Применение различных схем противовирусной терапии ОРВИ у детей
Статьи Опубликовано в журнале:
« ДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИ » 2015, № 3 А. Л. ЗАПЛАТНИКОВ1, Е. Г. КОНДЮРИНА2, Т. Н. ЕЛКИНА2, О. А. ГРИБАНОВА2, Н. И. ПИРОЖКОВА2, Г. А. МИНГАЛИМОВА3, И. О. ТЮЛЕНЕВА4
ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ1, Москва,
ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ2,
ФГБУЗ поликлиника №3 Центральной МСЧ №94 ФМБА РФ3,
БУЗ НСО Коченевская Центральная районная больница4, РФ
С целью оптимизации выбора противовирусных средств у детей в рутинной практике лечения ОРВИ было проведено двухцент-ровое проспективное открытое рандомизированное исследование эффективности и переносимости схем терапии с применением Эргоферона, Кагоцела, Арбидола у детей в возрасте старше 3 лет на протяжении двух эпидсезонов (осень 2012 — весна 2014 гг.). 152 ребенка с симптомами ОРВИ, продолжительностью не более 48 часов, были рандомизированы в 3 группы, в которых для лечения ОРВИ применялись Эргоферон (группа Э, 67 пациентов), Кагоцел (группа К, 40 пациентов), Арбидол (группа А, 45 пациентов).
На 2-м и 3-м визитах оценивалась доля пациентов с нормализацией температуры тела (первичный критерий), выраженность интоксикационного и катарального синдромов. На 3-м визите регистрировались: индекс эффективности (оценка врачом эффективности и переносимости терапии по шкале CGI) и оценки эффективности и переносимости исследуемого препарата со слов родителей/представителей ребенка; анализировалась частота назначения медикаментов — общее число назначений в группе, частота и продолжительность применения отдельных групп препаратов. Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы параметрической и непараметрической статистики.
Группы К и А не имели статистически значимых различий в исходных характеристиках и в динамике оцениваемых критериев эффективности и для дальнейшего анализа из них была сформирована новая группа 2 (85 пациентов). На 2-м визите отмечалась нормализация утренней и вечерней температуры тела в 76 и 79% соответственно, в 1-й группе, прoтив 73 и 79% — во 2-й группе (χ2, p > 0,05). 100% пациентов из 1-й группы и 98% пациентов — из 2-й группы не имели признаков интоксикации или ранговый показатель синдрома интоксикации был не выше 1 (слабо выражен). Доля пациентов с выраженностью катарального синдрома на уровне 2-3 рангов в 1-й группе по сравнению с исходными данными сократилась с 15 до 3%, во 2-й группе — с 18 до 8%. На 3-м визите 94% пациентов в 1-й группе и 95% во — 2-й группе не имели клинических проявлений интоксикации, практически, каждый третий ребенок из обеих групп полностью избавился от катаральных явлений к окончанию лечения, в 70 и в 65% случаев в 1-й и 2-й группах выраженность катарального синдрома не превышала 1 ранга (χ2, p > 0,05).
В ходе проведения исследования не было зарегистрировано побочных эффектов, связанных с приемом тех или иных компонентов исследуемых схем терапии.
Оценка эффективности и переносимости, данная врачами по шкале CGI в 1-й группе составила 3,37 ± 0,65 (M ± SD, 95%CI 3,22—3,53), против 3,23 ± 0,77 (M ± SD, 95%CI 3,08-3,39) во 2-й группе (Т-критерий, p = 0,38). В 1-й группе максимальную оценку (4 балла) врачи поставили в 46%, а минимальную (2 балла) — в 9%, в то время, как во 2-й группе аналогичные доли составили 40 и 16% соответственно (p = 0,44 для максимальной оценки и p = 0,17 для минимальной оценки). Оценка эффективности терапии родителями в 1-й группе составила 3,73 ± 0,57 (M ± SD, 95%CI 3,59-3,87) против 3,35 ± 0,72 (M ± SD, 95%CI 3,20—3,50) в 2-й группе; Т-критерий, p = 0,04. По данным частотного анализа балльных оценок, положительные оценки (4—5 баллов) чаще ставили родители детей из 1-й группы: 71% против 44% (2-я группа), критерий χ2, p = = 0,001, минимальные оценки (2 балла) реже встречались во 1-й группе: 1,5% против 12% (2-я группа), критерий χ2, p = 0,02. Оценка переносимости терапии, данная родителями в 1-й группе (4,04 ± 0,53, 95%CI 3,91-4,18) была более высокой, чем в 2-й группе (3,82 ± 0,53, 95%CI 3,71—3,93); Т-критерий, p = 0,01. Максимальная оценка в 5 баллов получена в 1-й группе в 16% случаев, а в 2-й группе — 6% (критерий χ2, p = 0,03).
В ходе анализа дополнительных медикаментозных назначений было выявлено, что в среднем в 1-й группе осуществлялось 3,6 ± ± 1,2 назначений, против 5,0 ± 1,2 во 2-й группе (Т-критерий, р = 0,01). Доля детей, получавших более 5 медикаментов, в 1-й группе составила 18%, тогда как во 2-й группе доля таких назначений была выше — 32% (критерий χ2, p = 0,05). 7 препаратов получало 3% детей в 1-й группе и 12% пациентов во 2-й группе (точный критерий Фишера, p = 0,067). Продолжительности терапии H1 гистамино-блокаторами 1-й группе составила 5 дней (Me: 5,0 (5,0; 6,0) против 8,5 дней (Me: 8,5 (7,5; 10,0) их использования во 2-й группе (U-критерий, р = 0,006).
