Продление додиализного периода при раннем назначении комплексного нефропротективного лечения
Статьи Опубликовано в журнале, Врач, 6, 2008 В клиническом разборе принимают участие:академик РАМН, профессор Н. Мухин,
доктор медицинских наук, профессор Л. Козловская,
доктор медицинских наук Ю. Милованов,
кандидат медицинских наук В. Фомин,
кандидат медицинских наук С. Милованова
Клинический разбор в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова
Проф. Н. Мухин. Одной из важнейших проблем нефрологии является предупреждение или максимальное отдаление терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) с весьма ограниченными возможностями влияния на течение (проявления) болезни. На этой стадии жизнь больных полностью зависит от методов заместительной почечной терапии — перитонеального и гемодиализа, трансплантации почки. Несмотря на то что в настоящее время достигнуты значительные успехи в этой области, остается много нерешенных вопросов как медицинского плана, так и социально-экономических, связанных с обеспечением донорскими органами при максимальном сохранении качества жизни больных, что относится к одной из первостепенных задач здравоохранения. Исходя из теоретических предпосылок и накопленного практического опыта, можно полагать, что своевременное начало наблюдения пациентов с ХБП при условии соблюдения ими соответствующей малобелковой диеты, надлежащем контроле уровня АД и анемии может способствовать замедлению темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), улучшению качества жизни и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность этих мер у больных ХБП на додиализном этапе демонстрируют 2 наших наблюдения, касающихся мужчин молодого возраста с исходно одинаковыми показателями почечных функций, но при диаметрально противоположном отношении к рекомендуемому лечению.
Клиническое наблюдение №1
С. Милованова. Больной О., 1970 года рождения, менеджер (рис. 1).
Рис. 1. Клиническая характеристика больного О., 1970 года рождения (менеджер)
В 11-летнем возрасте после ангины развился острый нефрит (гематурия, олигурия, отеки, повышение АД). В последующие годы сохранялись умеренная протеинурия и эритроцитурия (5—7 эритроцитов в поле зрения), подъемы АД максимально до 140/90 мм рт. ст., по поводу чего больной периодически принимал резерпин.
При обследовании в 1987 г. выявлены умеренная артериальная гипертензия (АГ) (АД 140/80 мм рт. ст.), следовая протеинурия (0,035 г/л), эритроцитурия (до 5 эритроцитов в поле зрения). Диагностирован хронический гломерулонефрит (ХГН). Проведена плановая тонзиллэктомия; лечение антигипертензивными препаратами нерегулярное.
Во время повторного обследования в 1991 г. вновь выявлены следовая протеинурия (0,09 г/л), умеренная эритроцитурия (4—7 эритроцитов в поле зрения) при сохранной функции почек. Отмечены повышение индекса массы тела (ИМТ) до 26 кг/м2, гипертриглицеридемия — до 250 мг/дл. АД — в пределах 140/80 мм рт. ст., рекомендована диета. Назначены каптоприл (75 мг/сут), атенолол (50 мг/сут), которые больной принимал несистематически.
С 1991 по 1998 г. злоупотреблял алкоголем, нарушал диетический режим. С 1998 г. появились и стали медленно нарастать признаки хронической почечной недостаточности (ХПН): содержание креатинина сыворотки крови увеличилось до 1,8 мг/дл, СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, составила 45,4 мл/мин/1,73 м2; усилилась АГ с периодическими подъемами АД до 180/110 мм рт. ст.; больной по-прежнему нерегулярно принимал антигипертензивные препараты.
При первом (в ноябре 2002 г.) обследовании в Клинике им. Е. М. Тареева обращали на себя внимание избыточная масса тела (ИМТ>27 кг/м2), уровень АД — 200/110 мм рт. ст., креатинина — 3,3 мг/дл (СКФ — 23,2 мл/мин/1,73 м2), триглицеридов — 229 мг/дл, Hb — 14,3 г/дл, отмечался умеренный мочевой синдром (белок в моче — 0,33 г/л, эритроциты — до 8 в поле зрения). Данные УЗИ: почки уменьшены в размерах (толщина паренхимы 14 мм). При эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании выявлены признаки концентрического ремоделирования левого желудочка: относительная толщина стенок (ОТС) — 0,76 (норма <0,45), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) — 122,5 г/м2 (норма у мужчин ≤134 г/м\2). Клинический диагноз: ХГН латентного течения (ХБП III стадии). На фоне ограничения потребления соли, регулярного приема антигипертензивных препаратов (амлодипин — 20—10 мг/сут, периндоприл — 4 мг/сут) АД стабилизировалось на уровне 140/90—130/80 мм рт. ст. Назначены энтеросорбенты и диета с ограничением суточной квоты белка (0,8 г/кг); достигнуто снижение азотемии (уровень креатинина сыворотки понизился с 3,3 до 3,0 мг/дл), отмечено снижение массы тела на 2 кг. Однако после выписки из клиники больной не соблюдал диету, злоупотреблял алкоголем, нерегулярно принимал антигипертензивные препараты, отменил прием периндоприла.
