Таксол в адъювантной и неоадъювантной терапии больных раком молочной железы

Абашин С. Ю.

ТАКСОЛ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Адъювантной терапией, в частности, рака молочной железы, принято считать комплекс дополнительных лечебных мероприятий направленных на уничтожение микрометастазов после хирургического удаления первичного опухолевого очага. Подобный подход базируется на том, что даже после проведения эффективного локального лечения у многих пациенток со времель нем развивается метастатическое поражение, а успехи в развитии местного воздействия не уменьшают частоту появления отдалённых метастазов [1].

Клиническое изучение противоопухолевых лекарственных препаратов проводится в определённой последовательности. Эффективность каждого нового препарата начинает оцениваться в монохимиотерапии больных распространёнными стадиями опухолевого процесса после отсутсвтия эффекта от уже проведенного лечения (фаза I —> фаза II -> фаза III).

При получении обнадёживающих результатов исследования, препарат изучается в монорежиме у больных распространёнными стадиями опухолевого поражения в качестве терапии первой линии (фаза II -> фаза III).

Если получены данные о выраженной противоопухолевой активности, новый препарат изучается в комбинациях с другими, активными при данной локализации противоопухолевыми агентами, у больных распространёнными стадиями заболевания в качестве терапии второй и первой линии (фаза I —> фаза II —> Фаза III).

Если полученная эффективность и переносимость новых лекарственных комбинаций не только в качестве химиотерапии второй линии, но и, прежде всего, в качестве химиотерапии первой линии заслуживает должного внимания, для нового препарата Срывается перспектива изучения в режимах адъювантного и неоадъювантного лечения. Этот путь клинического изучения у больных раком молочной

железы прошёл и Таксол (паклитаксел) - первый и самый изученный препарат из группы таксанов. Препарат растительного происхождения, исходно был получен из коры тихоокеанского тиса, однако в настоящее время используется полусинтетический Таксол (паклитаксел), выпускаемый компанией Бристол-Майерс Сквибб.

Эффективность Таксола при раке молочной железы впервые отмечена в 1991 году. В 1994 году Таксол был разрешён к применению в качестве монотерапии больных метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдались рецидивы или прогрессирование заболевания после химиотерапии с включением антрациклинов, в частности, доксорубицина. В 1999 году в США Таксол разрешён для адъювантной терапии рака молочной железы.

Ключевыми данными, которые обосновывают применение Таксола для адъювантной терапии, является высокая противоопухолевая активность препарата, применяемого индивидуально, отсутствие перекрёстной резистентности с антрациклинами и другими активными противоопухолевыми препаратами и перспектива нахождения более эффективных комбинаций.

С тех пор как Bonadonna G. выполнил свое оригинальное исследование, оценивающее комбинацию циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (CMF) в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы - увеличение общей и безрецидивной выживаемости обозначились основной её целью.

Одним из современных подходов к лечению больных раком молочной железы является использование ключевых прогностических факторов при выборе тактики лечения и оценке индивидуального прогноза. Некоторые показатели (например, р53, HER-2 neu) становятся обещающими дополнениями к существующим основным факторам прогноза, которые применяются на сегодняшний день и включают размер опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов, состояние гормональных рецепторов и степень дифференцировки опухоли, а также возраст и состояние овариальной функции больной. Оценка множества других исследовательских маркеров клеточного цикла находится на ранних стадиях и требует дальнейшего изучения и утверждения [2].

Особенно интересна роль HER-2 neu в качестве прогностического фактора. Оценка этого белка по значению, по-видимому

будет аналогична оценке рецепторов эстрогена и прогестерона. Моментом, затрудняющим использование этого маркера является отсутствие единой методики его определения. Различия зависящие от метода определения экспрессии HER-2 neu, осложняют подтверждение прогностической ценности данного маркера и затрудняют интерпретацию его предсказательной ценности. Например, считалось, что гиперэкспрессия HER-2 neu предсказывает недостаток ответа на CMF, но более обширные исследования впоследствии подвергли сомнению первоначальные данные [3]. Возможно, уровень экспрессии HER-2 neu предсказывает ответ на многие химиопрепараты, особенно на антрациклины.

Применение новых препаратов, активных при распространённом процессе, в качестве адъювантного лечения у больных с микрометастазами обладает потенциалом для увеличения уровней излечения.

Явится ли Таксол идеальной формой включения таксанов в режимы адъювантной терапии — покажет время. Однако в настоящий момент именно Таксол привлекает к себе наибольшее внимание в качестве компонента послеоперационной, адъювантной химиотерапии. Из-за потенциально перекрывающихся профилей токсичности в большинстве проведенных до настоящего времени исследований использовались схемы последовательного применения препаратов, что явилось новым направлением клинической химиотерапии.

Эти исследования направлены на определение роли Таксола в сочетании со стандартными адъювантными схемами, а также на получение ответов на вопросы о целесообразности последовательной терапии по сравнению с комбинированной терапией и Дозовой интенсификацией [4].

