Проблемы диагностики и лечения рассеянного склероза

Статьи

Опубликовано в журнале:
Мир Медицины »» №5-6'2000 »» Новая медицинская энциклопедия Диагностика и лечение с позиций доказательной медицины

За последнее десятилетие рассеянный склероз из неизлечимой болезни перешел в категорию частично управляемых. В этих условиях точная диагностика становится необходимым инструментом, определяющим последующее лечение. О проблемах диагностики и лечения рассеянного склероза рассказывает канд. мед. наук, доцент кафедры невропатологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Наталья Агафоновна Тотолян.

Вопросам диагностики и лечения рассеянного склероза (PC) ежегодно посвящаются десятки публикаций в отечественной медицинской литературе. Тем не менее, анализ частоты диагностических ошибок при постановке диагноза "рассеянный склероз" показывает, что эта проблема остается весьма актуальной. По данным клиники неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова за 1998-1999 гг., частота ошибочного - ложно положительного или ложно отрицательного -диагноза при направлении в стационар составила 37% (30 случаев из 81). При этом большинство пациентов (66) имели "стаж" заболевания от 1 до 10 лет и прошли различные диагностические процедуры. Лишь у 15 имел место первый эпизод PC (дебют), именно в этой подгруппе ошибочный предварительный диагноз был установлен у 10 человек (67%).

Причины столь частых диагностических ошибок (иногда ценою в 5-10 лет) во многом определяются крайне широким спектром клинических проявлений болезни. С 1983 года в исследовательскую и клиническую практику вошли и стали общепринятыми разработанные международной группой экспертов критерии диагностики PC (табл. 1). Однако за годы их применения стало очевидным, что перечень заболеваний, сходных с PC как по клиническим проявлениям, так и по данным дополнительных методов исследования, постоянно растет (табл. 2).

Таблица 1

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (C.M. POSER ET AL., 1983)
КАТЕГОРИЯ	КРИТЕРИИ
Клинически достоверный	1) 2 обострения + 2 клинических очага 2) 2 обострения + 1 клинический очаг +1 параклинический очаг*
Достоверный, подтвержденный лабораторно	1) 2 обострения + 1 клинический или параклинический очаг + олигоклональные полосы или повышенный синтез IgG в ЦСЖ 2) 1 обострение + 2 клинических очага+ олигоклональные полосы или повышенный синтез IgG в ЦСЖ 3) 1 обострение + 1 клинический очаг + 1 паракпинический очаг + олигоклональные полосы или повышенный синтез IgG в ЦСЖ
Клинически вероятный	1) 2 обострения + 1 клинический очаг 2) 1 обострение + 2 клинических очага 3) 1 обострение + 1 клинический очаг + 1 параклинический очаг
Вероятный, подтвержденный лабораторно	2 обострения + олигоклональные полосы или повышенный синтез IqG в ЦСЖ

* - очаг, зарегистрированный методами МРТ или вызванных потенциалов

Таблица 2

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТРЕБУЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО ДИАГНОЗА С РС
ГРУППА ЗАБОЛЕВАНИЙ И/ИЛИ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ФОРМА	ВОЗМОЖНО СХОДСТВО С PC ПО ПАРАМЕТРАМ:
ГРУППА ЗАБОЛЕВАНИЙ И/ИЛИ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ФОРМА	КЛИНИЧЕСКИМ	МРТ	ЦСЖ
ВАСКУЛИТЫ: Синдром Шегрена Узелковый периартериит Системная красная волчанка Гранулематоз Вегенера Гигантоклеточный артериит	+ + + +	+ + + +	+ + +
ДРУГИЕ СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Протромботические состояния Субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия (Бинсвангера) CADASIL Мигрень	+ +	+ + + +
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Острый диссеминированный энцефаломиелит Саркоидоз Болезнь Бехчета Паранеопластические синдромы Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия Острая воспалительная полиневропатия (Гийена-Барре)	+ + + +	+ + + + +	+ + + +
ИНФЕКЦИИ: Вирусные энцефалиты Нейроборрелиоз Инфекция HTLV-I СПИД Нейросифилис Подострый склерозирующий панэнцефалит Прогрессирующий краснушный энцефалит Хронические грибковые менингиты Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Туберкулез	+ + + +	+ + + + + + + +	+ + + + + + +
ГЕРЕДИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Адренолейкодистрофия Зрительная атрофия Лебера Спиноцеребеллярные дегенерации Митохондриальные энцефалопатии Лейкодистрофии	+ + + +	+ + + + +	+ +
ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (дефицит витамина В₁₂) Мальформация Арнольда-Киари Экстра- и интрамедуллярные компрессионные поражения спинного мозга Опухоли головного мозга Множественные метастазы в головной мозг	+ + + +	+ +