В июне 2003 г. — стойкое повышение АД (170/100—160/100 мм рт. ст.), дальнейшее прогрессирование ХПН, несмотря на отсутствие явных признаков активности нефрита (белок в моче — 0,13 г/л, эритроциты — 4 в поле зрения), уровень сывороточного креатинина — 3,5 мг/дл, СКФ — 21,8 мл/мин/1,73 м2. Стал отмечать головокружение, быструю утомляемость при умеренной физической нагрузке. Впервые выявлены анемия (Hb — 11,0 мл/дл), гипоферремия (коэффициент насыщения трансферрина железом — TSAT 18%). По данным ЭхоКГ, дальнейшее нарастание выраженности гипертрофии левого желудочка — ГЛЖ (ИМ-МЛЖ — 149,9 г/м2; ОТС — 1,76) со снижением диастолической функции (Е/А — 0,54/0,70). Рекомендованы диета с большим, чем ранее, ограничением белка (0,6 г/кг в сутки), сбалансированная незаменимыми амино- и кетокислотами, коррекция анемии препаратами эпоэтина бета подкожно (по 2000 МЕ 3 раза в неделю) в сочетании с приемом железа (полимальтозный комплекс гидроокиси железа — Fe3+ для приема внутрь — 200 мг/сут), однако рекомендации врача по малобелковой диете и лечению анемии пациент по-прежнему не выполнял, антигипертензивные препараты принимал нерегулярно.
К маю 2005 г. АД определяется на уровне 170/100 мм рт. ст., сохраняются избыточная масса тела (ИМТ — 33,5 кг/м2), значительно повышенный уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, отмечены нарушение толерантности к углеводам, гиперурикемия, содержание креатинина сыворотки крови повысилось до 5 мг/дл (СКФ — 14,3 мл/мин/1,73 м2), наросла тяжесть анемии (Hb — 10 г/л), усилилась гипоферремия (TSAT — 16%).
В августе 2006 г. в связи с прогрессирующим ухудшением состояния пациента — нарастанием тяжелой ХПН (сывороточный уровень креатинина 10,6 мг/дл, СКФ — 9,0 мл/мин/1,73 м2, уровень калия — 6,5 ммоль/л) — начато лечение программным гемодиализом в возрасте больного 36 лет.
Проф. Н. Мухин. Прошу сделать короткое заключение по этому больному.
Ю. Милованов. Представленное наблюдение демонстрирует роль гемодинамических и метаболических механизмов прогрессирования ГН: отсутствие надлежащего контроля уровня АД, избыточная масса тела и гиперлипидемия способствовали прогрессированию латентного нефрита и раннему (для данного варианта нефрита) присоединению ХПН. Несоблюдение больным назначенного врачом режима приема антигипертензивных препаратов привело к развитию концентрической ГЛЖ и формированию диастолической дисфункции. При ХБП с почечной недостаточностью (III—IV стадия) прогноз во многом зависит от выполнения пациентом предписанных рекомендаций. Психологическая дезадаптация больного к лечению (синдром compliance) с несоблюдением малобелковой диеты, отказом от коррекции анемии, нерегулярным приемом антиги пертензивных средств, возможно, обусловили необычно быстрое прогрессирование ХПН, формирование ГЛЖ и диастолической дисфункции, а в последующем, во время лечения гемодиализом, — развитие серьезных сердечно-сосудистых осложнений: интрадиализной гипотонии, нарушений сердечного ритма, острого коронарного синдрома, хронической сердечной недостаточности.
Злоупотребление алкоголем, несомненно, также способствовало усугублению у больного метаболических нарушений (ожирения и дислипидемии), которые являются факторами риска и, в соответствии с современными представлениями, одним из механизмов прогрессирования ХБП. Кроме того, пристрастие к алкоголю привело к снижению критики и формированию психологической дезадаптации к лечению.
Клиническое наблюдение №2
С. Милованова. Больной С., 1962 года рождения, электромонтажник (рис. 2).
Рис. 2. Клиническая характеристика больного С., 1962 года рождения (элекромонтажник)
Заболел в 1995 г., когда после перенесенной острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) появились отеки лица и ног, затем присоединились боли в пояснице. Обнаружены протеинурия (белок — 0,6 г/сут), умеренная эритроцитурия (10—12 в поле зрения), повышение АД (до 150/90 мм рт. ст.). Диагностирован ХГН. В последующие годы сохранялись следовая протеинурия, эритроцитурия. Повышение уровня АД до 150/90 мм рт. ст., антигипертензивные препараты принимал нерегулярно, работал. В мае 2004 г. впервые обследован в Клинике им. Е. М. Тареева: отмечены АГ (АД 160/90 мм рт. ст.), умеренная нормохромная анемия (Hb — 12,0 г/дл при TSAT — 22%), впервые зафиксировано повышение уровня креатинина сыворотки до 1,7 г/дл, при этом протеинурия составляла 0,33 г/сут. На ЭКГ — признаки ГЛЖ. ИМТ в пределах нормальных значений — 21,2 кг/м2 (масса тела 65 кг, рост 175 см).