Этот подход также основан на преимуществах последовательной терапии, выявленных в более ранних исследованиях по 3-й Фазе, проведенных группой CALGB и Национальным институтом Рака (NCI) в Милане [5, 6]. Проведенное исследование INT-0148

означило последовательное назначение препаратов в качественного подхода к химиотерапии. Последовательное назначения препаратов повышает интенсивность химиотерапии путём назначения оптимальных доз одной схемы в течение нескольких курсов с последующими оптимальными дозами второй схемы. В теории, последовательное назначение схем уменьшает количе-

ство опухолевых клеток и предотвращает возобновление роста клеток остаточной опухоли между дозами путём достижения остаточных концентраций каждого препарата за более короткие промежутки времени [7]. Результаты исследования по адъювантной терапии, выполненного в Милане, подтвердили эту теорию, показав, что последовательное назначение доксорубицина и CMF было более эффективно, чем те же препараты в той же дозе, введенные по другой схеме [8].

Одними из первых исследований Таксола в адъювантной терапии были два исследования, начатые в Онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), а также в группе CALGB. В обоих исследованиях оценивалась возможность использования повышающихся доз обычно применяемых препаратов доксорубицина (А) и циклофосфамида (С), а также возможность применения Таксола в монотерапии. Режим, применявшийся в онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), был спланирован как продолжение проводившегося ранее исследования по последовательному применению доксорубицина и циклофосфамида [9];

в исследовании, проводившемся группой CALGB, А и С применялись одновременно в высоких дозах.

Исследование MSKCC, проводившееся с марта 1993 по июнь 1994 года, включало 42 больные раком молочной железы с поражением 4 или более лимфатических узлов. Все пациентки относились к группе повышенного риска. В послеоперационном периоде больные получали три курса доксорубицина в дозе 90 мг/м2 раз в две недели, затем три курса Таксола в дозе 250 мг/м2 (24-часовая инфузия один раз в две недели), после этого три курса циклофосфамида в дозе 3000 мг/м2 один раз в две недели. Таким образом, больные получали девять доз химиотерапевтических агентов на протяжении 18 недель с поддержкой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в дни с 3-го по 10-й каждого из курсов лечения. Отмечалась значительная, но потенциально приемлемая токсичность, чаще других побочных проявлений наблюдались нейтропеническая лихорадка и анемия. Летальных исходов не было, не было также признаков развития застойной сердечной недостаточности [10] На четырёхлетний период наблюдения выживаемость без признаков заболевания этой группы больных (в среднем имевших восемь поражённых лимфатических узлов) составляла 78% [11] Во втором исследовании, выполнявшемся группой CALGB.

172 больные с первично-операбельным раком молочной железы

поражением подмышечных лимфатических узлов) получали комбинацию АС (75 мг/м2 доксорубицина и 2000 мг/м2 циклофос-фамида одновременно) раз в три недели на протяжении пяти курсов с поддержкой Г-КСФ; после этого применялся Таксол (175 мг/м2, 3-часовая инфузия, раз в три недели, всего 4 курса). Токсичность была значительной, и 42 больные досрочно прекратили участие в исследовании, причём в одном случае имел место летальный исход, связанный с токсическими явлениями [12].

Исследования, направленные на определение роли Таксола в сочетании со стандартными адъювантными схемами химиотерапии, а также на получение ответов на вопросы о преимуществах последовательной химиотерапии по сравнению с комбинированной терапией и дозовой интенсификацией, продолжаются.

Применение системной адъювантной терапии цитостатиками в целом улучшает уровни выживаемости у больных первичным раком молочной железы примерно на 20% по сравнению с одной лишь операцией [13]. По данным мета-анализа 1998 года попытки дальнейшего улучшения выживаемости путём применения новых препаратов или применения новых схем комбинированного лечения увенчались лишь скромным успехом [14]. В дальнейшем в качестве альтернативной тактики во многих исследованиях изучалась интенсификация существующих методов лекарственной терапии путём увеличения дозы, дозовой интенсивности или последовательного применения схем и препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью, таких как Таксол.

Следствием явилось исследование, выполненное Cancer and Leukemia Group B (CALGB 9344), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG C9344), North Central Cancer Treatment Group (NCCTG 94-30-51) и Southwest Oncology Group (SWOG 9410). Данное исследование, наиболее часто обозначающееся как CALGB 9344, оценивало и увеличение дозы стандартной схемы химиотерапии с включением антрациклинов, и последовательное Добавление Таксола [15]. Первое сообщение по ходу этого ис-следования в 1998 году на 34-й ежегодной конференции American Society of Clinical Oncology (ASCO) показало значительое преимущество в выживаемости в целом у больных, получавших Таксол после стандартной адъювантной химиотерапии [6]. Данные по этим результатам со средним периодом наблюдения

более 30 месяцев подтвердили эффективность Таксола после антрациклин-содержащей адъювантной химиотерапии и привели к официальному одобрению в США препарата Таксол (паклитаксел) производства компании Бристол-Майерс Сквибб для адъювантного лечения больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов после стандартной химиотерапии по схеме, содержащей доксорубицин. В этом клиническом исследовании был показан благоприятный эффект в отношении безрецидивной и общей выживаемости во всей популяции больных с опухолями с положительными и отрицательными рецепторами стероидных гормонов, но особенно выражен был эффект у больных с отрицательными рецепторами стероидных гормонов в опухоли - РЭ- и РП- (средний период наблюдения 30 месяцев) [16].

Исследование CALGB 9344 на сегодняшний день является самым обширным выполненным исследованием по адъювантной химиотерапии рака молочной железы.

