Продление додиализного периода при раннем назначении комплексного нефропротективного лечения

Опубликовано в журнале, Врач, 6, 2008 В клиническом разборе принимают участие:
академик РАМН, профессор Н. Мухин,
доктор медицинских наук, профессор Л. Козловская,
доктор медицинских наук Ю. Милованов,
кандидат медицинских наук В. Фомин,
кандидат медицинских наук С. Милованова

Клинический разбор в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова

Проф. Н. Мухин. Одной из важнейших проблем нефрологии является предупреждение или максимальное отдаление терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) с весьма ограниченными возможностями влияния на течение (проявления) болезни. На этой стадии жизнь больных полностью зависит от методов заместительной почечной терапии — перитонеального и гемодиализа, трансплантации почки. Несмотря на то что в настоящее время достигнуты значительные успехи в этой области, остается много нерешенных вопросов как медицинского плана, так и социально-экономических, связанных с обеспечением донорскими органами при максимальном сохранении качества жизни больных, что относится к одной из первостепенных задач здравоохранения. Исходя из теоретических предпосылок и накопленного практического опыта, можно полагать, что своевременное начало наблюдения пациентов с ХБП при условии соблюдения ими соответствующей малобелковой диеты, надлежащем контроле уровня АД и анемии может способствовать замедлению темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), улучшению качества жизни и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность этих мер у больных ХБП на додиализном этапе демонстрируют 2 наших наблюдения, касающихся мужчин молодого возраста с исходно одинаковыми показателями почечных функций, но при диаметрально противоположном отношении к рекомендуемому лечению.

Клиническое наблюдение №1

С. Милованова. Больной О., 1970 года рождения, менеджер (рис. 1).

Рис. 1. Клиническая характеристика больного О., 1970 года рождения (менеджер)

В 11-летнем возрасте после ангины развился острый нефрит (гематурия, олигурия, отеки, повышение АД). В последующие годы сохранялись умеренная протеинурия и эритроцитурия (5—7 эритроцитов в поле зрения), подъемы АД максимально до 140/90 мм рт. ст., по поводу чего больной периодически принимал резерпин.

При обследовании в 1987 г. выявлены умеренная артериальная гипертензия (АГ) (АД 140/80 мм рт. ст.), следовая протеинурия (0,035 г/л), эритроцитурия (до 5 эритроцитов в поле зрения). Диагностирован хронический гломерулонефрит (ХГН). Проведена плановая тонзиллэктомия; лечение антигипертензивными препаратами нерегулярное.

Во время повторного обследования в 1991 г. вновь выявлены следовая протеинурия (0,09 г/л), умеренная эритроцитурия (4—7 эритроцитов в поле зрения) при сохранной функции почек. Отмечены повышение индекса массы тела (ИМТ) до 26 кг/м², гипертриглицеридемия — до 250 мг/дл. АД — в пределах 140/80 мм рт. ст., рекомендована диета. Назначены каптоприл (75 мг/сут), атенолол (50 мг/сут), которые больной принимал несистематически.

С 1991 по 1998 г. злоупотреблял алкоголем, нарушал диетический режим. С 1998 г. появились и стали медленно нарастать признаки хронической почечной недостаточности (ХПН): содержание креатинина сыворотки крови увеличилось до 1,8 мг/дл, СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, составила 45,4 мл/мин/1,73 м²; усилилась АГ с периодическими подъемами АД до 180/110 мм рт. ст.; больной по-прежнему нерегулярно принимал антигипертензивные препараты.

При первом (в ноябре 2002 г.) обследовании в Клинике им. Е. М. Тареева обращали на себя внимание избыточная масса тела (ИМТ>27 кг/м²), уровень АД — 200/110 мм рт. ст., креатинина — 3,3 мг/дл (СКФ — 23,2 мл/мин/1,73 м²), триглицеридов — 229 мг/дл, Hb — 14,3 г/дл, отмечался умеренный мочевой синдром (белок в моче — 0,33 г/л, эритроциты — до 8 в поле зрения). Данные УЗИ: почки уменьшены в размерах (толщина паренхимы 14 мм). При эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании выявлены признаки концентрического ремоделирования левого желудочка: относительная толщина стенок (ОТС) — 0,76 (норма <0,45), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) — 122,5 г/м² (норма у мужчин ≤134 г/м\²). Клинический диагноз: ХГН латентного течения (ХБП III стадии). На фоне ограничения потребления соли, регулярного приема антигипертензивных препаратов (амлодипин — 20—10 мг/сут, периндоприл — 4 мг/сут) АД стабилизировалось на уровне 140/90—130/80 мм рт. ст. Назначены энтеросорбенты и диета с ограничением суточной квоты белка (0,8 г/кг); достигнуто снижение азотемии (уровень креатинина сыворотки понизился с 3,3 до 3,0 мг/дл), отмечено снижение массы тела на 2 кг. Однако после выписки из клиники больной не соблюдал диету, злоупотреблял алкоголем, нерегулярно принимал антигипертензивные препараты, отменил прием периндоприла.

