Сравнительное исследование эффективности карведилола и метопролола тартрата у больных сердечной недостаточностью: особенности изменений кардиогемодинамики и функции почек
СтатьиОпубликовано в журнале: «ФАРМАТЕКА», №13 — 2006
М.Е. Стаценко, Г.В. Старкова, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград
В настоящее время β-адрено-блокаторы (β-АБ) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) являются основными средствами лечения больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Способность этих лекарственных средств замедлять прогрессирование ХСН, снижать частоту госпитализаций и улучшать прогноз не вызывает сомнений. Причем β-АБ превосходят ИАПФ по способности снижать риск смерти при декомпенсации ХСН [1, 2]. В национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2003) для терапии больных ХСН позиционируются четыре β-АБ: два кардиоселективных – бисопролол и метопролола сукцинат (форма с замедленным высвобождением), и два неселективных – карведилол (с дополнительной способностью блокировать ?1-адренорецепто-ры, со свойствами антиоксиданта и антипролиферативного средства) и соталол (со свойствами антиаритмика III класса). В реальной же клинической практике (по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН) в России чаще используются нерекомендованные β-АБ и метопролол в виде короткодействующей формы – тар-трат [3]. И хотя предикторы эффективности β-АБ у больных ХСН известны, выбор конкретного препарата основывается на индивидуальных предпочтениях врача и экономических соображениях [4, 5].
Очевидно, что наличие дополнительных свойств у ряда рекомендованных β-АБ может повлиять на выбор препарата в зависимости от клинической ситуации. Так как терапия карведилолом обеспечивает более полную блокаду симпатической активации при ХСН, способствует вазодилатации периферических сосудов, это позволяет предполагать у данного препарата наличие нефро-протекторных свойств [14].
Почки являются одним из важнейших органов-мишеней, которые рано вовлекаются в патологический процесс, что способствует прогрессированию ХСН. Через почки реализуются фармакологические эффекты препаратов, используемых для лечения ХСН, а их функциональное состояние имеет при ХСН прогностическое значение [6–8]. Кроме того, сегодня не вызывает сомнения общность факторов риска и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек. Поэтому многие лечебные стратегии оказываются одинаково полезными как для исходно кардиологического, так и нефрологического больного [15]. В исследовании COMET (рандомизированное двойное слепое в параллельных группах) продемонстрировано преимущество карведилола перед метопролола тартратом по влиянию на смертность больных с ХСН, однако вопрос о нефротропных эффектах данных лекарственных средств остался открытым [9].
Цель настоящего исследования заключалась в сравнении клинической эффективности и нефротропных эффектов при применении карведилола (Акридилол, ОАО “АКРИХИН”, Россия) и метопролола тартрата (метопролол IR) у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде.
Материалы и методы
В исследование были включены 98 больных обоего пола (10 женщин и 88 мужчин) в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст – 54,6 ± 4,8 года) на 15–30-е сутки после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), осложнившегося развитием ХСН. ИМ с зубцом Q перенесли 54 пациента, без зубца Q – 44. Артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе имелась у 67 больных. Для верификации функционального класса (ФК) ХСН использовалась Нью-Йоркская классификация ХСН и тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). У 11 (11,2 %) пациентов был установлен I ФК ХСН, у 63 (64,3 %) – II ФК, у 21 (21,4 %) – III ФК и у 3 (3,1 %) – IV ФК. Все включенные в исследование пациенты не имели противопоказаний к назначению β-АБ, в 100 % случаев получали ИАПФ (лизиноприл) и дезагреганты (аспирин); 85 (84,7 %) больных принимали диуретики, 79 (80,6 %) – пролонгированные нитраты или молсидамины, 7 (7,14 %) – сердечные гликозиды. В исследование не включали больных при наличии противопоказаний к β-АБ, имеющих нестабильное клиническое состояние, с систолическим АД (САД) < 95 мм рт. ст., сахарным диабетом и другими сопутствующими заболеваниями, способными повлиять на результаты исследования.