В то время, когда планировалось это исследование, в адъювантной химиотерапии рака молочной железы преимущественно использовались схемы CMF, AC, CAF, а Таксол (паклитаксел) был новым многообещающим препаратом с клинически доказанным отсутствием перекрёстной резистентности к доксорубицину. Была продемонстрирована активность Таксола при метастатическом раке молочной железы, включая активность у больных с антрациклин-резистентным заболеванием [17]. Поэтому Таксол был определён как оптимальный препарат для объединения со схемой АС, причём было важно, чтобы добавление Таксола не подвергало риску интенсивность дозы существующей схемы АС.

Целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости 4 курсов Таксола, назначенного после АС-терапии, по сравнению с одной лишь схемой АС, а также оценка эффективности и переносимости увеличения дозы доксорубицина и последующего добавления Таксола [16].

В исследование CALGB 9344 включено 3170 больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, которым ранее была выполнена мастэктомия или секторальная резекция плюс аксиллярная лимфодиссекция. Больные стратифицированы в соответствии с числом пораженных лимфатических узлов (1-3, 4-9, или 10+). Затем больные были рандомизированы Д^ получения циклофосфамида (600 мг/м2) плюс 1 из 3 доз

доксорубицина (60, 75 или 90 мг/м2) каждые 3 недели в течение

4 курсов.

Более высокие дозы доксорубицина (75 и 90 мг/м2) были разделелены и вводились в течение 2 последовательных дней, чтобы избежать токсичности, связанной с дозовой интенсивностью. Больным, получавшим 90 мг/м2, профилактически вводили гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и ципоофлоксацин. После АС-терапии больные получали Таксол или не получали дополнительного лечения. Таксол назначался в дозе 175 мг/м2 путём 3-часовой инфузии каждые 3 недели в течение 4 курсов, каждый курс с предшествующей стандартной премедикацией.

Больные с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли ежедневно получали лечение тамоксифеном в дозе 20 мг в течение 5 лет после химиотерапии. Всем больным, которым по окончании всех курсов химиотерапии была выполнена секторальная резекция, рекомендована локальная лучевая терапия. Лучевая терапия проводилась в соответствии со стандартной практикой.

Критериями включения больных являлись: операбельность, гистологическая верификация рака молочной железы, гистологическое доказательство поражения подмышечных лимфатических узлов, performance status <1. Первым этапом лечения было хирургическое удаление всей опухоли путём модифицированной радикальной мастэктомии или секторальной резекции плюс аксиллярная лимфодиссекция.

Оценивались дозовая интенсивность схемы АС и добавление после неё Таксола. Первичным критерием была оценка продолжительности безрецидивного периода в каждой группе лечения;

вторичные критерии заключались в оценке общей выживаемости и переносимости лечения.

Таким образом, были определены следующие цели исследования:

-оценить уровни 3 доз адъювантного лечения доксорубицином в сочетании с фиксированной дозой циклофосфамида. -оценить добавление Таксола после АС-терапии (АС+Т). -выявить взаимодействие между Таксолом и дозой доксорубицина в сочетании с фиксированной дозой циклофосфамида. Из 3170 женщин, включенных в исследование, адъювантная химиотерапия проводилась 3121 больной.

Характеристика больных, получавших химиотерапию, представлена в таблице 1. Больные были равномерно распределены по схемам АС и АС+Т и также одинаково распределены в соответствии с дозой доксорубицина.

Примерно у 2/3 (66%) больных были опухоли с положительными рецепторами стероидных гормонов: у 66% больных, получавших АС и у 67% больных, получавших АС+Т.

Таблица 1

Характеристика больных.

опубликованные результаты этого исследования основаны на

среднем периоде наблюдения 30 месяцев. Многофакторный анализ выявил, что последовательное добавление Таксола в значительной степени влияет на безрецидивную выживаемость (Соотношение риска 0,78 [95% доверительный интервал Confidence Interval) 0,67-0,91], р=0,0022). Добавление Таксола осле стандартной химиотерапии по схеме, содержащей доксорубицин (АС), дает снижение риска рецидива заболевания у 22% больных. Последовательное назначение Таксола в значительной степени влияет также и на общую выживаемость (соотношение риска 0,74 [95% Cl 0,60-0,93], р=0,0065). Таким образом, применение Таксола после стандартной доксорубицин-содержащей адъювантной химиотерапии снижает риск смерти у больных на 26% по сравнению с применением одной лишь стандартной адъювантной химиотерапии.

Оценка применения различных доз доксорубицина выявила, что увеличение дозы доксорубицина более, чем 60 мг/м2 не влияет на безрецидивную выживаемость (соотношение риска 0,98 [95% Cl 0,8-1,18], р=0,8).

Статистическая обработка результатов исследования показывает, что выраженный клинический эффект от применения Таксола после АС-терапии носит стойкий характер и после 4 лет наблюдения вероятность влияния Таксола на выживаемость остаётся значительной (р=<0,05) и составляет 99%; вероятность, что она будет очень значительна (р=<0,01) составит 96%. Таким образом, невероятно, чтобы значительное преимущество выживаемости, достигнутое при применении Таксола, было бы утеряно после длительного наблюдения.

Меньший риск возникновения рецидива заболевания на 6, 12, 18, 24 и 30-м месяце после рандомизации отмечен в группе, получавшей лечение АС+Т, по сравнению с группой, получавшей только AC [15].

Все больные, получавшие адъювантную химиотерапию, были оценены на предмет переносимости лечения. Данные по переносимости больными лечения постоянно контролировались в каждой зарегистрированной группе, поэтому профили безопасности АС и АС+Т можно сравнивать.