В июне 2003 г. — стойкое повышение АД (170/100—160/100 мм рт. ст.), дальнейшее прогрессирование ХПН, несмотря на отсутствие явных признаков активности нефрита (белок в моче — 0,13 г/л, эритроциты — 4 в поле зрения), уровень сывороточного креатинина — 3,5 мг/дл, СКФ — 21,8 мл/мин/1,73 м². Стал отмечать головокружение, быструю утомляемость при умеренной физической нагрузке. Впервые выявлены анемия (Hb — 11,0 мл/дл), гипоферремия (коэффициент насыщения трансферрина железом — TSAT 18%). По данным ЭхоКГ, дальнейшее нарастание выраженности гипертрофии левого желудочка — ГЛЖ (ИМ-МЛЖ — 149,9 г/м²; ОТС — 1,76) со снижением диастолической функции (Е/А — 0,54/0,70). Рекомендованы диета с большим, чем ранее, ограничением белка (0,6 г/кг в сутки), сбалансированная незаменимыми амино- и кетокислотами, коррекция анемии препаратами эпоэтина бета подкожно (по 2000 МЕ 3 раза в неделю) в сочетании с приемом железа (полимальтозный комплекс гидроокиси железа — Fe³⁺ для приема внутрь — 200 мг/сут), однако рекомендации врача по малобелковой диете и лечению анемии пациент по-прежнему не выполнял, антигипертензивные препараты принимал нерегулярно.

К маю 2005 г. АД определяется на уровне 170/100 мм рт. ст., сохраняются избыточная масса тела (ИМТ — 33,5 кг/м²), значительно повышенный уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, отмечены нарушение толерантности к углеводам, гиперурикемия, содержание креатинина сыворотки крови повысилось до 5 мг/дл (СКФ — 14,3 мл/мин/1,73 м²), наросла тяжесть анемии (Hb — 10 г/л), усилилась гипоферремия (TSAT — 16%).

В августе 2006 г. в связи с прогрессирующим ухудшением состояния пациента — нарастанием тяжелой ХПН (сывороточный уровень креатинина 10,6 мг/дл, СКФ — 9,0 мл/мин/1,73 м², уровень калия — 6,5 ммоль/л) — начато лечение программным гемодиализом в возрасте больного 36 лет.

Проф. Н. Мухин. Прошу сделать короткое заключение по этому больному.

Ю. Милованов. Представленное наблюдение демонстрирует роль гемодинамических и метаболических механизмов прогрессирования ГН: отсутствие надлежащего контроля уровня АД, избыточная масса тела и гиперлипидемия способствовали прогрессированию латентного нефрита и раннему (для данного варианта нефрита) присоединению ХПН. Несоблюдение больным назначенного врачом режима приема антигипертензивных препаратов привело к развитию концентрической ГЛЖ и формированию диастолической дисфункции. При ХБП с почечной недостаточностью (III—IV стадия) прогноз во многом зависит от выполнения пациентом предписанных рекомендаций. Психологическая дезадаптация больного к лечению (синдром compliance) с несоблюдением малобелковой диеты, отказом от коррекции анемии, нерегулярным приемом антиги пертензивных средств, возможно, обусловили необычно быстрое прогрессирование ХПН, формирование ГЛЖ и диастолической дисфункции, а в последующем, во время лечения гемодиализом, — развитие серьезных сердечно-сосудистых осложнений: интрадиализной гипотонии, нарушений сердечного ритма, острого коронарного синдрома, хронической сердечной недостаточности.

Злоупотребление алкоголем, несомненно, также способствовало усугублению у больного метаболических нарушений (ожирения и дислипидемии), которые являются факторами риска и, в соответствии с современными представлениями, одним из механизмов прогрессирования ХБП. Кроме того, пристрастие к алкоголю привело к снижению критики и формированию психологической дезадаптации к лечению.

Клиническое наблюдение №2

С. Милованова. Больной С., 1962 года рождения, электромонтажник (рис. 2).

Рис. 2. Клиническая характеристика больного С., 1962 года рождения (элекромонтажник)

Заболел в 1995 г., когда после перенесенной острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) появились отеки лица и ног, затем присоединились боли в пояснице. Обнаружены протеинурия (белок — 0,6 г/сут), умеренная эритроцитурия (10—12 в поле зрения), повышение АД (до 150/90 мм рт. ст.). Диагностирован ХГН. В последующие годы сохранялись следовая протеинурия, эритроцитурия. Повышение уровня АД до 150/90 мм рт. ст., антигипертензивные препараты принимал нерегулярно, работал. В мае 2004 г. впервые обследован в Клинике им. Е. М. Тареева: отмечены АГ (АД 160/90 мм рт. ст.), умеренная нормохромная анемия (Hb — 12,0 г/дл при TSAT — 22%), впервые зафиксировано повышение уровня креатинина сыворотки до 1,7 г/дл, при этом протеинурия составляла 0,33 г/сут. На ЭКГ — признаки ГЛЖ. ИМТ в пределах нормальных значений — 21,2 кг/м² (масса тела 65 кг, рост 175 см).