В практической работе для точной диагностики PC на ранних стадиях болезни (при первом обострении и особенно при первично-прогрессирующем течении) недостаточно только клинических данных, так же как инструментальные и лабораторные тесты не всегда могут обеспечить необходимую точность диагностики. Следует также отметить, что в публикациях о многочисленных предлагаемых "методах диагностики" PC (различных иммунологических тестах, электрофизиологических методах, методах функциональной нейровизуализации, нейроофтальмологических тестах) не отражена их реальная значимость - в большинстве случаев отсутствует анализ диагностической эффективности: чувствительности и специфичности. В дальнейшем практическое использование этих методов зачастую вызывает разочарование, главным образом, в связи с низкой специфичностью.

Рис. 1. Соотношение клинических и МРТ-проявлений активности РС.

Рис. 2, 3. Типичное расположение очагов РС на МР-томограммах.

Чувствительность
диагностического метода определяется как процент положительных результатов теста при наличии
диагностируемого заболевания.
Специфичность
диагностического метода определяется как процент отрицательных результатов теста при отсутствии диагностируемого заболевания.

Алгоритм современной диагностики PC

Для PC справедливы общие законы диагностики: первостепенное значение имеют клинические данные, а результаты дополнительных методов исследования подтверждают или исключают диагноз.

Клинические данные

Первые клинические симптомы могут включать

развивающиеся подостро расстройства чувствительности

(ее

мышечную слабость в одной или нескольких конечностях,
ухудшение зрения на один глаз

реже - системное головокружение с тошнотой, шаткость, иногда - симптомы поражения других черепных нервов, и в единичных случаях - дисфункцию мочевого пузыря. Особенно характерно развитие этих симптомов в возрасте 20-45 лет. Установление при неврологическом осмотре признаков многоочаговости процесса делает диагноз PC более вероятным. Вышеперечисленные симптомы, особенно их сочетания, по меньшей мере в половине случаев оказываются проявлениями PC. Однако только клинических данных недостаточно для точного диагноза. Еще сложнее диагностическая ситуация, когда имеют место редкие проявления болезни, а также ее начало после 50 лет или в детском возрасте.

Магнитно-резонансная томография

Следующим шагом после клинического предположения о PC является магнитно-резонансная томография (МРТ) - метод выбора инструментальной диагностики PC. Это неинвазивное и безопасное исследование позволяет визуализировать патологические очаги в центральном нервной системе, демонстрируя необходимую для диагностики диссеминацию процесса в пространстве (многоочаговость) и во времени (очаги "разного возраста", а также исследование в диамике). Это наиболее информативный инструментальный метод диагностики PC. Его чувствительность при разных формах PC -85-95%. Однако общепринятые МРТ-критерии PC (табл. 3) следует использовать лишь в качестве базисных. Разработаны дополнительные МРТ-характеристики, которые повышают специфичность метода. Они включают определенные варианты локализации и ориентации очагов, особенности проявлений отека вещества мозга и накопления контраста, а также изменения, наблюдаемые в динамике.