Гематологическая токсичность возникала с одинаковой частотой и степенью тяжести в обеих лечебных группах (таблица 2).

Нейтропения 3-4 степени была наиболее частым проявлением

гематологической токсичности и возникала у 48% больных получавших АС-терапию и у 50% больных, получавших АС+ Таксол. Лихорадка, не связанная с инфекцией, возникла у менее 1% больных [16].

Таблица 2 Частота гематологической токсичности 3-4 степени

Добавление Таксола после АС-терапии не вызывает дополнительной выраженной негематологической токсичности (таблица 3). Реакции гиперчувствительности (в основном 3-й степени) наблюдались у 2% больных, получавших АС+Т, по сравнению с <1% больных, получавших АС-терапию. У больных, получавших АС+Т чаще отмечалась миалгия/ артралгия >3 степени (2% по сравнению с <1%), нейросенсорная токсичность (4% по сравнению с <1%), невралгии (5% по сравнению с 1%), гриппоподобные симптомы (5% по сравнению с 3%) и гипергликемия (3% по сравнению с 1%).

Другие проявления негематологической токсичности возникали со схожей частотой в обеих лечебных группах. Частота и тяжесть негематологической токсичности, наблюдавшаяся у больных, получавших схему АС+Т сопоставима с теми проявлениями негематологической токсичности, что обычно наблюдались у больных, получавших монохимиотерапию Таксолом в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии.

Таблица 3

частота негематологической токсичности 3-4 степени

При увеличении дозы доксорубицина возрастает частота тяжелой гематологической токсичности, особенно 4-й степени.

Негематологическая токсичность, такая как стоматит и сердечно-сосудистые нарушения, также возрастала с увеличением дозы доксорубицина. Хотя сердечно-сосудистые нарушения во время проведения химиотерапии были редки (всего <2%), частота клинически значимой кардиотоксичности во время периода наблюдения была связана с дозой доксорубицина (р=0,006). Частота стоматита 3-й степени возросла с 1% при низкодозных доксорубициновых схемах до 20% - при высокодозных схемах. Стоматит 4-й степени, не наблюдавшийся при низкодозных доксорубициновых схемах, выявлен примерно у 3% больных, получавших высокодозные доксорубициновые схемы.

При анализе выживаемости в популяции больных, которые получали изучаемое лечение (п=3121), были выделены подгруппы по характеристикам заболевания известной прогностической Юности при адъювантном лечении рака молочной железы. Они включали в себя число пораженных лимфатических узлов, размер опухоли, состояние рецепторов стероидных гормонов в опухоли и менструальный статус пациенток. Также были проанализированы) подгруппы больных, получавшие тамоксифен после протокольной химиотерапии. Безрецидивная и общая выживаемость оценивались за 24 месяца для каждой подгруппы в соответствии с лечебной группой.

Оказалось, что добавление Таксола после АС-терапии приводит к некоторому уменьшению риска рецидива и смерти по сравнению с одной лишь схемой АС в каждой из подгрупп, в подгруппе больных с рецептороположительными опухолями и у тех, кто получал тамоксифен, было меньшее снижение безрецидивной выживаемости при получении Таксола, чем в других группах. Этот ретроспективный анализ подгрупп подводит к мысли, что положительный эффект Таксола чётко установлен в группе больных с отрицательными рецепторами, но эффект у больных с рецептороположительными опухолями еще выясняется. В целом уменьшение соотношения риска рецидива и смерти, связанное с последующим назначением Таксола в подгруппах, находилось в диапазоне от 6% до 35%.

Анализировалась выживаемость и переносимость лечения на основании возраста больных. Положительное влияние на выживаемость при назначении Таксола после АС-терапии наблюдалось у больных и в пре- и в постменопаузе.

Лейкопения и гранулоцитопения наблюдались с меньшей частотой в обеих лечебных группах у больных моложе 65 лет, в то время как в подгруппе больных 65 лет и старше возникали более выраженные побочные эффекты при назначении Таксола после АС. Частота выраженной тромбоцитопении и анемии была выше у больных в возрасте 65 лет и старше, и она была схожа в 2х схемах лечения. Случаи тяжелой (3-4 степени) инфекции, лихорадки без инфекции и геморрагии возникали с одинаковой частотой в обеих возрастных и в обеих лечебных группах. Не было различий также в частоте негематологической токсичности, за исключением нейросенсорной токсичности, которая была выше у больных 65 лет и старше, получавших Таксол, по сравнению с более молодыми больными, получавшими то же самое лечение. Стоматит чаще возникал У больных 65 лет и старше, получавших только АС-терапию.

Это большое проспективное рандомизированное исследование по III фазе, выполненное CALGB, ECOG, NCCTG и SWOG, чётко установило положительный эффект применения Таксола после химиотерапии, основанной на доксорубицине, при адъювант-ном лечении больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов. Добавление 4 курсов Таксола после АС-терапии снижало общий риск рецидива заболевания на 22%, а риск смерти на 26% по сравнению с одной лишь АС-терапиеи.

Кроме того, данное исследование показало, что увеличение

доксорубицина более, чем 60 мг/м2 не оказывает видимого влияния на выживаемость, подтверждая, таким образом, что существует порог дозы доксорубицина при адъювантном лечении больных раком молочной железы. Как оказалось, эффект Таксола был сопоставим при всех 3-х дозовых уровнях доксорубицина.