После первичного обследования была проведена рандомизация с помощью метода конвертов и были сформированы две группы больных. Первая группа – основная (n = 34), где дополнительно к стандартной терапии назначали β-АБ Акридилол. Вторая группа – контрольная (n = 64), в которой применяли метопролола тартрат. Подбор доз β-АБ осуществляли по общепринятым схемам. Среднесуточная доза метопролола тартрата составила 47,9 ± 3,57 мг, а
Акридилола – 17,7 ± 3,12 мг. Продолжительность исследования – 12 недель. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, основным клинико-гемодинамическим параметрам и применяемым дозам стандартной терапии. Характеристика исходных групп представлена в табл. 1.
Для решения поставленных задач исследования в начале и через 12 недель выполняли клиническое обследование пациентов, проводили ТШХ и оценивали ФК ХСН. Всем пациентам в эти же сроки наблюдения назначали эхокардиографическое исследование и определяли у них функциональное состояние почек. Систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) оценивалась по фракции выброса (ФВ ЛЖ), а диастолическая функция ЛЖ – по соотношению максимальной скорости раннего пика Е и систолы предсердия А, а также времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT). Также определяли локальную (сегментарную) сократимость миокарда. Ее интегральным показателем является индекс локальной сократимости миокарда (ИЛСМ) [10]. Для характеристики функционального состояния почек был исследован уровень альбумина в моче методом иммуноферментного анализа [19]. Его экскрецию от 30 до 300 мг/сут считали микроальбуминурией (МАУ). Определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга–Тареева). Функциональный почечный резерв (ФПР) – косвенно отражает состояние гиперфильтрации в функционирующих нефронах – определяли как степень увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженную в процентах [11]. Концентрацию натрия в плазме и моче исследовали с помощью колориметрического метода. На основании этих данных рассчитывались суточная экскреция и клиренс электролитов.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали программу статистической обработки данных BNDP и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel, реализованные на PC IBM Pentium 166 MMX. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
| Таблица 1. Основные исходные характеристики больных | ||
| Параметр | Группы | |
| 1-я | 2-я | |
| Количество больных | 34 | 64 |
| Возраст, годы | 53,8 ± 1,3 | 54,9 ± 1,3 |
| Мужчины/женщины | 31/3 | 57/7 |
| ИМ с зубцом Q/без зубца Q | 20/14 | 34/30 |
| Пациентов с АГ/без АГ | 26/8 | 41/23 |
| ФК по NYHA | 2,31 ± 0,5 | 2,14 ± 0,8 |
| ТШХ, м | 327,3 ± 18,5 | 343,3 ± 14 |
| САД, мм рт. cт. | 128,6 ± 12,3 | 123,3 ± 15 |
| ДАД, мм рт. cт. | 83,1 ± 7,9 | 78,4 ± 8,2 |
| ЧСС, мин -1 | 68,2 ± 10,1 | 71,1 ± 9,2 |
| Конечный диастолический размер, мм | 52,5 ± 1,06 | 53,5 ± 1,2 |
| Размер левого предсердия, мм | 38,0 ± 0,7 | 39,4 ± 0,8 |
| Фракция выброса по Тейхольцу, % | 54,7 ± 1,27 | 52,4 ± 1,6 |
| Индекс локальной сократимости миокарда | 2,31 ± 0,26 | 2,38 ± 0,3 |
| Холестерин, ммоль/л | 5,8 ± 0,22 | 5,9 ± 0,3 |
| Креатинин, мкмоль/л | 103,3 ± 13 | 107,3 ± 11 |
| Средняя доза лизиноприла, мг/сут | 10,6 ± 1,38 | 10,9 ± 1,19 |
Результаты и их обсуждение
За время наблюдения не отмечено летальных исходов и повторных госпитализаций среди больных 1-й и 2-й групп. В обеих группах наблюдали статистически значимое улучшение клинического состояния (табл. 2). Отметим, что более выраженные позитивные изменения в функциональном состоянии пациентов были выявлены в 1-й группе.