Таким образом, выявлена сопоставимая клиническая эффективность и переносимость применения схем терапии ОРВИ у детей с использованием Эргоферона, Кагоцела и Арбидола. При этом в группе детей, получавших Эргоферон, чаще регистрировались более высокие оценки качества терапии (эффективность и переносимость), как со стороны врачей (по шкале CGI), так и со стороны родителей. Выявлено уменьшение числа назначаемых препаратов и снижение продолжительности применения препаратов в группе детей, получавших Эргоферон для лечения ОРВИ.
Ключевые слова: терапия ОРВИ, Эргоферон, Кагоцел, Арбидол, дети
По оценкам экспертов и статистическим данным, инфекции верхних дыхательных путей составляют более 70% всей регистрируемой патологии у детей. Острые респираторные инфекции вирусной этиологии (ОРВИ) продолжают занимать лидирующую позицию в структуре инфекционных заболеваний вне зависимости от возраста и характеризуются полиэтиологичностью (в настоящее время известно более 200 возбудителей при ежегодном выявлении новых патогенов) [1, 2]. С учетом роста в последние годы распространенности в детской популяции хронической патологии, способствующей ухудшению течения ОРВИ, особенно остро в педиатрической практике стоит проблема выбора лекарственного препарата, сочетающего многофункциональное действие, возможность одновременного применения с другими медикаментами и высокую безопасность.
Согласно протоколам лечения вирусных инфекций, в большинстве стран мира противовирусные препараты для лечения ОРВИ не используются в виду отсутствия как соответствующих исследований, так и самих препаратов, за исключением противогриппозных средств. Напротив, Россия является пионером в разработке новых классов противовирусных препаратов для лечения ОРВИ. Поэтому проведение клинических исследований эффективности и безопасности таких препаратов, сравнение различных схем и протоколов терапии является перспективным в развитии персонифицированных подходов в терапии респираторных вирусных инфекций.
Противовирусные препараты могут реализовывать свое действие через нарушение жизненного цикла вируса или через активацию систем противовирусной защиты организма человека, в первую очередь, активацию системы интерферонов (ИФН). Например, основной механизм действия Кагоцела — способность индуцировать продукцию ИФН [3], Арбидол, кроме этого, обладает специфическим противогриппозным действием [4], спектр фармакологической активности Эргоферона, помимо влияния на продукцию и рецепцию ИФН и противовирусной активности, включает еще и антигистаминное и противовоспалительное действия [5, 6].
Эти препараты широко используются педиатрами в лечении ОРВИ [7—10] и к настоящему времени проведено много исследований, в том числе, плацебоконтролируемых, доказывающих целесообразность их включения в протоколы терапии. Однако сравнительных исследований различных подходов и схем терапии с использованием данных медикаментов не проводилось. Для оптимизации выбора противовирусных средств у детей в рутинной практике необходима сравнительная клиническая оценка методов терапии ОРВИ с использованием Эргоферона, Арбидола и Кагоцела.
В рамках изучения течения ОРВИ у детей при различных схемах лечения нами было проведено проспективное открытое рандомизированное исследование эффективности и переносимости Эргоферона, Кагоцела, Арбидо-ла у детей в возрасте старше 3 лет в условиях сезонных подъемов заболеваемости на протяжении двух эпидсезонов (осень 2012 — весна 2013; осень 2013 — весна 2014 гг.).
Материалы и методы исследования
В клиническом исследовании, проведенном в двух населенных пунктах (г. Новосибирск и пос. Шеметово Сергиево-Посадского района Московской области), приняли участие 167 детей в возрасте от 3 до 9 лет. С помощью простой рандомизации все дети были распределены в 3 группы, в которых для лечения ОРВИ они получали либо Эргоферон (группа Э, 67 пациентов), либо Кагоцел (группа К, 40 пациентов), либо Арбидол (группа А, 45 пациентов).
Согласно критериям включения для участия в исследовании отбирались пациенты, у которых признаки ОРВИ возникали не позднее 48 часов до начала терапии: повышение аксиллярной температуры тела не ниже 37,8°C, катаральные симптомы (кашель, затруднение носового дыхания, выделения из носовых ходов, осиплость голоса, боль в горле) и симптомы интоксикации (миалгия, озноб/ потливость, недомогание, слабость, головная боль и снижение аппетита). Непременным условием было информированное согласие от родителя/представителя ребенка.
Дети с подозрением на бактериальную инфекцию или наличием тяжелого заболевания, требующего назначения антибактериальных препаратов; с аллергией/непереносимостью любого из компонентов используемых лекарственных препаратов; с обострением или декомпенсацией хронических заболеваний, влияющих на возможность пациента участвовать в клиническом исследовании, с заболеваниями, которые сами или в силу необходимости применения соответствующих лекарств могут изменить течение ОРВИ, а также, дети, не способные выполнять требования протокола и принимавшие участие в других клинических исследованиях в данное исследование не включались, также критерием невключения был прием препаратов, запрещенных для использования в течение 1 месяца до включения в исследование и во время участия в нем*.
При наличии показаний, пациенты, помимо указанных противовирусных медикаментов, получали жаропонижающие (парацетамол или ибупрофен), деконгестанты, препараты, влияющие на кашель (противокашлевые, отхаркивающие, муколитики, мукорегуляторы), местные противовоспалительные и антисептические лекарственные средства. По показаниям допускался прием антибиотиков и Н1-гистаминоблокаторов, при этом пациенты не прекращали участие в исследовании, факт назначения и длительности их приема фиксировался в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).