Клинический диагноз: ХГН латентного течения с нарушением функции почек — ХБП III стадии (СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, — 49,6 мл/мин/1,73 м²). Назначены с нефропротективной целью ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (фозиноприл — 10 мг/сут), диета с ограничением белка до 0,8 г/кг в сутки.

В марте 2005 г. стал отмечать головокружение, быструю утомляемость при умеренной физической нагрузке, с трудом работал по специальности.

В мае 2005 г. при контрольном обследовании: АГ (АД 150/90 мм рт. ст.), нарастание анемии (Hb — 10,8 г/дл), появление гипоферремии (TSAT — 18%), нарастание почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки крови — 1,8 мг/дл, СКФ — 45,1 мл/мин/1,73 м², протеинурия — 0,5 г/сут). При допплерЭхоКГ-исследовании — признаки ГЛЖ эксцентрического типа (ИММЛЖ — 140 г/м², относительная толщина стенок — ОТС — 0,44).

Назначены препараты железа (полимальтозный комплекс гидроокиси железа — Fe³⁺ для приема внутрь) в дозе 200 мг/сут, через 2 нед, после коррекции гипоферремии (TSAT увеличился до 22%), начато введение эпоэтина бета подкожно: 6 тыс. ЕД в неделю. Антигипертензивная терапия была усилена присоединением блокатора кальциевых каналов амлодипина (5 мг/сут). Рекомендованы диета с ограничением белка до 0,6 г/кг в сутки, прием эссенциальных аминокислот (ЭАК) и их кетоаналогов — КА (Кетостерил — 0,1 г/кг в сутки).

Через 3 мес (август 2005 г.) достигнут уровень Hb — 11,8 г/дл при TSAT — 22%; доза эпоэтина бета уменьшена до 4 тыс. ЕД в неделю при продолжении приема железа внутрь в дозе 200 мг/сут. АД стойко сохраняется на уровне 130—140/80—90 мм рт. ст., уровень креатинина сыворотки крови — в пределах 1,9 мг/дл (41,5 мл/ мин/1,73 м²). Самочувствие больного улучшилось: уменьшилась слабость, исчезли головокружения, что позволило ему возобновить профессиональную деятельность. Пациенту рекомендовано продолжить лечение эпоэтином бета в дозе 4 тыс. ЕД в неделю в сочетании с препаратами железа внутрь, малобелковая диета (ограничение белка в еде до 0,6 г/кг в сутки) с продолжением приема препарата «Кетостерил» по 0,1 г/кг в сутки, что неукоснительно выполнялось пациентом.

При контрольном обследовании в декабре 2006 г. состояние оставалось стабильным: Hb — 11,9 г/дл, сывороточное железо — 100 мкг/дл, TSAT — 25%, креатинин — 2,0 мг/дл (СКФ — 37,7 мл/мин/1,73 м²). АД 140/90 мм рт. ст. (на фоне приема фозиноприла в дозе 10 мг/сут и амлодипина — 5 мг/сут), протеинурия — 0,35 г/сут, показатели нутритивного статуса — в пределах нормальных значений. Самочувствие пациента было вполне удовлетворительным, он продолжал работать.

В январе 2007 г. перенес ОРВИ с повышением температуры тела до 38°С, ознобом, появлением кашля с мокротой, развитием правосторонней нижнедолевой пневмонии (подтверждена рентгенографией легких). Проводилась антибактериальная терапия (амоксициллин — 1000 мг/сут, внутрь, в течение 10 дней), применялись муколитики (ацетилцистеин — 600 мг/сут, внутрь, в течение 7 дней), в результате чего нормализовалась температура тела, исчезли хрипы в легких и признаки инфильтрации легочной ткани (по данным контрольной рентгенографии органов грудной клетки). Но при этом отмечены снижение уровня Hb до 10,0 г/дл, TSAT до 18%, повышение уровня креатинина сыворотки до 2,3 мг/дл (СКФ — 31,4 мл/мин/1,73 м²), АД — до 160/90 мм рт. ст. (на фоне приема прежних доз антигипертензивных препаратов). Масса тела уменьшилась на 2 кг (с 60 до 58 кг), выявлено нарушение нутритивного статуса умеренной степени: ИМТ — 18,9 кг/м², сывороточный уровень альбумина — 32 г/л. Пациент жаловался на утомляемость при минимальной физической нагрузке, потерю трудоспособности.