Клинический диагноз: ХГН латентного течения с нарушением функции почек — ХБП III стадии (СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, — 49,6 мл/мин/1,73 м2). Назначены с нефропротективной целью ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (фозиноприл — 10 мг/сут), диета с ограничением белка до 0,8 г/кг в сутки.
В марте 2005 г. стал отмечать головокружение, быструю утомляемость при умеренной физической нагрузке, с трудом работал по специальности.
В мае 2005 г. при контрольном обследовании: АГ (АД 150/90 мм рт. ст.), нарастание анемии (Hb — 10,8 г/дл), появление гипоферремии (TSAT — 18%), нарастание почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки крови — 1,8 мг/дл, СКФ — 45,1 мл/мин/1,73 м2, протеинурия — 0,5 г/сут). При допплерЭхоКГ-исследовании — признаки ГЛЖ эксцентрического типа (ИММЛЖ — 140 г/м2, относительная толщина стенок — ОТС — 0,44).
Назначены препараты железа (полимальтозный комплекс гидроокиси железа — Fe3+ для приема внутрь) в дозе 200 мг/сут, через 2 нед, после коррекции гипоферремии (TSAT увеличился до 22%), начато введение эпоэтина бета подкожно: 6 тыс. ЕД в неделю. Антигипертензивная терапия была усилена присоединением блокатора кальциевых каналов амлодипина (5 мг/сут). Рекомендованы диета с ограничением белка до 0,6 г/кг в сутки, прием эссенциальных аминокислот (ЭАК) и их кетоаналогов — КА (Кетостерил — 0,1 г/кг в сутки).
Через 3 мес (август 2005 г.) достигнут уровень Hb — 11,8 г/дл при TSAT — 22%; доза эпоэтина бета уменьшена до 4 тыс. ЕД в неделю при продолжении приема железа внутрь в дозе 200 мг/сут. АД стойко сохраняется на уровне 130—140/80—90 мм рт. ст., уровень креатинина сыворотки крови — в пределах 1,9 мг/дл (41,5 мл/ мин/1,73 м2). Самочувствие больного улучшилось: уменьшилась слабость, исчезли головокружения, что позволило ему возобновить профессиональную деятельность. Пациенту рекомендовано продолжить лечение эпоэтином бета в дозе 4 тыс. ЕД в неделю в сочетании с препаратами железа внутрь, малобелковая диета (ограничение белка в еде до 0,6 г/кг в сутки) с продолжением приема препарата «Кетостерил» по 0,1 г/кг в сутки, что неукоснительно выполнялось пациентом.
При контрольном обследовании в декабре 2006 г. состояние оставалось стабильным: Hb — 11,9 г/дл, сывороточное железо — 100 мкг/дл, TSAT — 25%, креатинин — 2,0 мг/дл (СКФ — 37,7 мл/мин/1,73 м2). АД 140/90 мм рт. ст. (на фоне приема фозиноприла в дозе 10 мг/сут и амлодипина — 5 мг/сут), протеинурия — 0,35 г/сут, показатели нутритивного статуса — в пределах нормальных значений. Самочувствие пациента было вполне удовлетворительным, он продолжал работать.
В январе 2007 г. перенес ОРВИ с повышением температуры тела до 38°С, ознобом, появлением кашля с мокротой, развитием правосторонней нижнедолевой пневмонии (подтверждена рентгенографией легких). Проводилась антибактериальная терапия (амоксициллин — 1000 мг/сут, внутрь, в течение 10 дней), применялись муколитики (ацетилцистеин — 600 мг/сут, внутрь, в течение 7 дней), в результате чего нормализовалась температура тела, исчезли хрипы в легких и признаки инфильтрации легочной ткани (по данным контрольной рентгенографии органов грудной клетки). Но при этом отмечены снижение уровня Hb до 10,0 г/дл, TSAT до 18%, повышение уровня креатинина сыворотки до 2,3 мг/дл (СКФ — 31,4 мл/мин/1,73 м2), АД — до 160/90 мм рт. ст. (на фоне приема прежних доз антигипертензивных препаратов). Масса тела уменьшилась на 2 кг (с 60 до 58 кг), выявлено нарушение нутритивного статуса умеренной степени: ИМТ — 18,9 кг/м2, сывороточный уровень альбумина — 32 г/л. Пациент жаловался на утомляемость при минимальной физической нагрузке, потерю трудоспособности.