Исследуемые лекарственные средства применялись согласно инструкциям [3—5]. Эргоферон назначался: в первые 2 часа лечения — по 1 таблетке каждые 30 минут — (всего 5 приемов), в оставшееся время до конца дня — дополнительно 3 приема по 1 таблетке через примерно равные промежутки времени. Со 2 по 5 день включительно — по 1 таблетке 3 раза в день, через равные промежутки времени. Общая продолжительность курса лечения составляла пять дней. Кагоцел применялся в течение четырех дней в зависимости от возраста: детям от 3 до 6 лет включительно в 1-й и 2-й дни лечения по 1 таблетке 2 раза в день, в 3-й и 4-й дни лечения по 1 таблетке 1 раза в день (всего 6 таблеток); детям старше 6 лет, в 1-й и 2-й дни лечения по 1 таблетке 3 раза в день, в 3-й и 4-й дни лечения по 1 таблетке — 2 раза в день (всего 10 таблеток). Арбидол использовался по 1 таблетке (детям в возрасте от 3 до 6 лет — 1 таблетка 50 мг, детям старше 6 лет — 1 таблетка 100 мг) 4 раза в сутки (каждые 6 часов); курс терапии составлял 5 дней.
Дизайн исследования регламентировал проведение трех обязательных встреч врача с пациентом (визиты). На визите 1, после получения информированного согласия родителя/представителя ребенка, проводился осмотр ребенка, рандомизация и в соответствии с распределением в группу, назначение терапии с инструктажем родителей. В дальнейшем осуществлялось еще 2 осмотра пациента — визит 2 на 3—4 день наблюдения и визит 3 на 6—8 день наблюдения (либо проводился визит врача к пациенту на дом или ребенка приводили на прием к врачу).
Состояние каждого пациента, а также наличие того или иного симптома фиксировалось в ИРК. Оценивались признаки интоксикации и катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей. Выраженность симптомов оценивалась в баллах: 0 — «отсутствует», 1 — «слабо выражен», 2 — «умеренно выражен», 3 — «сильно выражен». Результаты утреннего и вечернего измерений температуры тела в подмышечной впадине (со слов родителей) также фиксировались в ИРК в цифровом и балльном виде (> 38,9°С — 3 балла, > 37,9°С — 2 балла, > 37°С — 1 балл, 37°С и ниже — 0 баллов). Для комплексной оценки состояния использовались 2 интегральных показателя: — СБИ — суммарный балл интоксикации, рассчитываемый из балльной оценки показателей утренней и вечерней температуры тела, озноба, слабости, снижения аппетита, потливости, головной боли, боли в животе, в мышцах, в суставах и в глазных яблоках — всего 11 показателей. Значения СБИ колебались от 0 (полное отсутствие симптомов интоксикации) до 33 балов (все симптомы интоксикации выражены максимально).
*Противовирусные и (или) иммуномодулирующие препараты: римантадин, осельтамивир, занамивир, ингавирин, инозин пранобекс (изопринозин, гроприносин), анаферон, анаферон детский, дезоксирибонуклеат натрия, в том числе в комплексе с железом (деринат, ферровир), тилорон (амиксин, лавомакс и др.), амизон, циклоферон, неовир, панавир, интерферон альфа (-2α, -2β), интерферон гамма, производные Эхинацеи (иммунал, иммунонорм и др.), имунорикс, лизаты бактерий или их органелл (ИРС-19, рибомунил и др.), гомеопатические «противогриппозные» и «противопростудные» препараты (оциллококцинум, афлубин, инфлюцид и др.), цитовир-3, полиоксидоний, ликопид и др.
— СБКС — суммарный балл катаральных симптомов, определявшийся по показателям следующих симптомов: заложенность носа, слизисто-серозное, слизисто-гнойное отделяемое из носовых ходов, осиплость голоса, боль в горле, гиперемия зева, кашель сухой, кашель влажный, конъюнктивит, жесткое дыхание, сухие хрипы, влажные хрипы — всего 12 показателей. СБКС в своих значениях находился в границах от 0 (полное отсутствие катаральных симптомов) до 36 балов (все катаральные симптомы выражены максимально).
Для унификации оценки эффективности терапии, проводилось ранжирование значений интегральных показателей по следующим принципам:
— при значении показателей «0» присваивался Ранг «0»;
— значения СБИ, вплоть до 11 (для СБКС — вплоть до 12) относились к Рангу «1»;
— значения СБИ, большие 11 и вплоть до 22 (для СБКС — больше 12 и вплоть до 24), — относились к Рангу «2»;
— также, к Рангу «2» относились показатели СБИ и СБКС у пациентов, у которых число симптомов, имевших оценку 2 балла и более было большим, чем симптомов, оцененных в 0 и 1 балл;
— если значение СБИ превышало 22 балла (24 балла для СБКС), такие показатели получали Ранг «3»;
— если пациент имел показатель температуры тела (утренней или вечерней) и хотя бы еще один симптом интоксикации оцененные в 3 балла, или один из симптомов: «Заложенность носа», «Кашель» или «Боль в горле» + любой другой катаральный симптом, также оцененные в 3 балла, СБИ и СБКС, соответственно, приобретали Ранг «3».