Профиль побочных эффектов у больных, которые получали Таксол после АС, сопоставлялся с тем, что наблюдался ранее у больных, получавших монохимиотерапию Таксолом. Гематологическая токсичность наблюдалась со схожей частотой и тяжестью в обеих лечебных группах. Дополнительная негематологическая токсичность включала (степень >3) миалгию/артралгию (2% по сравнению с <1%), нейросенсорную токсичность (3% по сравнению с <1%), невралгию (5% по сравнению с 1%), гриппоподобные симптомы (5% по сравнению с 3%) и гипергликемию (3% по сравнению с 1%). Таким образом, добавление Таксола к адъювантной терапии по схеме АС обеспечивает выраженный положительный клинический эффект относительно выживаемости без значительных побочных эффектов.

Снижение риска, связанное с назначением Таксола после АС-терапии, обнаружено во всех подгруппах больных. У больных с поражением от 1 до Зх лимфатических узлов существовало 28% снижения риска рецидива заболевания и 24% снижения риска смерти благодаря применению Таксола после АС-терапии. У больных с поражением от 4 до 9 лимфатических узлов (42% всех больных) отмечалось 22% уменьшения риска рецидива заболевания и 34% уменьшения риска смерти. Кроме того, среди 12% больных, у которых было поражено 10 и больше лимфатических узлов, при рандомизации также отмечено 7% снижения риска рецидива и 10% снижения риска смерти благодаря назначению Таксола после АС-терапии.

При мета-анализе результатов рандомизированных исследований, проведенных EBCTG в 1998 году, было показано, что увеличение выживаемости в результате адъювантной химиотерапии менее выражено у больных с положительными рецепторами эстрогенов в опухоли (которым показано лечение тамоксифеномl чем у тех, у кого были опухоли с отрицательными рецепторами эстрогенов [14].

В исследовании CALGB 9344 преимущество выживаемости благодаря Таксолу, наблюдалось у больных с гормоноположительными и гормонотрицательными опухолями. У больных с отрицательными гормональными рецепторами последующее добавление Таксола приводило к большему снижению риска рецидива заболевания (соотношение риска 0,68, 95%СI 0,55-0,85), чем у больных с положительными рецепторами гормонов (соотношение риска 0,92, 95%СI 0,73-1,16). Применение Таксола также давало большее снижение риска у больных которые не получали тамоксифен после химиотерапии (соотношение риска 0,65, 95%CI 0,51-0,81), по сравнению с теми, кто получал тамоксифен (соотношение риска 0,94, 95%CI 0,76-1,18). Поскольку большинство (93%) больных с рецептороположительными опухолями в дальнейшем получали тамоксифен, сложно определить роль Таксола и тамоксифена, также как и их взаимодействие, в этой подгруппе [16]. Ниже приводятся основные итоги исследования CALGB 9344:

1) Предварительные результаты данного рандомизированного межгруппового исследования при средней продолжительности наблюдения 20 месяцев показали 22% снижения риска рецидива (р=0,0077) и 26% снижения риска смерти (р=0,039) при последовательном применении Таксола после лечения по схеме AC [15].

2) После средней продолжительности наблюдения более 30 месяцев этот эффект Таксола сохранялся (уменьшение риска рецидива заболевания на 22% (р=0,0022) и на 26% снижение риска смерти (р=0,0065) по сравнению со стандартной АС-терапией).

3) Риск возникновения рецидива на 6, 12, 18, 24 и 30-ом месяце был меньше при применении схемы AC + Таксол по сравнению со схемой АС.

4) Статистическая вероятность, что польза Таксола для выживаемости останется значительной по прошествии 4 лет, составила 99%. Поэтому невероятно, чтобы статистическая значимость и клинический эффект Таксола, применявшегося после адъювантной химиотерапии на основе доксорубицина были бы утеряны при дальнейшем наблюдении.

Результаты этого большого проспективного межгруппово исследования обеспечивают дальнейшее доказательство активности Таксола при лечении больных раком молочной

железы и подтверждают, что добавление Таксола к стандартной адъювантной химиотерапии по схеме АС обеспечивает увеличение выживаемости. Эти результаты способствовали расширению показаний к назначению -Таксола при лечении больных раком молочной железы и применению его при ядъювантном лечении больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, когда Таксол назначают после стандартной доксорубицин-содержащей комбинированной терапии [15,16].

результаты этого исследования явились одним из самых значимых достижений в оптимизации лечения рака молочной железы за последние 30 лет (Richard L. Schilsky, M.D. -председатель Cancer and Leukemia Group В (CALGB)).

В Европе также проводятся исследования Таксола в режимах адъювантной химиотерапии больных раком молочной железы. С 1996 года в Италии проводится исследование MIG-5, где сравнивается эффективность и переносимость стандартного режима FEC с комбинацией эпирубицин + Таксол у больных раком молочной железы с поражением регионарных лимфатических узлов. В настоящее время в исследование включено более 1000 пациенток.

С 1997 года в 10 европейских странах проводится изучение адъювантной химиотерапии доксорубицином с Таксолом с использованием различных дозировок и последовательности введения цитостатиков, а также при комбинировании с классическим CMF. В исследование, в которое планируется включить 2600 больных первичным раком молочной железы в настоящее время включено более половины больных.

" Германии с 1997 года по III фазе проводится сравнительное исследование эффективности и переносимости последовательных режимов эпирубицин + Таксол + CMF и эпирубицин + цик-

лофосфамид + CMF. Критерием отбора больных является поражение 4-9 аксиллярных лимфатических узлов [18,19].