МРТ головного мозга является необходимой, а МРТ спинного мозга - желательной в диагностике PC. Последняя очень важна в мониторинге течения болезни и абсолютно необходима при спинальных формах PC. Следует особо подчеркнуть, что МРТ может служить эффективным методом диагностики только при соблюдении определенных условий:

должна выполняться в соответствии со схемами, принятыми для оценки PC,
должна проводиться на аппаратах с достаточной мощностью поля (0.5-1.5 Тесла). Использование аппаратов с низкой мощностью поля (0.05 Тесла) резко снижает диагностические возможности метода и служит источником ошибок.

Таблица 3

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МРТ-КРИТЕРИИ РС
АВТОР, ГОД	КРИТЕРИИ
Paty D.W. et al.,1988	Для лиц, моложе 50 лет, не имеющих факторов риска инсульта: 1) наличие 4 очагов или 2) наличие 3 очагов, 1 из которых перивентрикулярный 3) диаметр очагов в первом и втором случаях более 3 мм
Fazekas F. et al., 1988	Включая лиц, старше 50 лет, имеющих факторы риска инсульта: 1) очаги, примыкающие к телам боковых желудочков 2) очаг субтенториальной локализации 3) очаг размером не менее 6 мм. Необходимо наличие не менее двух критериев

Лабораторная диагностика PC

Несколько факторов определяют особенности современной лабораторной диагностики PC:

1. Не существует патогномоничного лабораторного теста, позволяющего безоговорочно устанавливать диагноз PC.

2. Высокую информативность в диагностике PC имеют только показатели цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определяется тем, что PC относится к органоспецифическим заболеваниям, причем органы-мишени (головной и спинной мозг) являются "забарьерными". Для PC не характерны системные клинические проявления. oОтсутствуют и эффективные лабораторные показатели, опирающиеся на системные сдвиги, то есть на параметры крови. Попытки найти "неинвазивные" тесты, используя для анализа другие биологические жидкости (слюну, мочу, слезную жидкость), также оказались безуспешными. Современные диагностические лабораторные показатели часто учитывают соотношение параметров ЦСЖ с соответствующими параметрами сыворотки крови.

Наиболее информативные из них приведены в табл. 4.

Таблица 4

ПОКАЗАТЕЛИ ЦСЖ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ РС
ПОКАЗАТЕЛЬ	ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ, %	СПЕЦИФИЧНОСТЬ, %
Индекс IgG Олигоклональные полосы IgG Содержание СЛЦ-к* Индекс СЛЦ-к	70 85-95 97 97	80 85-95 87 98

* - свободные легкие цепи иммуноглобулинов к-типа

Они отражают очень характерные для PC сдвиги в гуморальном звене иммунного ответа, а именно: повышенную продукцию иммуноглобулинов и их компонентов в пределах нервной системы. Два показателя (индекс IgG и олигоклонапьные полосы IgG) входят в международные критерии. Первый из них отражает количественные изменения в синтезе IgG. Он рассчитывается по формуле lgG_цсж/lgG_сыв: альбумин_цсж /альбуми_сыв - и учитывает дисфункцию гемато-энцефалического барьера при PC. Олигоклональные полосы отражают главным образом качественные изменения синтеза IgG, так как у здоровых людей иммуноглобулины в ЦСЖ поликлональны. Индекс IgG уступает по информативности олигоклональным полосам, и в последнее время используется реже. Показатель содержания свободных легких цепей иммуноглобулинов к-типа (СЛЦ-к) признан по оценке международных экспертов как один из наиболее информативных. Он не включен в критерии PC главным образом из-за отсутствия стандартных наборов для выполнения этого теста.

Рядом лабораторий Санкт-Петербурга этот тест на основе отечественных реактивов уже в течение десяти лет успешно используется для диагностики PC. По сравнению с определением концентрации в ЦСЖ, оценка индекса СЛЦ-к (по формуле, аналогичной индексу IgG) еще более информативна. Оценка чувствительности и специфичности метода проведена с использованием данных тестирования более 500 больных PC и более 200 больных групп сравнения, причем последние включали подгруппы заболеваний, сходных с PC по клиническим, МРТ- и ЦСЖ-критериям. Метод дает возможность эффективной диагностики PC уже при первых клинических проявлениях (с длительностью симптомов менее 1 месяца): его чувствительность на ранних этапах болезни составляет 85%. Определение содержания СЛЦ-к в ЦСЖ и индекса СЛЦ-к является доступным и недорогим тестом, который в сегодняшних условиях можно считать методом выбора лабораторной диагностики PC.