В качестве первичного критерия оценки эффективности исследуемых схем терапии использовалась доля пациентов с нормализацией температуры тела (37,0°C и ниже) на Визитах 2 и 3. Вторичными критериями были выбраны несколько параметров — выраженность интоксикационного (по СБИ), катарального (по СБКС) синдромов. Для их оценки на Визитах 2 и 3 учитывалась доля пациентов, у которых выраженность отдельных симптомов, имевшихся на момент включения в исследования, уменьшились до нуля или до незначительных уровней (1 балл для отдельных симптомов, 1 балла для интегральных показателей). Также оценивалась выраженность отдельных клинических проявлений и синдромов ОРВИ на каждом Визите и степень уменьшения этих показателей на втором и третьем Визитах по отношению к данным Визита 1. Дополнительно, на третьем Визите, регистрировались: индекс эффективности (оценка врача с помощью шкалы общего клинического впечатления — CGI) и оценка эффективности и переносимости исследуемого препарата со слов родителей/представителей ребенка и анализировалась частота назначения медикаментов — общее число назначений в группе, частота и продолжительность применения жаропонижающих, деконгестантов местного действия, антибактериальных, средств, влияющих на кашель (противокашлевые, отхаркивающие, муколитики/ мукорегуляторы), Н1-гистаминноблокаторов, препаратов для лечения фарингита и ларингита, представляющих собой различные комбинации антисептических, дезинфицирующих, местноанестезирующих средств в комбинациях с нестероидными противовоспалительными медикаментами.
Для анализа и оценки полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики — параметрической с представлением средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего (m), среднеквадратичного отклонения (а) и непараметрической (с представлением медианы и 1-го и 3-го квартилей - Me (Q1; Q3), в случае, если величина не подчинялась законам нормального распределения. Для представления качественных признаков использовались абсолютные числа и частоты (%). Нормальность распределения количественных данных определялась по критериям Колмогорова — Смирнова и Шапиро-Уилка. Сравнение количественных результатов двух независимых выборок проводилось с использованием U-теста Манна — Уитни, а в случае нормального распределения T-критерием для независимых выборок. При сравнении нескольких независимых выборок использовали критерий Краскела-Уоллиса. Анализ качественных признаков проводился с применением теста х2 Пирсона. Величина ошибки первого рода (а) была установлена на уровне p = 0,05; все результаты рассматривались как значимые лишь в том случае, если величина «p» была равна или меньше этой величины.
Сформированные группы не различались по полу, возрасту пациентов и по срокам начала терапии (табл. 1).
Таблица 1.
Демографические и исходные клинические характеристики групп наблюдения*
| Группа | Э (Группа 1) | К | А | Значимость различий1 | Группа 2 | Значимость различий2 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Количество (детей) | 67 | 40 | 45 | 85 | - | |
| Из них мальчиков (%) | 46 | 47,5 | 46,7 | 47 | Фишер p = 0,6307 | |
| Возраст, Me (Q1; Q3) | 4,8 (3,7; 6,1) | 4,8 (3,8; 5,9) | 4,8 (3,5; 5,8) | H (2, N=152) = 0,68; р = 0,71 | 4,8 (3,6; 5,8) | U критерий Z = 0,79; p = 0,43 |
| Сроки начала терапии (от старта заболевания), дни | 1 (1; 2) | 1 (1; 1,5) | 1 (1; 2) | H (2, N =152) = 2,77; р= 0,25 | 1 (1; 2) | U критерий Z = –0,44; p = 0,66 |
| Структура сроков начала лечения (сутки) | 1-е — 64% 2-е — 36% 3-е — 0% | - | - | - | 1-е — 62% 2-е — 33% 3-е — 5% | Фишер, p = 0,87 Фишер p = 0,73 Фишер p = 0,13 |
| Утренняя температура тела, °С, Me (Q1; Q3) | 38,0 (37,9; 38,5) | 38,1 (37,9; 38,4) | 37,9 (37,9; 38,2) | H (2, N = 152) = 4,44; р = 0,8 | 38,0 (37,6; 38,3) | U критерий Z = 0,27; p = 0,79 |
| Вечерняя температура тела, °С, Me (Q1; Q3) | 38,0 (37,7; 38,5) | 38,2 (37,9; 38,5) | 38,0 (37,8; 38,4) | H (2, N = 152) = 1,1; р = 0,56 | 38,0 (37,8; 38,5) | U критерий Z = –0,14; p = 0,89 |
| Оценка тяжести состояния, баллы, Me (Q1; Q3) | 2,0 (2,0; 2,0) | 2,0 (2,0; 2,0) | 2,0 (2,0; 2,0) | H (2, N = 152) = 2,42; р = 0,3 | 2,0 (2,0; 2,0) | U критерий Z = –0,72; p = 0,47 |
| СБИ, баллы; Me (Q1; Q3) | 9,0 (7,0; 13,0) | 10,5 (8,0; 13,0) | 8,5 (7,0; 10,0) | H (2, N = 152) = 3,6;р= 0,1 | 9,0 (8,0; 12,0) | U критерий Z = –0,1; p = 0,91 |
| СБКС, баллы; Me (Q1; Q3) | 9,0 (8,0; 12,0) | 10,0 (8,5; 12,0) | 9,0 (8,0; 10,0) | H (2, N = 152) = 2,21; р = 0,7 | 10,0 (8,0; 11,0) | U критерий Z = –0,1; p = 0,89 |
| * – в таблице приведены значения признаков на Визите 1, 1 – различия между группами Э, К, А оценены с помощью критерия Краскела-Уолесса, 2 – различия между группами 1 и 2 оценены с помощью критерия Манна-Уитни и точного критерия Фишера | ||||||
Как следует из данных, приведенных в таблице 1, группы сравнимы также и по клиническим признакам, характеризующим исходное состояние пациентов. При анализе сопутствующей патологии группах было выявлено, что 35,8%, 35% и 37% пациентов в группах «Э», «К» и «А» соответственно, имели сопутствующие заболевания, включая аллергические (без статистически значимых межгрупповых различий). Хронические заболевания ЛОР-органов и аллергопатология (бронхиальная астма, атопический дерматит) регистрировались у 6,5 и 10,4% детей в группе «Э», у 7,5 и 7,5% в группе «К» и в 8,8 и 6,6% в Группе «А». Таким образом, в результате успешно реализованной процедуры рандомизации, были сформированы три группы, однородные в отношении факторов, могущих оказать значимое влияние на результаты исследования.