Доза эпоэтина бета вновь была увеличена до 6 тыс. ЕД/кг в неделю подкожно, но при этом вводили железо внутривенно капельно в дозе 200 мг (10 мл) 1 раз в неделю. В результате уровень Hb повысился до 11,9 г/дл, TSAT — до 35%. Из-за гиперкалиемии (уровень калия —5,9 мэкв/л) доза фозиноприла уменьшена до 5 мг/сут, а амлодипина — увеличена до 15 мг/сут. Для коррекции нарушений нутритивного статуса больному была назначена диета с ограничением белка до 0,75 г/кг в сутки (0,6 г/кг обычного пищевого белка и 0,15 г/кг — высокоочищенного соевого белка в составе высококалорийной смеси). Калорийность пищевого рациона составляла в среднем 34 ккал/кг в сутки.

При обследовании через 2 мес (март 2007 г.) уровень Hb восстановился до целевого (11,8—12,0 г/дл), нормализовалось содержание железа (TSAT — 30%), в связи с чем доза эпоэтина бета вновь уменьшена до поддерживающей — 4 тыс. ЕД в неделю, а доза железа — до 100 мг в неделю. Достигнута стабилизация АД (140/80 мм рт. ст.), нормализовался ИМТ (19,6 кг/м²), уровень креатинина сохранялся в пределах 2,5 мг/дл (29,9—24,2 мл/ мин/1,73 м²). В результате применяемой диеты достигнута нормализация основных показателей нутритивного статуса: ИМТ составил 19,6 кг/м², альбумин сыворотки крови — 35 г/л. При очередном обследовании (ноябрь 2007 г.) состояние пациента стабильное: Hb — 12 г/дл, TSAT — 28%, креатинин — 2,6 мг/дл (СКФ — 29,3 мл/мин/1,73 м²). АД — 140/90 мм рт. ст., протеинурия — 0,2 г/сут, ИМТ — 20 кг/м², альбумин — 35 г/л. Самочувствие вполне удовлетворительное.

Состояние остается стабильным и в настоящее время. Так, при обследовании в марте 2008 г.: Hb — 12,5 г/дл, TSAT — 35%, сывороточный креатинин — 2,7 мг/дл, СКФ — 27,3 мл/мин/ 1,73 м². АД — 140/90 мм рт. ст., ИМТ — 20 кг/м², альбумин — 35 г/л. При контрольном ЭхоКГ-исследовании отмечена отчетливая тенденция к регрессу ГЛЖ эксцентрического типа (ИММЛЖ — 134 г/м²; ОТС — 0,47).

Ю. Милованов. Второе наблюдение демонстрирует, что добавление к МБД высокоэнергетической питательной смеси и назначение оптимального комплекса незаменимых кето- и аминокислот Кетостерила дало возможность больному длительно соблюдать малобелковую диету без нарушений нутритивного статуса и обеспечило профилактику развития белково-энергетической недостаточности в течение всего периода наблюдения.

Развитие анемии при ХБП сопровождалось значительным ухудшением качества жизни и снижением общей трудоспособности, формированием ГЛЖ эксцентрического типа. В результате терапии эпоэтином бета подкожно в сочетании с приемом железа достигнута коррекция уровня Hb, при этом в первую очередь уменьшались утомляемость и склонность к депрессии, характеризующие качество жизни.

Ранняя коррекция анемии и нарушений нутритивного статуса с поддержанием нормального уровня АД позволила добиться замедления снижения СКФ на 1,4 мл/мин в год по сравнению с расчетной (4 мл/мин в год). Необходимо отметить, что коррекция анемии сама по себе способствовала снижению уровня систолического АД с отчетливой тенденцией к уменьшению ГЛЖ эксцентрического типа.

Проф. Н. Мухин. Таким образом, анализ течения ХБП у этих 2 больных наглядно демонстрирует, что в отличие от 1-го больного, по сути, с естественным течением ХБП, отягощенным, кроме того, множественными метаболическими нарушениями, которые, несомненно, способствовали прогрессированию болезни до терминальной ХПН, у 2-го больного оказалось возможным проведение нефропротективной стратегии, включавшей воздействие на основные механизмы прогрессирования ХБП — АД, анемию, нарушения нутритивного статуса. Второе наблюдение действи тельно подтверждает, что нефропротективная стратегия на додиализном этапе — это реальный путь торможения почечной недостаточности (на 1,4 мл/мин в год) при достаточно хорошем качестве жизни больного с сохранением долгое время трудоспособности и профессиональной деятельности.

Хотелось подробнее обсудить указанные направления нефропротекции при ХБП, и в первую очередь коснуться роли АГ при ХБП.

В. Фомин. Хорошо известно, что частота и выраженность АГ нарастают по мере снижения скорости клубочковой фильтрации, и к IV—V стадии ХБП стойкое повышение АД регистрируется более чем у 80% больных. Способствуя дальнейшему нарастанию почечной недостаточности, высокая АГ в ассоциации с общепопуляционными (курение, дислипопротеидемии, сахарный диабет типа 2) и так называемыми уремическими (анемия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена) сердечно-сосудистыми факторами риска обусловливает значительное ускорение процесса дезадаптивного ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, в итоге приводящего к потенциально фатальным осложнениям (хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт, острый инфаркт миокарда).