Наряду с "общими иммунологическими чертами", при PC имеют место и более вариабельные иммунологические показатели. Более того, в последние годы с помощью иммуногистохимических и иммуноцитохимических методов получены новые патоморфологические данные, указывающие на наличие патоморфологических вариантов PC. На практике эта неоднородность заболевания может проявляться еще одним сложным аспектом: разным ответом (или отсутствием ответа) на проводимое лечение. В этих условиях целесообразен поиск показателей, характеризующих различные "варианты" PC и позволяющих прогнозировать эффект лечения.

Лечение PC

Основные факторы, определяющие современные подходы к лечению

Последнее десятилетие изучения PC привнесло ряд факторов, которые сегодня невозможно игнорировать при лечении больного PC.

(рис. 1). Фактор непрерывной активности патологического процесса определяет необходимость непрерывного лечения

PC.

Отсутствие новых симптомов в период клинической ремиссии PC не свидетельствует о стабилизации патологического процесса, а может быть связано с отсутствием в очагах грубых нарушений проведения импульсов (воспаление без выраженной демиелиниэации и повреждения аксонов) или с локализацией очагов в функционально малозначимых зонах.

Основными критериями эффективности лечения являются частота клинических обострений

и динамика МРТ-изменений.

дифференцированного подхода с оценкой результатов лечения в разных подгруппах.

4. В лечении тяжелых заболеваний все больше внимания уделяется понятию "связанного со здоровьем качества жизни". Если ценой за стабилизацию болезни могут быть тяжелые осложнения, то назначение лечения требует взвешенного подхода и оценки соотношения предполагаемой пользы с одной стороны и побочных эффектов, риска осложнений - с другой. Улучшение связанного со здоровьем качества жизни должно быть основной целью лечения.

Направления лечения и проблемный подход

Лечение PC (табл. 5) включает:

II. Лечение, направленное на уменьшение тяжести и длительности обострения

III. Симптоматическое лечение

IV. Поддерживающую реабилитацию

Лишь для незначительной части препаратов и процедур, наиболее часто используемых в лечении PC, получены доказательства эффективности. Многие препараты используют при PC на основании экспериментальных и эмпирических предпосылок. Нынешнее положение дел отражает мнение одного из ведущих экспертов в области PC, профессора J.H. Noseworthy (Mayo Clinic, США): "Оптимальное лечение обострений PC неизвестно, а многие врачи и пациенты имеют выраженные личные предпочтения". На практике это означает, во-первых, что к любому лечебному воздействию, пока не доказана его эффективность на уровне современных требований, следует относиться как к пробному, а когда речь идет о новых средствах - как к экспериментальному. Во-вторых, лечение и контроль за ним должны осуществляться учреждениями здравоохранения, имеющими соответствующую специализацию. Следует особо отметить, что быстрый прогресс знаний в области PC ежегодно обусловливает проведение новых клинических испытаний с исследованием десятков перспективных препаратов.

К лекарствам с доказанной эффективностью при лечении PC относятся препараты бетта-интерферонов (в России зарегистрированы Бетаферон (интерферон-бетта-1b) и Ребиф (интерферон-бетта-1а), а также глатирамера ацетат (Копаксон).

Международная федерация обществ больных PG выпускает специальный сборник под редакцией международного экспертного совета, посвященный оценке эффективности используемых методов лечения. В 2000 году готовится новое издание этого сборника и планируется его перевод на русский язык. Эта информация также доступна в электронном варианте: www.ifms.org.uk.