Результаты и их обсуждение
Все 167 пациентов, включенных в исследование, завершили его полностью. Однако, в окончательный анализ были включены данные от 152 пациентов, 67 из которых из группы Э, 40 человек получали Кагоцел (группа К) и 45 - Арбидол (группа А). Из анализа были исключены 15 наблюдений (6 пациентов из группы Э, 4 - из группы К и 5 — из группы А) в следствие выявленных нарушений пациентами графика проведения визитов 2 и 3. Таким образом, оценка эффективности проводилась по данным 152 пациентов, оценка переносимости применения исследуемых препаратов проводилась по данным 1 67 пациентов, включенных в исследование исходно.
С учетом того, что в отличие от Кагоцела и Арбидола, обладающих противовирусной/иммуномодулирующей активностью, Эргоферон дополнительно оказывает противовоспалительное и антигистаминное действие, а также, вследствие того, что исходные характеристики групп К и А не имели статистически значимых различий (табл. 1) и в обеих группах была сходная динамика оцениваемых критериев эффективности (табл. 2), авторы посчитали возможным сформировать новую группу 2. В новую группу были объединены пациенты из групп К и А, при этом возросла мощность выборки, что позволило провести более строгую оценку эффективности и переносимости Эргоферона — препарата, относящегося к принципиально иному классу лекарств (релиз-активные лекарственные средства) [6].
Таблица 2.
Динамика основных критериев оценки эффективности терапии в группах К и А
| Группа | Визит | Доля пациентов с температурой тела ≥ 37°С % (абс.) | СБИ, баллы, Me (Q1; Q3) | СБКС, баллы, Me (Q1; Q3) | |
|---|---|---|---|---|---|
| утро | вечер | ||||
| К (n = 40) | 2 | 75 (30) | 85 (34) | 2,0 (1,0; 3,0) | 8,0 (4,0; 9,0) |
| 3 | 100 (40) | 100 (40) | 0 (0; 1,0) | 3,0 (0; 5,0) | |
| А (n = 45) | 2 | 71 (32) 1 | 73 (33) 2 | 2,0 (1,0; 4,0) 3 | 8,0 (5,0; 9,0) 4 |
| 3 | 100 (45) | 97 (44) | 0 (0; 1,0) | 2,0 (0; 5,0) | |
| 1 - межгрупповые различия статистически не значимы: p = 0,7 (χ2), 2 — межгрупповые различия статистически не значимы: p = 0,2 (χ2),3 — межгрупповые различия статистически не значимы: Z = 1,5; p = 0,14 (U критерий), 4 - межгрупповые различия статистически не значимы: Z = –0,14; p = 0,88 (U критерий) | |||||
Вновь сформированная группа (группа 2, n = 85) по демографическим признакам была сравнима с группой 1 (табл. 1). Значения клинических индексов интоксикации и выраженности катаральных симптомов также достоверно не различались в группах 1 и 2 (табл. 1); структура сопутствующей патологии в группах была сравнимой между собой (табл. 3).
Таблица 3.
Структура сопутствующей патологии у пациентов 1 и 2 групп наблюдения
| Заболевание | Группа 1 | Группа 2 | Значимость |
|---|---|---|---|
| Атопический дерматит, % (абс.) | 1,5 (1) | 3,5 (3) | Фишер p = 0,6 |
| Аллергический ринит, % (абс.) | 0 (0) | 1,2 (1) | Фишер p = 1 |
| Бронхиальная астма a, % (абс.) | 6 (4) | 3,5 (3) | Фишер p = 0,3 |
| Патология ЛОР органов b, % (абс.) | 10,4 (7) | 6 (5) | Хи2 p = 0,3 |
| Патология костно-мышечной системы с, % (абс.) | 3 (2) | 1,2 (1) | Фишер p = 0,6 |
| Патология сердечно-сосудистой системы, % (абс.) | 1,5 (1) | 0 | Фишер p = 0,4 |
| Патология ЦНС, % (абс.) | 3 (2) | 2,4 (2) | Фишер p = 1 |
| Патология ЖКТ (дискинезия желчевыводящих путей), % (абс.) | 0 (0) | 2,4 (2) | Фишер p = 0,5 |
| Патология мочевыводящих путей, % (абс.) | 4,5 (3) | 0 | Фишер p = 0,08 |
| Патология бронхолегочной системы (успешно оперированный порок развития легкого > 1 года), % (абс.) | 0 (0) | 1,2 (1) | Фишер p = 1 |
| Склонность к частым ОРВИ, % (абс.) | 6 (4) | 10,6 (9) | Фишер p = 0,4 |
| Всегоd, % (абс.) | 35,8 (24) | 31,7 (27) | Хи2 p = 0,59 |
| a, — легкая персистирующая и среднетяжелая; b, — хронический аденоидит, гипертрофия аденоидов, гипертрофия небных миндалин; c, — плоскостопие, воронкообразная деформация грудной клетки, пупочная грыжа, реактивный артрит голеностопного сустава; d, — у части пациентов-участников исследования регистрировались несколько сопутствующих заболеваний | |||
По данным оценки ранжированных значений СБИ и СБКС, было получено, что исходно доля пациентов, имевших выраженные признаки интоксикации (2 и 3 ранги), составляла порядка 32—34% и статистически значимо не различалась в группах (рис. 1).