Независимо от предшествующего заболевания почек (в том числе у пациентов с нормотензией), АГ при ХПН приобретает некоторые типичные признаки. К ним относят:

устойчивость АГ к комбинированной антигипертензивной терапии. Ориентируясь на общепринятые критерии стратификации (European Society of Hypertension, 2007; секция АГ ВНОК, 2004), АГ при ХПН всегда относят к осложнениям очень высокого риска. Основной задачей антигипертензивной терапии при ХПН остается профилактика сердечно-сосудистых осложнений и дальнейшего ухудшения фильтрационной функции почек. Следует иметь в виду, что само по себе снижение АД у пациентов с ХБП III—V стадий может быть трудно достижимым. Стойкое ухудшение функции почек почти всегда сопряжено с увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эффекты которой дополняются резким ухудшением «первично-почечной» обработки на трия, связанной с расстройством противоточно-множительной системы нефрона. По мере снижения СКФ увеличивается вероятность активации и других медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1. Гипертензивное действие оказывают многие лекарственные препараты, использующиеся для патогенетической терапии хронических заболеваний почек (глюкокортикостероиды, циклоспорин), высокие дозы эритропоэтина. Очевидно, что преобладающему большинству пациентов с ХПН необходима комбинированная антигипертензивная терапия: при наличии протеинурии ее основу должны составлять ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, выбор которых обоснован в первую очередь положительным влиянием на общий прогноз, в том числе его «почечную» и «сердечно-сосудистую» составляющие. Активно обсуждают обоснованность комбинации ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II; она, по-видимому, обладает большим, чем монотерапия, антипротеинурическим эффектом, но при этом не приводит к дополнительному снижению АД. Риск угрожающего жизни роста сывороточной концентрации калия, высокий при стойком снижении скорости клубочковой фильтрации, обусловливает присоединение к блокаторам РААС петлевых диуретиков (фуросемида или торасемида) в малых дозах. Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики при ХПН практически полностью утрачивают способность снижать АД. Обосновано также сочетание ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II с недигидропиридиновыми (верапамил, дилтиазем) и только длительно действующими дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Другие классы антигипертензивных препаратов (кардиоселективные β-адреноблокаторы, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, β-адреноблокаторы) имеют при ХБП значение только в качестве средств 2—3-го ряда. Приверженность антигипертензивной терапии и ее эффективность могут быть значительно повышены при применении фиксированных комбинаций длительно действующих антигипертензивных препаратов. Таким образом, по мере усугубления ХБП опасность АГ существенно возрастает. Антигипертензивная терапия, возможности которой у этих больных заведомо ограничены, тем не менее остается одним из основных подходов к улучшению долгосрочного прогноза при ХБП. Проф. Н. Мухин. А теперь важно еще раз рассмотреть место анемии среди факторов прогрессирования ХБП, пути ее коррекции и значение поддержания целевого уровня Hb для нефропротекции. Проф. Л. Козловская. Анемия является частым осложнением ХБП, ухудшает качество жизни больных, вызывает снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке, ухудшение сексуальной и когнитивной функций и сопровождается различными симптомами (одышка, головокружение, плохой аппетит и т.д.). Анемия может отмечаться у больных ХБП еще до наступления почечной недостаточности, но она закономерно выявляется и затем углубляется по мере ее прогрессирования. В целом при СКФ<60 мл/мин/1,73 м² средний уровень Hb по данным популяционных исследований составляет менее 12 г/дл. Однако при одном и том же уровне почечной функции отмечаются значительные индивидуальные колебания концентрации Hb у больных ХБП, что может быть связано с многофакторностью патогенеза почечной анемии. По современным представлениям, основное значение в развитии анемии при ХБП имеют снижение продукции почками эритропоэтина и антипролиферативное действие на костномозговые эритроидные предшественники уремических токсинов, но существенное влияние могут оказывать также воспаление/инфекция с развитием анемии хронических заболеваний (АХЗ), коморбидные состояния, лекарства, нутритивные агенты (дефицит железа, витамина В₁₂, фолиевой кислоты, белково-энергетическая недостаточность). Роль некоторых из них изучена не до конца, между тем оценка вклада этих факторов, в частности воспалительных цитокинов, в общую картину заболевания важна не только с точки зрения понимания механизмов формирования анемии у больных ХБП, но и для определения рациональной тактики лечения. Так, у 2-го обсуждаемого нами больного развитие пневмонии привело к быстрому нарастанию тяжести анемии и потребовало увеличения дозы эпоэтина бета, которая была понижена после излечения пневмонии. Несмотря на большое число работ, посвященных лечению анемии у больных ХБП, остается много спорных вопросов: какой целевой уровень Hb можно считать оптимальным на додиализных стадиях ХБП, какая доза эпоэтина требуется для его достижения, ведет ли коррекция анемии к торможению прогрессирования ХПН, оказывает ли нозологическая принадлежность ХБП влияние на результаты лечения эритропоэтином? В 2005—2006 гг. были опубликованы итоги нескольких рандомизированных контролируемых исследований, посвященных лечению анемии у больных ХБП с акцентом на додиализные стадии. Анализ этих исследований, существенно различающихся по объему и изученным конечным точкам, неоднозначен, однако, согласно наиболее крупным из них (CREATE, CHOIR), целевой уровень Hb у больных ХБП на додиализном этапе должен быть >110 г/л, но нет достаточных оснований стремиться к нормализации Hb. При достижении целевого уровня Hb>110 г/л уменьшается риск летального исхода (на 5% при увеличении на 1 г/дл), снижается частота госпитализаций (на 4% при увеличении на 1 г/л), замедляется прогрессирование ХПН, уменьшается вероятность развития инфекционных осложнений; улучшается качество жизни. В настоящее время не вызывает сомнения, что максимально ранняя диагностика и своевременное лечение анемии должны входить в стандартный протокол ведения больных на додиализных стадиях ХБП. Нами изучены 140 больных ХБП в III (СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м²) и IV (СКФ 15—29 мл/мин/1,73 м²) стадиях с анемией, наблюдавшихся в Клинике им. Е. М. Тареева с 1998 по 2005 г. Из них было 96 больных ХГН (1-я группа) и 44 — ГН при системных заболеваниях (33 больных системной красной волчанкой и 11 — с разными формами системного васкулита — 2-я группа; табл. 1). Таблица 1 Распределение больных в зависимости от стадии ХБП