Доза эпоэтина бета вновь была увеличена до 6 тыс. ЕД/кг в неделю подкожно, но при этом вводили железо внутривенно капельно в дозе 200 мг (10 мл) 1 раз в неделю. В результате уровень Hb повысился до 11,9 г/дл, TSAT — до 35%. Из-за гиперкалиемии (уровень калия —5,9 мэкв/л) доза фозиноприла уменьшена до 5 мг/сут, а амлодипина — увеличена до 15 мг/сут. Для коррекции нарушений нутритивного статуса больному была назначена диета с ограничением белка до 0,75 г/кг в сутки (0,6 г/кг обычного пищевого белка и 0,15 г/кг — высокоочищенного соевого белка в составе высококалорийной смеси). Калорийность пищевого рациона составляла в среднем 34 ккал/кг в сутки.
При обследовании через 2 мес (март 2007 г.) уровень Hb восстановился до целевого (11,8—12,0 г/дл), нормализовалось содержание железа (TSAT — 30%), в связи с чем доза эпоэтина бета вновь уменьшена до поддерживающей — 4 тыс. ЕД в неделю, а доза железа — до 100 мг в неделю. Достигнута стабилизация АД (140/80 мм рт. ст.), нормализовался ИМТ (19,6 кг/м2), уровень креатинина сохранялся в пределах 2,5 мг/дл (29,9—24,2 мл/ мин/1,73 м2). В результате применяемой диеты достигнута нормализация основных показателей нутритивного статуса: ИМТ составил 19,6 кг/м2, альбумин сыворотки крови — 35 г/л. При очередном обследовании (ноябрь 2007 г.) состояние пациента стабильное: Hb — 12 г/дл, TSAT — 28%, креатинин — 2,6 мг/дл (СКФ — 29,3 мл/мин/1,73 м2). АД — 140/90 мм рт. ст., протеинурия — 0,2 г/сут, ИМТ — 20 кг/м2, альбумин — 35 г/л. Самочувствие вполне удовлетворительное.
Состояние остается стабильным и в настоящее время. Так, при обследовании в марте 2008 г.: Hb — 12,5 г/дл, TSAT — 35%, сывороточный креатинин — 2,7 мг/дл, СКФ — 27,3 мл/мин/ 1,73 м2. АД — 140/90 мм рт. ст., ИМТ — 20 кг/м2, альбумин — 35 г/л. При контрольном ЭхоКГ-исследовании отмечена отчетливая тенденция к регрессу ГЛЖ эксцентрического типа (ИММЛЖ — 134 г/м2; ОТС — 0,47).
Ю. Милованов. Второе наблюдение демонстрирует, что добавление к МБД высокоэнергетической питательной смеси и назначение оптимального комплекса незаменимых кето- и аминокислот Кетостерила дало возможность больному длительно соблюдать малобелковую диету без нарушений нутритивного статуса и обеспечило профилактику развития белково-энергетической недостаточности в течение всего периода наблюдения.
Развитие анемии при ХБП сопровождалось значительным ухудшением качества жизни и снижением общей трудоспособности, формированием ГЛЖ эксцентрического типа. В результате терапии эпоэтином бета подкожно в сочетании с приемом железа достигнута коррекция уровня Hb, при этом в первую очередь уменьшались утомляемость и склонность к депрессии, характеризующие качество жизни.
Ранняя коррекция анемии и нарушений нутритивного статуса с поддержанием нормального уровня АД позволила добиться замедления снижения СКФ на 1,4 мл/мин в год по сравнению с расчетной (4 мл/мин в год). Необходимо отметить, что коррекция анемии сама по себе способствовала снижению уровня систолического АД с отчетливой тенденцией к уменьшению ГЛЖ эксцентрического типа.
Проф. Н. Мухин. Таким образом, анализ течения ХБП у этих 2 больных наглядно демонстрирует, что в отличие от 1-го больного, по сути, с естественным течением ХБП, отягощенным, кроме того, множественными метаболическими нарушениями, которые, несомненно, способствовали прогрессированию болезни до терминальной ХПН, у 2-го больного оказалось возможным проведение нефропротективной стратегии, включавшей воздействие на основные механизмы прогрессирования ХБП — АД, анемию, нарушения нутритивного статуса. Второе наблюдение действи тельно подтверждает, что нефропротективная стратегия на додиализном этапе — это реальный путь торможения почечной недостаточности (на 1,4 мл/мин в год) при достаточно хорошем качестве жизни больного с сохранением долгое время трудоспособности и профессиональной деятельности.
Хотелось подробнее обсудить указанные направления нефропротекции при ХБП, и в первую очередь коснуться роли АГ при ХБП.
В. Фомин. Хорошо известно, что частота и выраженность АГ нарастают по мере снижения скорости клубочковой фильтрации, и к IV—V стадии ХБП стойкое повышение АД регистрируется более чем у 80% больных. Способствуя дальнейшему нарастанию почечной недостаточности, высокая АГ в ассоциации с общепопуляционными (курение, дислипопротеидемии, сахарный диабет типа 2) и так называемыми уремическими (анемия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена) сердечно-сосудистыми факторами риска обусловливает значительное ускорение процесса дезадаптивного ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, в итоге приводящего к потенциально фатальным осложнениям (хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт, острый инфаркт миокарда).