Таблица 5

ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ,
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В СОВРЕМЕННОМ ЛЕЧЕНИИ РС

ЛЕЧЕНИЕ, НАПРАВЛЕННОЕ НА ЗАМЕДЛЕНИЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ БОЛЕЗНИ:
- Интерферон -бетта-1b (бетаферон, бетасерон}
- Интерферон -бетта-1а (ребиф, авонекс)
- Глатирамера ацетат (копаксон)
- Индукторы альфа/бетта интерферонов (неовир)
- Интерфероны-альфа (реаферон, виферон)
- Азатиоприн
- Препараты иммуноглобулина человека для в/в введения

ЛЕЧЕНИЕ, НАПРАВЛЕННОЕ НА КУПИРОВАНИЕ ОБОСТРЕНИЯ:
- Глюкокортикостероиды (метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон)
- Афферентные методы (гемосорбция, плаэмосорбция, плазмаферез, энтеросорбция)
- Пентоксифиллин (трентал)
- Гепарин

метаболическая терапия (нейропротвкторное, энтиоксидантное, мембраностабилизирующее действие, усиление репаративных процессов): витамины Е, А, С, B₁, B₆, В₁₂, РР; ацетилцистеин; актовегин; церебролизин; лецитин и др.

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ:
- Спастичности - баклофен, тизанидин (сирдалуд), диазепам, дантролен, треонин
- Хронической усталости и патологической утомляемости - амантадин, флуоксетин (прозак), сертралин (золофт), нефазодон (серзон), дезипрамин (норпрамин)
- Нарушений координации, нистагма - пропранолол, карбамазепин, изониазид, баклофен
- Тремора - карбамазепин, изониазид, глютетимид, габапентин, ондансетрон, методы функциональной нейрохирургии
- Дисфункции мочевого пузыря - оксибутинин (дриптан), имипрамин - при сфинктерно-детрузорной диссинергии и остаточной моче <100 мл; адиуретин-SD - при никтурии
- Половой дисфункции - йохимбин, альпростадил, производные папаверина
- Пароксизмальных симптомов (невралгия тройничного нерва, дизартрия, симптом Лермитта) - карбамазепин, фенитоин, клоназепам, баклофен
- Симптомов, связанных с нарушением проведения по нервному волокну - гликозиды наперстянки (?), блокаторы кальциевых каналов (?), аминопиридин
- Хронических болей - амитриптилин при дизестезиях; мизопростол при боли, связанной с воспалением; нестероидные противовоспалительные препараты; электростимуляция нервов, задних канатиков

КОМПЛЕКСНАЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ
- Физическая терапия с использованием индивидуального проблемного подхода
- Адаптация к неврологическому дефициту в повседневной и профессиональной деятельности (трудотерапия)
- Психологическая и социальная адаптация
- Решение вопросов, связанных с нарушениями речи, глотания, функций кишечника и мочевого пузыря, патологической утомляемостью

Вопросы, которыми нельзя пренебречь при лечении больных PC
и с которыми сталкивается каждый больной PC и его лечащий врач,
а ответы на них либо противоречивы, либо вообще трудно найти в литература

Как лечить первое обострение PC?

В последние годы появились серьезные публикации, указывающие предпочтительность лечения первого обострения (в частности, неврита зрительного нерва) коротким курсом пульс-терапии кортикостероидами (1 г метилпреднизолона в/в в сутки в 2-4 приема, в течение 3 дней) с последующим коротким курсом преднизолона внутрь (1 мг/кг/день в течение 11 дней). Такое лечение существенно отдаляет срок последующего обострения (т.е. переход в клинически достоверный PC), в отличие от стандартного перорального курса кортикостероидов, который, наоборот, может ускорить рецидив.

Когда начинать активное лечение иммуномодуляторами (в частности, препаратами интерферонов-бетта)?

Не показано такое лечение после первого обострения, особенно при минимальных изменениях по данным МРТ: при доброкачественном естественном течении болезни отдаленные эффекты иммуномодуляторов неизвестны. По этой же причине не назначают такое лечение в возрасте до 18 лет. Показаниями являются частые выраженные обострения, имеющие следствием риск нарастания инвапидизации.

В каких случаях при обострении предпочтительнее назначать кортикостероиды?