Рисунок 1. Распределение оценок выраженности интоксикационного синдрома
(СБИ) по рангам на фоне терапии
Сравнение исходных параметров двух групп по представленным показателям с использованием U-критерия Манна-Уитни, Критерия χ2 и точного критерия Фишера не выявило статистически значимых различий. Таким образом, группы участников исследования были сравнимы по полу, возрасту, срокам начала терапии, спектру сопутствующих заболеваний и тяжести исходного состояния.
При анализе данных, полученных на втором визите, была отмечена выраженная положительная динамика в обеих группах. Так, состояние детей оценивалось, как удовлетворительное в 73% в группе 1 и 79% в группе 2 (p > 0,05). Медиана утренней и вечерней температуры тела снизилась до нормальных значений (табл. 5). В 1-й группе 76% детей имели нормальную температуру тела пациентов, % при утреннем измерении и 79% — при вечернем, против 73 и 79% соответственно в 2-й группе. Таким образом, нормализация температуры тела — первичный критерий исследования — была отмечена у большинства пациентов обеих групп уже на 3—4 день от начала терапии без статистически значимых различий между сравниваемыми схемами терапии.
По данным осмотра на Визите 2, 100% пациентов из 1-й группы и 98% пациентов из 2-й группы не имели признаков интоксикации или ранговый показатель СБИ был не выше 1 (слабо выражен). При этом выявлена тенденция к более быстрому купированию тяжести интоксикационного синдрома в группе 1. Так, у 2 пациентов из 2-й группы выраженность синдрома интоксикации имела ранг 2 и более, в то время как в 1-й группе уровня интоксикации на втором визите не было зарегистрировано ни у одного из пациентов (рис. 1). Выраженность клинических проявлений интоксикации снизилась на 7 баллов в обеих группах, выраженность катарального синдрома — на 2 балла также в обеих группах (табл. 4). Динамика выраженности катарального синдрома по сравнению с интоксикационным на Визите 2 была менее значимой (рис. 2).
Рисунок 2. Распределение оценок выраженности катарального синдрома
(СБКС) по рангам на фоне терапии
Количество пациентов, у которых выраженность катарального синдрома была минимальной, возросло незначительно и без значимых статистических различий между обеими группами (p > 0,5). Доля пациентов, у которых выраженность катарального синдрома была оценена на уровне 2—3 рангов в 1-й группе по сравнению с исходными данными сократилась с 15 до 3%. В группе 2 доля пациентов с выраженным катаральным синдромом (2—3 ранги) изменилась с 18 до 8% (рис. 2). Выраженность катарального синдрома уменьшилась на 2 балла в обеих группах (табл. 4).
На третьем Визите продолжала отмечаться положительная динамика. Подавляющее большинство пациентов из обеих групп в равных пропорциях практически не имели клинических проявлений интоксикации — 94% в 1-й группе и 95% во 2-й группе (рис. 1).
Только у 1 пациента из 2-й группы синдром интоксикации имел ранговый показатель 2. Катаральный синдром также проявлялся реже и заметно в меньшей степени по сравнению с показателями, зафиксированными на втором Визите, что отражает тенденцию к отчетливому улучшению на фоне терапии как Эргофероном, так и препаратами сравнения (рис. 2). Так, практически каждый третий ребенок из обеих групп полностью избавился от катаральных явлений к окончанию лечения.
Таким образом, все оцениваемые препараты продемонстрировали схожую эффективность в лечении ОРВИ, проявлявшуюся уменьшением выраженности проявлений интоксикации и катаральных симптомов.
Положительная динамика клинической картины совпадала с оценкой результатов лечения (эффективность и переносимость), данной врачами с использованием интегральной шкалы CGI. Так, в 1-й группе среднее значение данного показателя составило 3,37 ± 0,65 (M ± SD, 95%CI 3,22-3,53), против 3,23 ± 0,77 (M ± SD, 95%CI 3,08—3,39) во 2-й группе, Т-критерий, p = 0,38. Частотный анализ показал, что максимальную оценку (4 балла) в 1-й группе врачи поставили в 46%, а минимальную (2 балла) — в 9%, в то время, как во 2-й группе аналогичные доли составили 40 и 16% соответственно (p = 0,44 для максимальной оценки и p = 0,17 для минимальной оценки).
По результатам анализа оценки эффективности и переносимости исследуемых препаратов родителями/ представителями ребенка были выявлены различия между группами. Оценка эффективности терапии в 1-й группе составила 3,73 ± 0,57 (M ± SD, 95%CI 3,59—3,87) против 3,35 ± 0,72 (M ± SD, 95%CI 3,20—3,50); Т-критерий, p = 0,04. По данным частотного анализа балльных оценок, положительные оценки (4—5 баллов) чаще ставили родители детей из 1-й группы: 71% против 44% (2-я группа), критерий χ2, p = 0,001, минимальные оценки
Таблица 4.
Показатели основных критериев оценки терапии ОРВИ на 2 визите
| Критерий | Группа 1 | Группа 2 | Значимость различий, U критерий |
|---|---|---|---|
| Температура тела (утро), °С, Me (Q1; Q3) | 36,6 (36,5; 37,0) | 36.6 (36,5; 37,2) | Z = 0,27; p = 0,78 |
| Температура тела (вечер), °С, Me (Q1; Q3) | 36,6 (36,5; 37,0) | 36.7 (36,4; 36,9) | Z = –0,14; p = 0,9 |
| Оценка тяжести состояния, баллы, Me (Q1; Q3) | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,0 (0,0; 1,0) | Z = –0,97; p = 0,33 |
| СБИ, баллы; Me (Q1; Q3) | 2,0 (1,0; 4,0) | 2,0 (1,0; 4,0) | Z = 0,27; p = 0,79 |
| СБКС, баллы; Me (Q1; Q3) | 7,0 (5,0; 8,0) | 8,0 (5,0; 9,0) | Z = –0,89; p = 0,37 |
(2 балла) реже встречались во 1-й группе: 1,5% против 12% (2-я группа), критерий χ2, p = 0,02. Таким образом, по мнению родителей и/или представителей ребенка, Эргоферон является более эффективным препаратом, что способствует формированию большей приверженности к лечению по сравнению с другими исследуемыми препаратами.