сентябре 2000 года Государственный Фармакологический комитетт МЗ РФ разрешил применение Таксола при адъювантном лечении больных раком молочной железы при наличии поражённых лимфатических узлов в последовательных режимах после стандартной химиотерапии [15].

II. ТАКСОЛ В НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Существует несколько теоретических аргументов, определяющих целесообразность и преимущества использования системного неоадъювантного лечения первично-операбельных больных раком молочной железы:

1) наличие пальпируемой или рентгенографически определяемой опухоли позволяет оценить эффект чувствительности опухоли к применяемым лекарственным препаратам, что даёт возможность контролировать эффективность и переносимость проводимого лечения, а при показаниях перейти на более эффективную схему терапии;

2) эффективная предоперационная лекарственная терапия позволяет уменьшить размеры первичной опухоли, что является реальной предпосылкой для выполнения органосохранного хирургического вмешательства [1].

Проводятся исследования эффективности и переносимости Таксола в режимах неоадъювантной химиотерапии больных первично-операбельным раком молочной железы.

В 1999 году были опубликованы результаты исследования Таксола в сравнении с химиотерапией по схеме FAC в качестве неоадъювантного лечения больных первично-операбельным раком молочной железы (7). С мая 1994 года по июнь 1998 года 174 больные первичным раком молочной железы были рандомизированы для лечения Таксолом в дозе 250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии или FAC в стандартных дозах с интервалами в каждые 3 недели. Каждая больная получила лечение 4 курсами предоперационной химиотерапии. В каждую изучаемую группу было отобрано по 87 больных.

В это исследование были включены больные раком молочной железы со стадией заболевания T1-3NO-1MO. Каждая больная была обследована до начала лечения и после завершения 4 курсов неоадъювантной химиотерапии. Анализ результов лечения проводился после 2, 4 курсов химиотерапии и перед операцией. После завершения лечения больных оценивали раз в 4 месяца в течение первых 2 лет и раз в 6 месяцев в течение 3-го года, с ежегодным выполнением маммографии и сканирования костей. Спустя 3 года динамическое наблюдение больных осуществлялось 1 раз в год.

Целью исследования было сравнение уровня клинического эффекта двух режимов неоадъювантной химиотерапии.

Неоадъювантная химиотерапия по схеме FAC включала: 5-фторурацил по 500 мг/м2 в/в в 1-й и 4-й дни, циклофосфамид 500 мг/м2 в/в только в 1-й день, и доксорубицин 50 мг/м2 путём 72-часовой непрерывной инфузии.

Больные, включенные в группу Таксола, получали Таксол по 250 мг/м2 в виде 24-часовой непрерывной инфузии. Каждая больная получала премедикацию дексаметазоном по 20 мг перорально за 12 и 6 часов до назначения Таксола, а за 1 час перед химиотерапией в/в ранитидин (Зантак) 50 мг и дифенгидрамин (Димедрол) 50 мг.

Курсы химиотерапии Таксолом или по схеме FAC повторялись с 3-недельными интервалами. Каждая больная до хирургического лечения получила по 4 курса химиотерапии.

После хирургического лечения все больные получили адъювантно по 4 курса химиотерапии по схеме FAC в вышеуказанных дозах. Все больные с положительными рецепторами эстрогенов в опухоли, возраст которых составил >=50 лет, получали тамоксифен в течение 5 лет. Тамоксифен назначали после окончания адъювантной химиотерапии по схеме FAC.

После окончания 4 курсов неоадъювантной химиотерапии каждая больная прошла комплексное обследование. Больным, у которых сохранение молочной железы было сочтено неблагоприятным, или тем, кто не захотел ее сохранять, была выполнена мастэктомия. Больным, у которых было одобрено сохранение молочной железы, была выполнена секторальная резекция. Всем больным с сохраняющимися после лечения подмышечными лимфатическими узлами, определяемыми пальпаторно при физикальном исследовании, также выполнялась аксиллярная лимфодиссекция. Больные, у которых после неоадъювантной химиотерапии стадия заболевания определялась как ТО-2NOMO, путём вторичной рандомизации могли быть отобраны для консервативного хирургического вмешательства на молочной железе и выполнения аксиллярной лимфодиссекции или обучения подмышечных лимфатических узлов. Перед вторичной

рандомизацией больные были распределены в соответствии с начальным состоянием метастазов в лимфатических узлах (NO по сравнению с N1 и <Т2 по сравнению с Т2) и неоадъвантной

химиотерапией (Таксол по сравнению с FAC). Больным рандо. мизированно была назначена локальная эксцизия первичной опухоли и аксиллярная лимфодиссекция 1 и II уровня или локальная эксцизия первичной опухоли с последующим облучением подмышечных лимфатических узлов дополнительно к облучению молочной железы. После мастэктомии лучевая терапия проводилась на грудную стенку и периферические лимфатические узлы только тем больным, у которых было >4 пораженных лимфатических узлов после неоадъювантного лечения, до суммарной дозы 50 Гр (от 9 до 10 Гр в неделю).

Больные получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) только в случае нейтропенической лихорадки. Этим больным вместо модификации дозы профилактически добавляли в следующем курсе G-CSF 5 мкг/кг с 5-го по 18-й день или до тех пор, пока количество гранулоцитов не становилось более чем 2000/мЛ. Если, несмотря на добавление G-CSF, у больной отмечалась фебрильная нейтропения при последующем курсе, или если у больной имелась другая токсичность > 3 степени, дозу препарата снижали на 20%.