Назначая кортикостероиды, прежде всего рассчитывают на мощное противоотечное, противовоспалительное и мембраностабилизирующее действие. Поэтому их использование целесообразно тогда, когда обострение проявляется тяжелыми симптомами (поражения спинного мозга, ствола мозга), и быстрое купирование отека и воспаления может способствовать более полному регрессу симптомов. Необоснованные курсы лечения гормонами могут способствовать активации некоторых вирусных нейроинфекций и последующей резистентности к лечению.

Существует ли профилактика обострений РС?

Основной фактор риска обострений - вирусные инфекции (но не бактериальные): ОРВИ, желудочно-кишечные, герпетические. Поэтому профилактика и адекватное лечение вирусных инфекций может благоприятно сказаться на течении РС. Травмы (за исключением электротравмы) и хирургические вмешательства не являются фавором риска обострений.

o 30-70% обострений PC ассоциируются с ОРВИ.

o После ОРВИ в 10-30% случаев развивается обострение PC.

Как беременность влияет на течение РС и лечение?

Последние исследования показали, что в целом беременность не ухудшает (а иногда улучшает) течение PC. Риск обостренй в период беременности существенно снижается, а в течение 1 года после родов - возрастает, однако в общей сложности (9 месяцев беременности и 1 год после родов) частота обострений остается прежней. Риск обострений в течение года после аборта возрастает же степени, что и после родов. Это связано с резким переходом от физиологической иммуносупрессии во время беременности к новым условиям иммунорегуляции и ее срыву. Женщины, больные PC, должны избегать внеплановых беременностей. При планировании беременности за 3 месяца отменяют иммуномодуляторы и предполагают возобновление лечения после родов (в период риска), индивидуально решая вопрос грудного вскармливания.

Прием каких препаратов противопоказан или потенциально опасен при PC?

Противопоказаны при PC препараты интерферона-гамма, которые провоцируют обострение. С осторожностью следует относиться к значению иммуномодуляторов, в том числе индукторов интерферонов, усиливающих продукцию интерферона-гамма. Требует тщательных испытаний применение при PC препаратов, обладающих иммуностимулирующими свойствами, так как за счет усиления продукции (провоспалительных цитокинов, а также активации факторов фагоцитоза они могут индуцировать возрастание активности процесса. Не следует назначать больным РС индометацин в связи с возможностью провокации обострения. Из группы нестероидных противовоспалительных препаратов безопасными считаются аспирин и парацетамол, а о безопасности других средств этой группы сведений нет. На состоянии больных РС могут неблагоприятно сказаться любые "истощающие" воздействия: строгая диета, голодание, чрезмерные физические нагрузки, плазмаферез с большими объёмами удаляемой плазмы (особенно в фазе затихающего клинического обострения). Можно ли проводить вакцинации при PC? Развитие острого диссеминированного энцефаломиелита после вакцинаций, а также возможность обострения PC при активации иммунной системы ставят вопрос о безопасности иммунизации против вирусных инфекций при PC. На него нет однозначного ответа. Проверены на безопасность при PC лишь отдельные вакцины (в частности противогриппозные). Вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить пациентам, имеющим высокий риск заболевания или осложнений. Другие вакцины, особенно недавно разработанные, нуждаются в проверке на их безопасность при PC. Однако на сегодняшний день нет оснований говорить о высоком риске вакцинаций при PC.

Где должны лечиться больные PC?

Такое сложно контролируемое заболевание, как РС, требует обязательного участия служб, оказывающих специализированную помощь. Оптимальные формы помощи должны включать:

- систематические амбулаторные консультации специалистов в областит РС: врача-невролога, специалиста по физическим методам лечения и др.;

- лечение обостpeний, курсы реабилитации и профилактического лечения в условиях специализированного стационара;

- для пациентов с умеренной и тяжелой инвалидизацией - систематическую реабилитационную помощь на дому, оказываемую мультидисциплинарной бpигaдoй, с использoвaниeм проблемного подхода.

1 октября 2000 г.

Проблемы диагностики и лечения рассеянного склероза

Комментарии