Нефропротективная стратегия на додиализном этапе тормозит развитие почечной недостаточности при достаточно хорошем качестве жизни больного
Независимо от предшествующего заболевания почек (в том числе у пациентов с нормотензией), АГ при ХПН приобретает некоторые типичные признаки. К ним относят:
Ориентируясь на общепринятые критерии стратификации (European Society of Hypertension, 2007; секция АГ ВНОК, 2004), АГ при ХПН всегда относят к осложнениям очень высокого риска.
Основной задачей антигипертензивной терапии при ХПН остается профилактика сердечно-сосудистых осложнений и дальнейшего ухудшения фильтрационной функции почек. Следует иметь в виду, что само по себе снижение АД у пациентов с ХБП III—V стадий может быть трудно достижимым.
Стойкое ухудшение функции почек почти всегда сопряжено с увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эффекты которой дополняются резким ухудшением «первично-почечной» обработки на трия, связанной с расстройством противоточно-множительной системы нефрона. По мере снижения СКФ увеличивается вероятность активации и других медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1. Гипертензивное действие оказывают многие лекарственные препараты, использующиеся для патогенетической терапии хронических заболеваний почек (глюкокортикостероиды, циклоспорин), высокие дозы эритропоэтина.
Очевидно, что преобладающему большинству пациентов с ХПН необходима комбинированная антигипертензивная терапия: при наличии протеинурии ее основу должны составлять ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, выбор которых обоснован в первую очередь положительным влиянием на общий прогноз, в том числе его «почечную» и «сердечно-сосудистую» составляющие. Активно обсуждают обоснованность комбинации ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II; она, по-видимому, обладает большим, чем монотерапия, антипротеинурическим эффектом, но при этом не приводит к дополнительному снижению АД. Риск угрожающего жизни роста сывороточной концентрации калия, высокий при стойком снижении скорости клубочковой фильтрации, обусловливает присоединение к блокаторам РААС петлевых диуретиков (фуросемида или торасемида) в малых дозах. Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики при ХПН практически полностью утрачивают способность снижать АД. Обосновано также сочетание ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II с недигидропиридиновыми (верапамил, дилтиазем) и только длительно действующими дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Другие классы антигипертензивных препаратов (кардиоселективные β-адреноблокаторы, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, β-адреноблокаторы) имеют при ХБП значение только в качестве средств 2—3-го ряда. Приверженность антигипертензивной терапии и ее эффективность могут быть значительно повышены при применении фиксированных комбинаций длительно действующих антигипертензивных препаратов.
Таким образом, по мере усугубления ХБП опасность АГ существенно возрастает. Антигипертензивная терапия, возможности которой у этих больных заведомо ограничены, тем не менее остается одним из основных подходов к улучшению долгосрочного прогноза при ХБП.
Проф. Н. Мухин. А теперь важно еще раз рассмотреть место анемии среди факторов прогрессирования ХБП, пути ее коррекции и значение поддержания целевого уровня Hb для нефропротекции.
Проф. Л. Козловская. Анемия является частым осложнением ХБП, ухудшает качество жизни больных, вызывает снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке, ухудшение сексуальной и когнитивной функций и сопровождается различными симптомами (одышка, головокружение, плохой аппетит и т.д.). Анемия может отмечаться у больных ХБП еще до наступления почечной недостаточности, но она закономерно выявляется и затем углубляется по мере ее прогрессирования. В целом при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 средний уровень Hb по данным популяционных исследований составляет менее 12 г/дл. Однако при одном и том же уровне почечной функции отмечаются значительные индивидуальные колебания концентрации Hb у больных ХБП, что может быть связано с многофакторностью патогенеза почечной анемии. По современным представлениям, основное значение в развитии анемии при ХБП имеют снижение продукции почками эритропоэтина и антипролиферативное действие на костномозговые эритроидные предшественники уремических токсинов, но существенное влияние могут оказывать также воспаление/инфекция с развитием анемии хронических заболеваний (АХЗ), коморбидные состояния, лекарства, нутритивные агенты (дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты, белково-энергетическая недостаточность).
Роль некоторых из них изучена не до конца, между тем оценка вклада этих факторов, в частности воспалительных цитокинов, в общую картину заболевания важна не только с точки зрения понимания механизмов формирования анемии у больных ХБП, но и для определения рациональной тактики лечения. Так, у 2-го обсуждаемого нами больного развитие пневмонии привело к быстрому нарастанию тяжести анемии и потребовало увеличения дозы эпоэтина бета, которая была понижена после излечения пневмонии.
Несмотря на большое число работ, посвященных лечению анемии у больных ХБП, остается много спорных вопросов: какой целевой уровень Hb можно считать оптимальным на додиализных стадиях ХБП, какая доза эпоэтина требуется для его достижения, ведет ли коррекция анемии к торможению прогрессирования ХПН, оказывает ли нозологическая принадлежность ХБП влияние на результаты лечения эритропоэтином?