Уровень общего эффекта (CR+PR) после неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC составил 79,3% (21 - CR и 48 - PR из 87 больных), а после лечения Таксолом - 80,2% (23 - CR и 46 -PR из 86 больных). Различие в уровнях эффектов - 0,9% имеет диапазон 95% доверительного интервала (от 11,1% до 13,0%).

У 3 больных в группе FAC и у 1 больной в группе Таксола во время неоадъювантной химиотерапии возникло прогрессирование заболевания. Больные с прогрессированием заболевания при FAC были переведены в группу Таксола, но у них продолжалось прогрессирование процесса. У единственной больной с прогрессированием заболевания при неоадъювантном лечении Таксолом, переведенной в группу FAC, впоследствии также отмечалось дальнейшее прогрессирование,

У несколько большего количества больных, получавших лечение по схеме FAC, не было остаточной опухоли в молочной железе во время операции по сравнению с больными в группе Таксола, хотя в группе Таксола у большего числа больных опухоль уменьшилась до размеров менее чем 1 см. Молочная железа была сохранена у несколько большего числа больных в группе Таксола.

При продолжительности наблюдения 23 месяца было мечено 10 рецидивов в группе FAC и 7 - в группе Таксола.

Локорегионарные рецидивы наблюдались у 4 больных из группы FAC и ни у одной из группы Таксола. Оцененные уровни 2-

летней безрецидивной выживаемости составили 89% в группе FAC и 94% в группе Таксола.

у большей фракции больных в группе Таксола отмечалась фебрильная нейтропения. В более поздней части исследования профилактическое применение G-CSF или антибиотиков снизило частоту этого осложнения. Ни в одной из групп не отмечено клинических проявлений кардиотоксичности. У нескольких больных наблюдалась преходящая аритмия, не требующая лечения или изменения схемы химиотерапии. В исследовании не было смертей, связанных с лечением.

Результаты этого проспективного исследования показали, что монохимиотерапия препаратом Таксол в том режиме, который использовался в исследовании, обладает выраженной противоопухолевой активностью, которая клинически сопоставима с комбинацией FAC. В группе больных, получавших Таксол, число клинических ответов (CR и PR) было таким же, как в группе больных, получавших FAC, и у очень малого количества больных не было ответа ни на одну из схем. В группе FAC было меньше случаев остаточной опухоли в молочной железе и в лимфатических узлах подмышечной области. Количество больных, у которых сохранение молочной железы было возможно и было осуществлено, было схоже в обеих исследуемых группах. Несколько большей части больных была выполнена секторальная резекция и аксиллярная лимфодиссекция в подгруппе больных, получав-ших Таксол [20].

Представленные на 36-й ежегодной конференции American Society of Clinical Oncology (ASCO), New Orleans (20-23 мая 2000) Данные другого исследования показывают, что в неоадъювантном лечении последовательное дополнение стандартной химиотерапии к Таксолу увеличивает выживаемость и снижает риск

рецидива у больных первично-операбельным раком молочной железы [21].

Исследование осуществленное в MD Anderson Cancer Center (MDACC ) , University of Texas, USA, сравнивало Таксол перед стандартной схемой химиотерапии (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид - FAC) с одной лишь схемой FAC у

больных первично-операбельным раком молочной железы.

4-летняя безрецидивная выживаемость при схеме с Таксололом оценена в 85% по сравнению с 81% при стандартной схеме FAQ

Результаты ещё одного исследования показали, что у больных ранней стадией рака молочной железы отмечено увеличение выживаемости при получении Таксола + антрациклиновой терапии. Эти данные сообщены Angela Moliterni, из Instituto Nazionale Tumori, Italy; на 36-й ежегодной конференции ASCO.

В этом нерандомизированном исследовании оценивались результаты лечения 350 больных, которые получали только химиотерапию антрациклинами или лечение антрациклинами в сочетании с Таксолом [22]. Все схемы химиотерапии назначались до операции. Монохимиотерапия антрациклинами была проведена 309 больным (210 больных получали доксорубицин, а 99 — получали эпирубицин). Впоследствии 41 пациентка получила схему Таксол/доксорубицин.

Исследователи оценили выживаемость больных в течение 3,6 лет после лечения. Среди больных, получавших Таксол плюс антрациклин - 98% были живы, в то время как среди больных, получавших монохимиотерапию антрациклинами, были живы только 88%.

По заключению авторов, полученные данные согласуются с последними рандомизированными исследованиями, показывая, что добавление Таксола к стандартной терапии антрациклинами улучшает выживаемость - наиболее важную основную цель для больных раком молочной железы.

В настоящее время выполняется большое европейское мультицентровое рандомизированное исследование, координируемое Institute Nazionale Tumori, имеющее целью оценить величину этой пользы.

В отличие от ранних форм рака молочной железы, где роль неоадъювантной химиотерапии на сегодняшний день является предметом научных исследований, неоадъювантная системная терапия больных местнораспространённым раком молочной железы становится стандартным компонентом комплексного лечения [23].