Также выявлены достоверные отличия при анализе частотного распределения оценки переносимости, при ее хороших и сопоставимых значениях в целом по группам. Оценка переносимости терапии в 1-й группе (4,04 ± ± 0,53, 95%CI 3,91—4,18) была более высокой, чем в 2-й группе (3,82 ± 0,53, 95%CI 3,71—3,93); Т-критерий, p = = 0,01. Максимальная оценка в 5 баллов получена в 1-й группе в 16% случаев, а в 2-й группе таких пациентов было всего 6% (критерий χ2, p = 0,03). В целом положительные оценки переносимости терапии 1-й группе были получены в 88% против 76% (критерий χ2, p = 0,06). Полученные результаты свидетельствуют о лучшей переносимости схем терапии ОРВИ с включением Эргоферона, что также способствует повышению комплаентности пациентов при лечении ОРВИ.
В ходе проведения исследования не было зарегистрировано побочных эффектов, связанных с приемом тех или иных компонентов исследуемых схем терапии. Анализ переносимости получаемого лечения у всех исходно включенных в исследование пациентов статистически значимых различий между группами не выявил. Это позволило сделать вывод о хорошей переносимости Эргоферона и других исследуемых препаратов в терапии ОРВИ у детей.
Кроме указанных выше критериев оценки схем терапии ОРВИ, была проанализирована структура дополнительных медикаментозных назначений в группах. В ходе анализа было выявлено, что общее число назначений медикаментов в 1-й группе составило 244 против 430 во 2-й группе, то есть, в среднем в 1-й группе осуществлялось 3,6 ± 1,2 назначений, в то время, как во 2-й группе данный показатель составил 5,0 ± 1,2 (M ± SD, Т-критерий, р = 0,01). Частотный анализ структуры назначений показал, что доля детей, получавших более 5 медикаментов, в 1-й группе составила 18%, тогда как во 2-й группе доля таких назначений была выше — 32% (критерий χ2, p = 0,05). 7 препаратов получало 3% детей в 1-й группе и 12% пациентов во 2-й группе (точный критерий Фишера, p = 0,067). При анализе частоты и продолжительности применения отдельных групп препаратов также прослеживалась определенная закономерность. Так, установлено достоверное уменьшение потребности в антигистаминных и препаратах, регулирующих кашель (за исключением противокашлевых) в 1-й группе, проявлявшееся в сокращении продолжительности курсового приема. Медиана продолжительности терапии H1-гистамино-блокатора-ми в 1-й группе составила 5 дней (Me: 5,0 (5,0; 6,0) против 8,5 (Me: 8,5 (7,5; 10,0) — во 2-й группе (U-критерий, р = 0,006). Применение Эргоферона для терапии ОРВИ в 1-й группе позволило уменьшить и количество назначаемых лекарственных препаратов, и длительность их использования, что снижает медикаментозную нагрузку на организм ребенка и позволяет решить фармакоэкономические проблемы терапии ОРВИ.
Таким образом, в результате проведенного исследования было показано, что все оцениваемые препараты обладают сравнимой эффективностью в терапии ОРВИ. При назначении Эргоферона, Кагоцела и Арбидола в первые двое суток от возникновения первых симптомов заболевания, отмечается быстрая положительная динамика выраженности симптомов с выздоровлением подавляющего числа пациентов к моменту завершения курсовой терапии. Высокая результативность применения указанных препаратов подтверждается совпадающими оценками эффективности как лечащими врачами, так и родителями детей, получавших лечение. Обращает на себя внимание то, что удовлетворенность терапией ОРВИ с помощью Эргоферона проявилась значимо более высокой частотой положительных оценок эффективности и переносимости препарата родителями больных детей, несмотря на относительно более сложную схему применения. Вместе с тем, именно возможность существенно увеличивать частоту приема Эргоферона в самые первые часы лечения ОРВИ и гриппа позволяет обеспечить более адекватное развитие защитных противовирусных реакций.
Учитывая полиэтиологичность группы острых респираторных инфекций и их высокую распространенность в детском возрасте, для лечения ОРВИ у данной категории пациентов требуется применять препараты с универсально широким спектром противовирусной активностью и высокой безопасностью, в том числе и для детей первых месяцев жизни. Отечественные разработки в этом направлении, в том числе Эргоферон, Кагоцел и Арбидол, могут являться не только основой для арсенала российского медицинского сообщества, но и определенным ориентиром для наших зарубежных коллег [11, 12]. Вместе с тем при наличии богатой яркой симптоматики клинической картины ОРВИ педиатр сталкивается с необходимостью выбора дополнительной медикаментозной поддержки, очень близко подходя к проблеме полипрагмазии. Эргоферон в этом отношении обладает высоким потенциалом, поскольку обеспечивает значительное сокращение количества лекарственных препаратов для лечения ОРВИ. Очевидно, эти возможности основываются на составе препарата, позволяющем реализовывать противовирусное действие в сочетании с противовоспалительным и антигистаминными эффектами независимо от вида возбудителя [12].