В 2005—2006 гг. были опубликованы итоги нескольких рандомизированных контролируемых исследований, посвященных лечению анемии у больных ХБП с акцентом на додиализные стадии.
Анализ этих исследований, существенно различающихся по объему и изученным конечным точкам, неоднозначен, однако, согласно наиболее крупным из них (CREATE, CHOIR), целевой уровень Hb у больных ХБП на додиализном этапе должен быть >110 г/л, но нет достаточных оснований стремиться к нормализации Hb. При достижении целевого уровня Hb>110 г/л уменьшается риск летального исхода (на 5% при увеличении на 1 г/дл), снижается частота госпитализаций (на 4% при увеличении на 1 г/л), замедляется прогрессирование ХПН, уменьшается вероятность развития инфекционных осложнений; улучшается качество жизни. В настоящее время не вызывает сомнения, что максимально ранняя диагностика и своевременное лечение анемии должны входить в стандартный протокол ведения больных на додиализных стадиях ХБП.
Нами изучены 140 больных ХБП в III (СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2) и IV (СКФ 15—29 мл/мин/1,73 м2) стадиях с анемией, наблюдавшихся в Клинике им. Е. М. Тареева с 1998 по 2005 г. Из них было 96 больных ХГН (1-я группа) и 44 — ГН при системных заболеваниях (33 больных системной красной волчанкой и 11 — с разными формами системного васкулита — 2-я группа; табл. 1).
Таблица 1 Распределение больных в зависимости от стадии ХБП
| Группа больных | >ХБП III стадии (30-59 мл/мин/1,73 м2) | ХБП IV стадии (15-29 мл/мин/1,73 м2) | число больных |
| 1-я | 31 | 65 |
| 2-я | 29 | 15 |
| Всего | 60 | 80 |
В обеих группах тяжесть анемии была пропорциональна степени почечной недостаточности — уровню снижения СКФ. При умеренном снижении СКФ (III стадия ХБП) анемия (уровень Hb<110 г/л, гематокрит <33%) выявлялась преимущественно у больных 2-й группы (с системными заболеваниями) и имела черты АХЗ, с относительным дефицитом железа из-за его ретенции в макрофагах под влиянием воспалительных цитокинов. При IV стадии ХБП независимо от этиологии анемия выявлялась почти во всех случаях, причем практически у всех больных развивался абсолютный дефицит железа.
Мы оценили антианемический, сердечно-сосудистый эффекты и безопасность применения эпоэтина бета и препаратов трехосновного железа для лечения больных ХБП с анемией.
Больным ХБП с анемией при системных заболеваниях как в фазу коррекции, так и при поддерживающей терапии потребовалась доза эпоэтина бета в 2 раза выше, чем используемая у больных ХГН.
Эпоэтин бета больные переносили хорошо, серьезных осложнений (тромбозы, тяжелая некоррегируемая гипертония, требующая отмены эпоэтина бета) нами не отмечено.
По нашим данным, у больных с контролируемой АГ коррекция анемии позволяет замедлить формирование, а у части больных — добиться регресса эксцентрической ГЛЖ, ведущей к дилатации левого желудочка и прогрессированию хронической сердечной недостаточности.
Наряду с этим улучшались показатели качества жизни, оцененного с помощью опросника SF-36: в результате лечения рекормоном число больных, у которых отмечалось снижение физической и умственной активности, состояние депрессии значительно уменьшилось (рис. 3).
Рис. 3. Качество жизни больных ХБП IV стадии до и после лечения анемии
В то же время без лечения анемии число таких больных увеличилось. При динамическом наблюдении за больными, у которых удалось длительно (более 6 мес; чаще в течение 12—18 мес) поддерживать целевой уровень Hb, нами отмечено статистически значимое торможение скорости прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с таковой при отсутствии лечения анемии (табл. 2).
Таблица 2 Динамика снижения СКФ (в мл/мин/1,73 м2) при ХБП IV стадии в группах с проведением лечения анемии и без такового (М±т)
| Группа больных | Период наблюдения | Л СКФ | скрининг | 3 мес | 6 мес | 9 мес | 12 мес | мл/мин/ год |
| Лечение эпоэтином бета (n=25) | 24,0±1,07 | 23,2± 1,03 | 22,3± 1,04 | 21,5± 1,03 | 20,6± 1,06 | 3,42±0,13 |
| Без лечения (n=15) | 24,5± 0,92 | 23,4± 0,95 | 22,4± 0,89 | 21,1± 0,56 | 20,52± 0,9 | 3,98±0,11(p<0,05) |
Как свидетельствуют данные литературы и результаты нашего исследования, анемия оказывает нежелательное влияние на качество жизни больных, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и сама по себе способствует прогрессированию ГЛЖ и нарушению диастолической функции левого желудочка. Ведущую роль в патогенезе почечной анемии играет дефицит эритропоэтина, вырабатываемого почками, поэтому его раннее применение при ХБП может улучшить прогноз.
