.Р. Хаитов // Иммунология. — 2012. — Т. 33, № 3. — С. 144-148.
21. Жавберт Е.С. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований / Е.С. Жавберт, Ю.Л. Дугина, О.И. Эпштейн // Детские инфекции. — 2014. — № 1. — С. 40-43.
22. Павлова Е.Б. Эффективная стратегия лечения ОРВИ: противовоспалительное действие нового противовирусного препарата / Е.Б. Павлова // Internal Med. Clinical Sleep Med. (Доктор.Ру). — 2014. — № 9 (97). — С. 20-24.
23. Княжеская Н.П. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н.П. Княжеская, И.А. Баранова, М.П. Фабрика, А.С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 3 (46). — С. 37-40.
24. Сабитов А.У. Новые аспекты в профилактике острых ре спираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой / А.У. Сабитов, А.В. Ершова // Уральский медицинский журнал. — 2013. — № 5. — С. 91-94.
25. Николаева И.В. Эргоферон в терапии острых респиратор ных вирусных инфекций у детей / И.В. Николаева // Детские инфекции. — 2014. — № 3. — С. 45-50.

Комментарии