Группа больных	>ХБП III стадии (30-59 мл/мин/1,73 м2)	ХБП IV стадии (15-29 мл/мин/1,73 м2)
	число больных
1-я	31	65
2-я	29	15
Всего	60	80

В обеих группах тяжесть анемии была пропорциональна степени почечной недостаточности — уровню снижения СКФ. При умеренном снижении СКФ (III стадия ХБП) анемия (уровень Hb<110 г/л, гематокрит <33%) выявлялась преимущественно у больных 2-й группы (с системными заболеваниями) и имела черты АХЗ, с относительным дефицитом железа из-за его ретенции в макрофагах под влиянием воспалительных цитокинов. При IV стадии ХБП независимо от этиологии анемия выявлялась почти во всех случаях, причем практически у всех больных развивался абсолютный дефицит железа. Мы оценили антианемический, сердечно-сосудистый эффекты и безопасность применения эпоэтина бета и препаратов трехосновного железа для лечения больных ХБП с анемией. Больным ХБП с анемией при системных заболеваниях как в фазу коррекции, так и при поддерживающей терапии потребовалась доза эпоэтина бета в 2 раза выше, чем используемая у больных ХГН. Эпоэтин бета больные переносили хорошо, серьезных осложнений (тромбозы, тяжелая некоррегируемая гипертония, требующая отмены эпоэтина бета) нами не отмечено. По нашим данным, у больных с контролируемой АГ коррекция анемии позволяет замедлить формирование, а у части больных — добиться регресса эксцентрической ГЛЖ, ведущей к дилатации левого желудочка и прогрессированию хронической сердечной недостаточности. Наряду с этим улучшались показатели качества жизни, оцененного с помощью опросника SF-36: в результате лечения рекормоном число больных, у которых отмечалось снижение физической и умственной активности, состояние депрессии значительно уменьшилось (рис. 3). Рис. 3. Качество жизни больных ХБП IV стадии до и после лечения анемии В то же время без лечения анемии число таких больных увеличилось. При динамическом наблюдении за больными, у которых удалось длительно (более 6 мес; чаще в течение 12—18 мес) поддерживать целевой уровень Hb, нами отмечено статистически значимое торможение скорости прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с таковой при отсутствии лечения анемии (табл. 2). Таблица 2 Динамика снижения СКФ (в мл/мин/1,73 м2) при ХБП IV стадии в группах с проведением лечения анемии и без такового (М±т),

Группа больных	Период наблюдения					Л СКФ
	скрининг	3 мес	6 мес	9 мес	12 мес	мл/мин/ год
Лечение эпоэтином бета (n=25)	24,0±1,07	23,2± 1,03	22,3± 1,04	21,5± 1,03	20,6± 1,06	3,42±0,13
Без лечения (n=15)	24,5± 0,92	23,4± 0,95	22,4± 0,89	21,1± 0,56	20,52± 0,9	3,98±0,11(p<0,05)