Выраженность анемии, особенно на ранней стадии ХБП (СКФ — 30—59 мл/мин/1,73 м2) зависит от первичного заболевания почек. В нашем исследовании у пациентов с болезнями соединительной ткани с ХБП III—IV стадии анемия характеризовалась более тяжелым течением и более ранним развитием гипоферремии.
Ведущее значение «воспалительного» (цитокин-медиированного) механизма в развитии анемии у больных с системными заболеваниями отчетливо прослеживается. Так, частота и тяжесть анемии у них прямо коррелировала как со стадией поражения почек, так и с активностью предрасполагающего заболевания. Характерным признаком анемии у пациентов с системными заболеваниями с ХБП III и IV стадии является низкое содержание ретикулоцитов в связи с нарушением созревания эритроцитов из-за цитокинового блока, ведущего к недостаточности реакции эритропоэтиновых клеток-предшественников на стимуляцию эритропоэтином.
Эффект эпоэтина при АХЗ ассоциируется с уменьшением антипролиферативного действия цитокинов одновременно с улучшением усвоения железа и активацией биосинтеза гема в эритроидных клетках-предшественницах.
Как свидетельствует наш опыт и данные литературы, назначение железа внутрь при АХЗ малоэффективно вследствие нарушения всасывания Fe2+ в двенадцатиперстной кишке. Вместе с тем назначение железа показано больным АХЗ, особенно при терапии препаратами эритропоэтина, вследствие активации эритропоэза, что сопровождается уменьшением уровня сывороточного ферритина на 50—70% по сравнению с исходным. Для восполнения относительного или абсолютного дефицита железа при АХЗ эффективны лишь препараты железа, вводимого парентерально.
По данным литературы, лечение эпоэтином и железом больных системными заболеваниями с ХБП III—IV стадии не только повышает уровень Hb, но и ведет к снижению активности системного заболевания, что объяснимо вмешательством эпоэтина в трансдукцию цитокинового сигнала.
Между тяжестью анемии и частотой и выраженностью эксцентрической ГЛЖ нами установлена прямая корреляционная связь. Лечение анемии эпоэтином бета через воздействие на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в додиализном периоде. Коррекция анемии способствовала регрессу ГЛЖ эксцентрического типа у 20 (76,9%) из 26 больных ХБП III—IV стадии, у которых она была диагностирована до лечения анемии.
Среди наблюдаемых нами больных с IV стадией ХБП, получавших эпоэтин бета в преддиализный период не менее 6 мес, в течение 1 года лечения программным гемодиализом достоверно реже отмечались сердечно-сосудистые осложнения (острый коронарный синдром, нарушение ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность), чем среди больных, которым лечение эпоэтином было начато одновременно с гемодиализом. Смертность от сердечно-сосудистых осложнений в течение 3 лет лечения гемодиализом у больных, у которых лечение анемии не проводилось, была на 13% выше, чем в группе больных с корригированной на преддиализном этапе анемией.
Основываясь на данных проведенного исследования, мы рекомендуем включить в стандартный протокол ведения больных на додиализном этапе ХБП максимально раннюю диагностику и своевременное лечение анемии.
Проф. Н. Мухин. Как часто развиваются нутритивные нарушения у больных ХБП на преддиализных стадиях? Какие меры необходимы для их профилактики и какой должна быть диета у этих больных?
Ю. Милованов. Белково-энергетическую недостаточность (нарушения нутритивного статуса) считают исключительно проблемой больных, находящихся на заместительной почечной терапии. В то же время в ходе эпидемиологических исследований установлено, что среди больных с терминальной стадией ХБП (V стадия) у 5—15% до начала лечения программным гемодиализом и постоянным амбулаторным перитонеальным диализом уже выявляются нарушения нутритивного статуса, которые оказывают значительное влияние на выживаемость и уровень реабилитации этих больных.
В происхождении нарушений нутритивного статуса важнейшая роль принадлежит ацидозу, вызывающему окисление аминокислот и подавление синтеза белка. Коррекция ацидоза не только нормализует кислотно-основное состояние, но и уменьшает дефицит питания.
В значительной степени ацидозом обусловлено снижение в плазме крови больных с преддиализными стадиями ХБП уровня аминокислот, а также отношение незаменимых аминокислот к заменимым (валин/глицин, фенилаланин/тирозин). Поэтому если в коррекции ацидоза основная роль принадлежит малобелковой диете, то для восполнения дефицита ЭАК у этих больных широко используют набор экзогенно вводимых ЭАК — препарат «Кетостерил».