Об эффективности терапии свидетельствует снижение ФК ХСН на 35,6 и 29,9 %, а также увеличение дистанции ТШХ на 29,4 и 23,5 % соответственно в 1-й и 2-й группах (различия между конечными результатами в основной и в контрольной группах достоверны). Улучшение клинического состояния больных ХСН на фоне применения Акридилола отмечалось и рядом других исследователей [12, 13].
У пациентов, получавших Акридилол, обнаружено увеличение сократительной функции сердца – прирост ФВ ЛЖ на 6,9 %, что выше, чем в группе больных, получавших метопролол IR (р < 0,001). Также в 1-й группе по сравнению со 2-й группой наметилась более выраженная тенденция к сокращению дилатированных полостей сердца, особенно заметная при изучении размеров левого предсердия (РЛП), который уменьшился в 1-й группе на 9,1 % (р < 0,01). Показатели конечно-диастолического размера (КДР) ЛЖ в обеих группах в конце наблюдения изменялись недостоверно. Оба варианта терапии позитивно влияли на степень диастолической дисфункции, но заметнее в 1-й группе. Так, показатель IVRT в конце исследования в 1-й группе уменьшился на 14,2 %, тогда как во 2-й группе только на 6,2 %.
Влияние терапии на функциональное состояние почек отражено в табл. 3. Уровень креатинина крови значимо не менялся в конце срока наблюдения в обеих группах. Однако клиренс креатинина достоверно повышался только в 1-й группе (рис. 1). Подчеркнем, что число пациентов со сниженной СКФ (менее 80 мл/мин/1,73 м2) также более выраженно уменьшилось в 1-й группе. Оба режима терапии оказали существенное влияние на внутриклубочковую гемодинамику. Однако, в то время как во 2-й группе наметилась лишь тенденция к увеличению ФПР – он вырос на 21,6 % (р < 0,1), в 1-й группе ФПР достоверно увеличился. В 1-й группе исходно истощенный ФПР обнаружен у 79,4 % больных, но уже через 12 недель у 59 % пациентов он восстановился (прирост СКФ > 10 % после мясной нагрузки). Во 2-й группе подобные изменения произошли лишь у 21,9 % обследованных (р = 0,164). Различия по этому параметру между группами достоверны (р = 0,003). Возможно, устранение вазоконстрикции почечных артериол за счет наличия у карведилола ?-блокирующих свойств привело к включению ранее “молчавших” нефронов, в результате чего было получено более ощутимое увеличение СКФ в ответ на стимуляцию мясным белком – рост ФПР, восстановление нарушенной фильтрационной функции почек.
Рис. 1. Влияние терапии на значения СКФ у больных ХСН
Рис. 2. Влияние терапии на уровень МАУ у больных ХСН
| Таблица 2. Влияние терапии на функциональное состояние пациентов и морфофункциональные параметры сердца | ||||||
| Показатель | Группы | |||||
| 1-я | 2-я | |||||
| исходно | через 12 недель | р | исходно | через 12 недель | р | |
| ФК ХСН | 2,19 ± 0,2 | 1,41 ± 0,19 | 0,001 | 2,14 ± 0,09 | 1,5 ± 0,22 | 0,006 |
| ТШХ, м | 339,1 ± 14 | 438,9 ± 20 | 0,001 | 343,3 ± 11 | 424,1 ± 27,2 | 0,005 |
| ФВ ЛЖ, % | 51,8 ± 1,8 | 55,4 ± 1,9 | 0,001 | 52,4 ± 1,5 | 53,7 ± 2,1 | 0,539 |