Как свидетельствуют данные литературы и результаты нашего исследования, анемия оказывает нежелательное влияние на качество жизни больных, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и сама по себе способствует прогрессированию ГЛЖ и нарушению диастолической функции левого желудочка. Ведущую роль в патогенезе почечной анемии играет дефицит эритропоэтина, вырабатываемого почками, поэтому его раннее применение при ХБП может улучшить прогноз. Выраженность анемии, особенно на ранней стадии ХБП (СКФ — 30—59 мл/мин/1,73 м²) зависит от первичного заболевания почек. В нашем исследовании у пациентов с болезнями соединительной ткани с ХБП III—IV стадии анемия характеризовалась более тяжелым течением и более ранним развитием гипоферремии. Ведущее значение «воспалительного» (цитокин-медиированного) механизма в развитии анемии у больных с системными заболеваниями отчетливо прослеживается. Так, частота и тяжесть анемии у них прямо коррелировала как со стадией поражения почек, так и с активностью предрасполагающего заболевания. Характерным признаком анемии у пациентов с системными заболеваниями с ХБП III и IV стадии является низкое содержание ретикулоцитов в связи с нарушением созревания эритроцитов из-за цитокинового блока, ведущего к недостаточности реакции эритропоэтиновых клеток-предшественников на стимуляцию эритропоэтином. Эффект эпоэтина при АХЗ ассоциируется с уменьшением антипролиферативного действия цитокинов одновременно с улучшением усвоения железа и активацией биосинтеза гема в эритроидных клетках-предшественницах. Как свидетельствует наш опыт и данные литературы, назначение железа внутрь при АХЗ малоэффективно вследствие нарушения всасывания Fe²⁺ в двенадцатиперстной кишке. Вместе с тем назначение железа показано больным АХЗ, особенно при терапии препаратами эритропоэтина, вследствие активации эритропоэза, что сопровождается уменьшением уровня сывороточного ферритина на 50—70% по сравнению с исходным. Для восполнения относительного или абсолютного дефицита железа при АХЗ эффективны лишь препараты железа, вводимого парентерально. По данным литературы, лечение эпоэтином и железом больных системными заболеваниями с ХБП III—IV стадии не только повышает уровень Hb, но и ведет к снижению активности системного заболевания, что объяснимо вмешательством эпоэтина в трансдукцию цитокинового сигнала. Между тяжестью анемии и частотой и выраженностью эксцентрической ГЛЖ нами установлена прямая корреляционная связь. Лечение анемии эпоэтином бета через воздействие на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в додиализном периоде. Коррекция анемии способствовала регрессу ГЛЖ эксцентрического типа у 20 (76,9%) из 26 больных ХБП III—IV стадии, у которых она была диагностирована до лечения анемии. Среди наблюдаемых нами больных с IV стадией ХБП, получавших эпоэтин бета в преддиализный период не менее 6 мес, в течение 1 года лечения программным гемодиализом достоверно реже отмечались сердечно-сосудистые осложнения (острый коронарный синдром, нарушение ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность), чем среди больных, которым лечение эпоэтином было начато одновременно с гемодиализом. Смертность от сердечно-сосудистых осложнений в течение 3 лет лечения гемодиализом у больных, у которых лечение анемии не проводилось, была на 13% выше, чем в группе больных с корригированной на преддиализном этапе анемией. Основываясь на данных проведенного исследования, мы рекомендуем включить в стандартный протокол ведения больных на додиализном этапе ХБП максимально раннюю диагностику и своевременное лечение анемии. Проф. Н. Мухин. Как часто развиваются нутритивные нарушения у больных ХБП на преддиализных стадиях? Какие меры необходимы для их профилактики и какой должна быть диета у этих больных? Ю. Милованов. Белково-энергетическую недостаточность (нарушения нутритивного статуса) считают исключительно проблемой больных, находящихся на заместительной почечной терапии. В то же время в ходе эпидемиологических исследований установлено, что среди больных с терминальной стадией ХБП (V стадия) у 5—15% до начала лечения программным гемодиализом и постоянным амбулаторным перитонеальным диализом уже выявляются нарушения нутритивного статуса, которые оказывают значительное влияние на выживаемость и уровень реабилитации этих больных. В происхождении нарушений нутритивного статуса важнейшая роль принадлежит ацидозу, вызывающему окисление аминокислот и подавление синтеза белка. Коррекция ацидоза не только нормализует кислотно-основное состояние, но и уменьшает дефицит питания. В значительной степени ацидозом обусловлено снижение в плазме крови больных с преддиализными стадиями ХБП уровня аминокислот, а также отношение незаменимых аминокислот к заменимым (валин/глицин, фенилаланин/тирозин). Поэтому если в коррекции ацидоза основная роль принадлежит малобелковой диете, то для восполнения дефицита ЭАК у этих больных широко используют набор экзогенно вводимых ЭАК — препарат «Кетостерил».