При ограничении потребления белка включаются компенсаторные механизмы, обеспечивающие поддержание нейтрального белкового баланса и сохранение тощей массы тела. Этими механизмами являются подавление окисления аминокислот и ингибирование деградации белка. Назначение больным Кетостерила усиливает метаболически благоприятные эффекты малобелковой диеты, способствуя прежде всего нормализации аминокислотного состава крови, поддерживает в условиях уменьшения потребления белка показатели углеводного и жирового обмена на оптимальном уровне, обусловливая замедление прогрессирования почечной недостаточности. Чтобы малобелковая диета (0,6 г/кг в сутки) не приводила к катаболизму собственных белков организма, суточное потребление должно составлять не менее 35 ккал/кг. Энергия необходима не только для всасывания в желудочно-кишечном тракте ЭАК и КА, но и для трансформации КА в организме в полноценные ЭАК. У обсуждаемого сегодня 2-го пациента высококалорийная малобелковая диета, обеспечивая нейтральный азотистый баланс, поддерживала постоянство массы тела.
Из 200 наблюдавшихся нами больных ГН с III—IV стадией ХБП нарушение нутритивного статуса было выявлено у 22 (11,0%). Среди них более половины составляли больные с ГН при системных заболеваниях. Только у пациентов с системными заболеваниями нутритивные нарушения начинали выявляться на III стадии, что указывает на роль в их развитии факторов активности болезни. Эти нарушения нарастали по мере прогрессирования почечной недостаточности, во всех группах они выявлялись преимущественно при IV стадии ХБП.
Мы сравнили с позиций безопасности, переносимости и влияния на торможение развития ХПН 3 варианта малобелковой диеты, в 2 из которых применялся препарат «Кетостерил» (рис. 4).
Рис. 4. Варианты диет у больных с III-IV стадией ХБП
Суточная калорийность пищевого рациона в диетах № 1 и 2 составляла 33 ккал/кг, в диете № 3 — 34 ккал/кг.
Все 3 варианта сбалансированной малобелковой диеты оказались безопасны: ни в одной группе за время наблюдения не развились нутритивные нарушения. Диеты № 1 и 2 вполне удовлетворительно переносились больными, благодаря чему их могли принимать длительно — более полугода (1/3 больных — до 2,5 года). В то же время диета № 3 переносилась значительно хуже — несмотря на добавки, больные смогли соблюдать ее в среднем только 3 мес. Мотивации отказа: она безвкусна, существенно меняет образ жизни, вызывает подавленность настроения.
У больных с нарушением нутритивного статуса применяли диету с ограничением белка до 0,7 г/кг в сутки (0,6 г/кг обычного пищевого белка и 0,1 г/кг соевого белка в составе высококалорийной смеси). Обязательно назначали кетоаналоги незаменимых аминокислот (Кетостерил). Достигнутая калорийность пищевого рациона составляла в среднем 31 ккал/кг в сутки.
В результате в группе больных с выявленными исходно нарушениями нутритивного статуса через 3 мес от начала применения этой диеты достигнута нормализация основных его показателей как у женщин, так и мужчин, у которых нарушения были более выраженными.
Для оценки влияния МБД на прогрессирование ХПН мы сопоставили малобелковые диеты № 1 и 2 с обычной (рис. 5).
Рис. 5. Влияние разных вариантов диеты на скорость прогрессирования ХПН у больных ХБП III-IV стадии
У больных группы контроля, получавших обычную диету, к концу года кривая падения СКФ была близка к расчетной — 4 мл/мин в год. Именно больные группы контроля составили большинство (4 из 5) больных, поступивших к концу 3,5-летнего наблюдения на лечение гемодиализом.
У больных, принимавших указанные скорригированные малобелковые диеты не менее 1 года, нами отмечено замедление падения СКФ по сравнению с расчетной в среднем на 0,8 мл/мин в год в группе находившихся на малобелковой диете при применении препарата «Кетостерил» и на 0,6 мл/ мин в год — с добавлением высококалорийной смеси. При этом у больных, соблюдавших указанные диеты более 2,5 года, разница в степени замедления была еще более заметной и составила соответственно 2,4 и 2,2 мл/мин.
Естественно, что малобелковую диету следует сочетать с другими мерами, направленными на замедление прогрессирования ХБП: коррекцией анемии, нарушений нутритивного статуса, с применением средств с антигипертензивным, кардио- и нефропротективным действием.
Таким образом, несмотря на то что малобелковая диета дороже обычной пищи и требует больших затрат времени, меняет образ жизни и может вызвать депрессию, ее применение у больных ХБП в додиализном периоде оправданно и ее следует включать в общую нефропротективную стратегию.
Проф. Н. Мухин. Настоящий клинический разбор убедительно продемонстрировал, что в настоящее время имеются возможности для торможения прогрессирования ХБП и отдаления диализного периода. Это чрезвычайно важно, в том числе с экономической точки зрения, так как посчитано, что даже несколько месяцев продления додиализного периода течения ХБП дают ощутимую экономию материальных затрат. Необходимо дальнейшее объединение усилий специалистов разного профиля — не только нефрологов, но и общих терапевтов, кардиологов, хирургов, клинических фармакологов, диетологов — для осуществления программ профилактики и рационального лечения пациентов с ХБП.