| САД, мм рт. ст. | 117,9 ± 14 | 113,9 ± 13 | 0,086 | 123,3 ± 15 | 116,7 ± 14 | 0,011 |
| ДАД, мм рт. ст. | 75,1 ± 7,9 | 70,1 ± 9,5 | 0,058 | 78,4 ± 8,2 | 73,6 ± 6,9 | 0,001 |
| ЧСС, мин 1 | 75,0 ± 10,1 | 69,1 ± 9,5 | 0,051 | 71,1 ± 9,2 | 65,2 ± 11,4 | 0,059 |
| КДР ЛЖ, мм | 54,3 ± 2,8 | 53,7 ± 3,6 | 0,446 | 53,5 ± 1,2 | 53,1 ± 1,98 | 0,168 |
| РЛП, мм | 39,7 ± 0,97 | 36,1 ± 1,76 | 0,001 | 39,4 ± 0,88 | 38,1 ± 1,02 | 0,001 |
| Пик Е | 54,1 ± 5,2 | 65,1 ± 4,1 | 0,001 | 54,2 ± 4,1 | 63,8 ± 3,6 | 0,001 |
| Пик А | 54,3 ± 3,5 | 52,5 ± 3,0 | 0,026 | 53,2 ± 3,3 | 51,8 ± 3,4 | 0,020 |
| Пик Е/пик А | 1,21 ± 0,31 | 1,61 ± 0,46 | 0,001 | 1,17 ± 0,20 | 1,57 ± 0,38 | 0,001 |
| IVRT, мсек | 141,1 ± 8,3 | 121,5 ± 7,3 | 0,001 | 137,9 ± 7,2 | 129,3 ± 5,9 | 0,001 |
Примечание. Здесь и далее: р - достоверность различий между исходными и конечными параметрами.
| Таблица 3. Влияние терапии на показатели функционального состояния почек | ||||||
| Показатель | Группы | |||||
| 1-я | 2-я | |||||
| исходно | через 12 недель | р | исходно | через 12 недель | р | |
| Креатинин крови, мкмоль/л | 103,5 ± 10,4 | 108,2 ± 10,1 | 0,063 | 107,3 ± 11 | 106,2 + 11 | 0,573 |
| Процент больных со сниженной СКФ | 29,4 | 20,6 | 0,308 | 23,4 | 21,9 | 0,946 |
| ФПР, % | -12,8 ± 8,7 | 9,3 ± 7,1 | 0,001 | -12,5 ± 9,1 | -9,8 ± 6,7 | 0,058 |
| Процент больных с истощенным ФПР | 79,4 | 20,6 | 0,001 | 76,6 | 54,7 | 0,164 |
| МАУ, мг/сут | 39,1 ± 4,1 | 32,4 ± 3,7 | 0,001 | 38,1 ± 4,4 | 36,3 ± 4,0 | 0,017 |
| Суточная экскреция натрия, ммоль/сут | 96,9 ± 9,2 | 197,5 ± 13,4 | 0,001 | 100,6 ± 10 | 134,6 ± 11 | 0,001 |
Уровень МАУ значимо снизился в обеих группах (рис. 2), но более существенно (на 17,1 %) в 1-й группе, во 2-й группе он уменьшился на 4,7 % (различие между группами достоверно). Число пациентов с МАУ статистически значимо уменьшилось только в 1-й группе, что отражает наличие у Акридилола антипротеинурического эффекта. В настоящее время МАУ рассматривают как наиболее ранний и достоверный маркер сердечно-сосудистого неблагополучия, манифестации кардиоренального континуума при сердечно-сосудистых заболеваниях (в т. ч. и ХСН), т. е. проградиентного процесса нарушения структуры и последующей гибели нефронов, приводящего к формированию хронической почечной недостаточности [16–18, 20, 21]. Поэтому устранение МАУ, безусловно, свидетельствует о высокой эффективности лечения. Параллельно с благоприятным влиянием на клубочки Акридилол положительно воздействовал и на состояние канальцевого аппарата почек. В обеих группах отмечен достоверный рост суточной экскреции натрия в абсолютных цифрах – на 103,8 и 33,8 % в 1-й и 2-й группах соответственно (р < 0,001). Параллельно с этим экскреторная фракция натрия в 1-й группе уменьшилась у 64,7 % пациентов, в то время как во 2-й группе лишь у 29,7 % (р < 0,001), что отражает нормализующее действие Акридилола на реабсорбционную способность канальцевого аппарата у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде.