При ограничении потребления белка включаются компенсаторные механизмы, обеспечивающие поддержание нейтрального белкового баланса и сохранение тощей массы тела. Этими механизмами являются подавление окисления аминокислот и ингибирование деградации белка. Назначение больным Кетостерила усиливает метаболически благоприятные эффекты малобелковой диеты, способствуя прежде всего нормализации аминокислотного состава крови, поддерживает в условиях уменьшения потребления белка показатели углеводного и жирового обмена на оптимальном уровне, обусловливая замедление прогрессирования почечной недостаточности. Чтобы малобелковая диета (0,6 г/кг в сутки) не приводила к катаболизму собственных белков организма, суточное потребление должно составлять не менее 35 ккал/кг. Энергия необходима не только для всасывания в желудочно-кишечном тракте ЭАК и КА, но и для трансформации КА в организме в полноценные ЭАК. У обсуждаемого сегодня 2-го пациента высококалорийная малобелковая диета, обеспечивая нейтральный азотистый баланс, поддерживала постоянство массы тела. Из 200 наблюдавшихся нами больных ГН с III—IV стадией ХБП нарушение нутритивного статуса было выявлено у 22 (11,0%). Среди них более половины составляли больные с ГН при системных заболеваниях. Только у пациентов с системными заболеваниями нутритивные нарушения начинали выявляться на III стадии, что указывает на роль в их развитии факторов активности болезни. Эти нарушения нарастали по мере прогрессирования почечной недостаточности, во всех группах они выявлялись преимущественно при IV стадии ХБП. Мы сравнили с позиций безопасности, переносимости и влияния на торможение развития ХПН 3 варианта малобелковой диеты, в 2 из которых применялся препарат «Кетостерил» (рис. 4). Рис. 4. Варианты диет у больных с III-IV стадией ХБП Суточная калорийность пищевого рациона в диетах № 1 и 2 составляла 33 ккал/кг, в диете № 3 — 34 ккал/кг. Все 3 варианта сбалансированной малобелковой диеты оказались безопасны: ни в одной группе за время наблюдения не развились нутритивные нарушения. Диеты № 1 и 2 вполне удовлетворительно переносились больными, благодаря чему их могли принимать длительно — более полугода (1/3 больных — до 2,5 года). В то же время диета № 3 переносилась значительно хуже — несмотря на добавки, больные смогли соблюдать ее в среднем только 3 мес. Мотивации отказа: она безвкусна, существенно меняет образ жизни, вызывает подавленность настроения. У больных с нарушением нутритивного статуса применяли диету с ограничением белка до 0,7 г/кг в сутки (0,6 г/кг обычного пищевого белка и 0,1 г/кг соевого белка в составе высококалорийной смеси). Обязательно назначали кетоаналоги незаменимых аминокислот (Кетостерил). Достигнутая калорийность пищевого рациона составляла в среднем 31 ккал/кг в сутки. В результате в группе больных с выявленными исходно нарушениями нутритивного статуса через 3 мес от начала применения этой диеты достигнута нормализация основных его показателей как у женщин, так и мужчин, у которых нарушения были более выраженными. Для оценки влияния МБД на прогрессирование ХПН мы сопоставили малобелковые диеты № 1 и 2 с обычной (рис. 5). Рис. 5. Влияние разных вариантов диеты на скорость прогрессирования ХПН у больных ХБП III-IV стадии У больных группы контроля, получавших обычную диету, к концу года кривая падения СКФ была близка к расчетной — 4 мл/мин в год. Именно больные группы контроля составили большинство (4 из 5) больных, поступивших к концу 3,5-летнего наблюдения на лечение гемодиализом. У больных, принимавших указанные скорригированные малобелковые диеты не менее 1 года, нами отмечено замедление падения СКФ по сравнению с расчетной в среднем на 0,8 мл/мин в год в группе находившихся на малобелковой диете при применении препарата «Кетостерил» и на 0,6 мл/ мин в год — с добавлением высококалорийной смеси. При этом у больных, соблюдавших указанные диеты более 2,5 года, разница в степени замедления была еще более заметной и составила соответственно 2,4 и 2,2 мл/мин. Естественно, что малобелковую диету следует сочетать с другими мерами, направленными на замедление прогрессирования ХБП: коррекцией анемии, нарушений нутритивного статуса, с применением средств с антигипертензивным, кардио- и нефропротективным действием. Таким образом, несмотря на то что малобелковая диета дороже обычной пищи и требует больших затрат времени, меняет образ жизни и может вызвать депрессию, ее применение у больных ХБП в додиализном периоде оправданно и ее следует включать в общую нефропротективную стратегию. Проф. Н. Мухин. Настоящий клинический разбор убедительно продемонстрировал, что в настоящее время имеются возможности для торможения прогрессирования ХБП и отдаления диализного периода. Это чрезвычайно важно, в том числе с экономической точки зрения, так как посчитано, что даже несколько месяцев продления додиализного периода течения ХБП дают ощутимую экономию материальных затрат. Необходимо дальнейшее объединение усилий специалистов разного профиля — не только нефрологов, но и общих терапевтов, кардиологов, хирургов, клинических фармакологов, диетологов — для осуществления программ профилактики и рационального лечения пациентов с ХБП.

Комментарии