Заключение
Результаты проведенного исследования в целом свидетельствуют о сопоставимой клинической эффективности и переносимости применения исследованных схем терапии ОРВИ у детей. При этом в группе детей, получавших Эргоферон, чаще регистрировались более высокиe оценки качества терапии (эффективность и переносимость), как со стороны врачей (по шкале CGI), так и со стороны родителей. Причем, данная тенденция не зависела от особенностей циркулирующих возбудителей ОРВИ на протяжении всех эпидемических сезонов.
Выявлены значимые преимущества использования Эр-гоферона в лечении ОРВИ с точки зрения уменьшения медикаментозной нагрузки на организм ребенка и связанных с этим фармако-экономических перспектив. Одновременно с сопоставимыми сроками нормализации температуры тела пациентов и уменьшения выраженности интоксикационного и катарального синдромов при ОРВИ при приеме Эргоферона, Арбидола и Кагоцела, только применение Эргоферона способствовало достоверному уменьшению продолжительности курса антигис-таминных и муколитических/мукорегуляторных препаратов на 1—2 дня.
Очевидно, что установленные в результате проведенного исследования достоверные различия в потребности в дополнительных препаратах и продолжительности терапии ими обусловлены многофункциональностью действия Эргоферона в связи с наличием у препарата противовирусного, а также антигистаминного и противовоспалительного действий.
Таким образом, лечение ОРВИ с использованием Эргоферона, по сравнению с другими схемами (использование Арбидола или Кагоцела), обладает не только высоким терапевтическим потенциалом в отношении основных клинических синдромов ОРВИ, но и значимо снижает потребность пациента в дополнительной терапии. Это в конечном итоге позволяет подойти к решению одной из ключевых проблем терапии — проблемы полипрагмазии, а также способствует формированию высокой комплаентности пациентов на фоне большей удовлетворенности терапией. Полученные в исследовании результаты иллюстрируют эффективность применения Эргоферона и позволяют рекомендовать его для широкого использования в терапии ОРВИ.
Литература
1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиоло гия, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Кисе лева и др. — СПб.: Боргес, 2003. — 245 c. [Influenza and other respiratory viral infections: epidemiology, prevention, diagnosis and therapy] / Ed. O.I. Kiselyov and others. — SPb.: Borges, 2003. — 245 s. (In Russ.)
2. Самсыгина Г.А. Инфекции респираторного тракта у детей ран него возраста. — М.: Пульс, 2014. — 260 с. Samsygina G.A. [Respiratory tract infections in infants]. — M .: Pulse, 2014. — 260s. (In Russ.)
3. Официальная инструкции к лекарственному препарату Каго- цел — httр://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?reg- Nr=%D0%A0%20N002027/01&page=1. Official instructions to the drug Kagocel — httр://grls.ros-minzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?regNr=%D0%A0%20N002027/ 01&page=1. (In Russ.)
4. Официальная инструкция к лекарственному препарату Арбидо
5. Официальная инструкция к лекарственному препарату Эргоферон —
6. Дмитриев А.Н. Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) // Практическая медицина. — 2014. — №7(83). — С.14—20. Dmitriev A.N. [The release of active drugs — a new direction in the treatment of acute respiratory viral infections (review)] // Practical Medicine. — 2014. — №7 (83). — S.14—20. (In Russ.)
7. Булгакова В.А., Ханова Н.И., Антонова Е.В., Молочкова О.В. Лечебно-профилактическая эффективность отечественного противовирусного препарата в педиатрии // Педиатрия. — 2013. — №3. — httр://www.pediatriajournal.ru/archive/show329 Bulgakova V.A., Khanova N.I., Antonova E.V., Molochkova O.V. [Therapeutic and prophylactic efficacy of national antiviral drug in pediatrics] // Pediatrics. — 2013. — №3. — httр://www.pediatri-ajournal.ru/archive/show329. (In Russ.)
8. Николаева И.В. Эргоферон в терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей // Детские инфекции. — №3. — 2014. — С. 45—50. Nikolaeva I.V. [Ergoferon in the treatment of acute respiratory viral infections in children] // Children infection (Detskie Infektsii). — №3. — 2014 — S.45—50. (In Russ.)
9. Сабитов А.У., Ершова А.В. Оптимизация лечения острой респираторной вирусной инфекции у детей с бронхиальной астмой // Практическая медицина. — 2015. — №2 (87). — С. 85—90. Sabitov A.U., Yershova A.V. [Optimization of the treatment of acute respiratory viral infections in children with bronchial asthma] // Practical Medicine. — 2015. — №2 (87). — S. 85—90. (In Russ.)
10. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В. и др. Клиническая и профилактическая эффективность индуктора интерферона при ОРВИ у детей младшего дошкольного возраста // Педиатрическая фармакология. — 2012. — Т. 9, № 1. — С. 81—89. Kharlamova F.S., Uchaikin V..F, Kladova O.V. et al. [Clinical and prophylactic efficacy of interferon inductor with SARS in children of preschool age] // Pediatric Pharmacology. — 2012. — T. 9. — № 1. — S. 81—89. (In Russ.)
11. Нисевич Л.Л., Волков К.С., Алексеева А.А. и др. Подходы к терапии острых респираторных инфекций и гриппа при сезонном увеличении заболеваемости // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14, №1. — С.40—45. Nisevich L.L., Volkov K.S., Alekseeva A.A. and others. [The approaches to the treatment of acute respiratory infections and influenza during the seasonal increase in the incidence] // Current Pediatrics. — 2015. — V. 14. — №1. — S. 40—45. (In Russ.)
12. Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н. и др. Жидкая лекар ственная форма эргоферона - эффективное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического ис следования // Антибиотики и химиотерапия. — 2014. — №5/ 6. — С. 6—14.