Заключение
Результаты исследования свидетельствуют о том, что применение Акридилола и метопролола тартрата приводит к статистически значимому улучшению клинического состояния больных ХСН и характеризуется хорошей переносимостью. При этом лечение Акридилолом по сравнению с короткодействующим метопрололом в большей степени увеличивало переносимость физических нагрузок, повышало ФВ ЛЖ, уменьшало размеры дилатированных полостей и выраженность диастолической дисфункции сердца. Применение в комбинированной терапии ХСН Акридилола по сравнению с метопролола тартратом способствовало более выраженному улучшению функционального состояния почек, что позволяет говорить о наличии у карведилола нефропротекторных свойств и рекомендовать его больным ХСН с исходно нарушенной функцией почек.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. № 4(6). С. 276–98.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М., 2000. 266 с.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. № 4(3). С. 116–21.
4. Трифонов И.Р. Карведилол в большей степени, чем метопролол тартрат, улучшал выживаемость у больных с хронической недостаточностью кровообращения, однако вопрос о β-бло-каторе выбора для лечения таких больных остался открытым. Результаты исследования COMET // Кардиология. 2003. № 8. С. 79–81.
5. Гендлин Г.Е. Лечение хронической сердечной недостаточности блокаторами β-адренерги-ческих рецепторов // Сердечная недостаточность. 2005. № 6 (2). 94 с.
6. Старкова Г.В. Нарушение функции почек и возможности ее медикаментозной коррекции у больных хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде. Дисс. канд. мед. наук. Волгоград. 2004. 240 с.
7. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста // Сердце. 2001. Т. 1. № 5. С. 251–56.
8. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Козлова С.Н. и др. О взаимосвязи маркеров эндотели-альной дисфункции и почечной гемодинамики у больных сердечной недостаточностью и влияние на них длительной терапии периндоприлом // Клиническая фармакология. 2001. Т. 10. № 1. С. 49–52.
9. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.
10. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М., 1998. 367 с.
11. Нефрология: руководство для врачей. В 2-х томах. Т. 1 / Под ред. И.Е. Тареевой. М., 1995. 499 с.
12. Терентьев В.П., Чесникова А.И. Оценка эффективности применения карведилола в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Южно-Российский медицинский журнал. 2004. № 2. С. 80–83.
13. Гиляревский С.Р. Эффективность и безопасность применения карведилола и бисопролола при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5. № 4. С. 137–39.
14. Мареев В.Ю. Дилатренд: в поисках истины. Дебаты по результатам клинических исследований // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5. № 2. С. 60–62.
15. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Терапевтический архив 2004. № 6. С. 39–46.
16. Чернявская Т.К. Эффективность и безопасность немедикаментозных методов лечения в комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью, дефицитом тощей массы тела и микроальбуминурией (пилотное исследование) //Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4 . № 5. С. 245–50.
17. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия // Терапевтический архив. 2004. № 9. С. 78–84.
18. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение // Con-silium-medicum. Приложение. Артериальная гипертензия. 2001. № 2. C. 14–16.
19. Стаценко М.Е. Нефротропное действие анти-гипертензивных средств. Дисс. докт. мед. наук. Волгоград. 1999. 383 с.
20.Romundstad S, Holmen J, Kvenild K, et al. Micro-albuminuria and all-cause mortality in 2,089 apparently healthy individuals: a 4,4 – year follow-op study. Am J Kidney Dis 2003;42(3):466–73.
21. Verhave JC, Hillege HL, Burgerhaf J G, et al. Cardiovascular risk factors are differently associated with urinary albumin excretion in men and women. J Am Soc Nephrol 2003;15(5): 1330–35.