К преимуществам неоадъювантного лекарственного лечен относят следующие моменты: воздействие на микрометастазы; уменьшение массы опухоли и уменьшение объёма выполнения хирургического этапа (до функционально-выгодных и органосох

ранных вариантов); определение индивидуальной чувствительности опухоли к использованным противоопухолевым агентам. Результатом применения неоадъювантной химиотерапии стало увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных местнораспространённым раком молочной железы. Клиническая регрессия опухоли коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии. Важность данного факта состоит в том, что позволяет в резистентных случаях определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения.

Неоадъювантная химиотерапия, имея определённые достоинства, однако характеризуется и рядом отрицательных моментов:

задержка хирургического удаления опухоли на несколько месяцев, что не исключает возможный риск диссеминации процесса в случае неэффективности химиотерапии и вызывает психологический дискомфорт у некоторых больных; возможность увеличения риска послеоперационных осложнений.

Применение Таксола является перспективным направлением неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы [24].

Выполненное во Франции мультицентровое рандомизированное исследование сравнило неоадъювантное лечение по схеме доксорубицин 60 мг/м2 в/в + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в (АС) со схемой доксорубицин 60 мг/м2 в/в + Таксол 200 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии (AT) у ранее нелеченных 247 больных местнораспространённым раком молочной железы. Больные лолучили по 4 курса химиотерапии с интервалом в 21 день.

Первичной основной целью данного исследования являлась констатация полного патогистологического эффекта; вторичные основные цели включали: общий эффект, безрецидивную вы'живаемость и общую выживаемость [25].

В марте 1998 года независимая комиссия выполнила новый промежуточный анализ первых 120 оцениваемых

больных (40 в группе АС и 80 в группе AT). Ранее принятые

правила диктовали, что если наблюдалось <=3 полных патогистологических эффекта (<=7,5%) в группе АС и <=7 (<=9,0%) В группе АТ, тогда дальнейший набор больных должен быть

приостановлен.В тот момент в группе АС оказалось 2 патологических полных эффекта, а в группе AT - 11.

Поэтому набор больных в группу АС было остановлен, но продолжался в группу AT.

Всего в исследование было включено 247 больных: 67 -получали АС, а 180 - AT. Больным было проведено по 4 курса соответствующей химиотерапии с интервалом в 21 день между курсами. Включенные в исследование больные были сопоставимы по возрасту, распространенности процесса , менструальному статусу и состоянию гормональных рецепторов! в опухоли.

Полный патогистологический эффект наблюдался у 10% больных в группе, получавшей лечение по схеме АС, по, сравнению с 16% в группе AT (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность неоадъювантной химиотерапии

Общий эффект составил 66% в группе АС и 83% в группе AT, с уровнем полного клинического эффекта 9% и 14% соответственно. Неоадъювантная химиотерапия дала возможность выполнить консервативное хирургическое вмешательство у 45% больных, получавших лечение по схеме АС, по сравнению с 56% больных в группе AT.

Тщательно контролировалась кардиотоксичность после второго курса химиотерапии и по окончании исследования. Патологические величины были отмечены у 5% и 8% в группах АС и AT, соответственно. У 1 больной в группе АС развилась застойная сердечная недостаточность [25].

Выполненное исследование показало, что химиотерапия по схеме AT (доксорубицин/Таксол) высокоэффективна в качестве предоперационного лечения больных местнораспространённым

раком молочной железы. Применение данного лечения позволило достичь 83% общих эффектов, включая полный патогистологический эффект у 16% больных. Эти результаты показывают необходимость дальнейшего исследования данной схемы химиотерапии в контексте неоадъювантного лечения, и авторы утверждают, что AT станет стандартной схемой в будущем исследовании [26].

Значительный интерес привлекла к себе возможность введения Таксола еженедельно в качестве неоадъювантной химиотерапии. Теоретически еженедельная дозировка должна приводить к поддержанию уровней препарата в тканях, давать более благоприятную возможность для увеличения дозы и, возможно, приводить к увеличению эффективности Таксола. Кроме того, применение монохимиотерапии Таксолом в неоадъювантном контексте сохраняет схему доксорубицин/ циклофосфамид для адъювантного применения.

На симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио в 1999 году Sikov сообщал о результатах неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с использованием режима еженедельного введения Таксола.

Среди 39 больных местнораспространённым раком молочной железы, которые получили 6 еженедельных доз Таксола по 175 мг/м2 (один или два 8-недельных курса) до операции, у 11 больных отмечена полная ремиссия, а у 22 - частичная ремиссия, у 5 больных - стабилизация заболевания, и только у 1 больной возникло прогрессирование процесса, таким образом эффективность терапии составила 87%. Обращает на себя внимание быстрота ответа на лечение. Большинство больных пришло к операции после одного 8-недельного курса химиотерапии.

Один курс химиотерапии был проведен 24 больным, а остальным

14 оцениваемым больным было проведено 2 курса лечения. Средняя введенная доза составила 131 мг/м2 в неделю. Часто

проводилась модификация дозы из-за развития нейтропении, особенно на 3-й и 6-й неделях. В целом, у 86% больных возникла неитропения 3-4-й степени. 5 больным потребовались модификации дозы из-за неврологической токсичности. Только одной больной лечение было прервано из-за токсичности [27].

В РОНЦ им. Блохина РАМН проведен сравнительный анализ эффективности двух вариантов неоадьювантной

химиотерапии у 20 больных в возрасте от 36 до 45 лет наблюдавшихся и леченных по поводу местнораспространенного рака молочной железы стадий T3-4NO-2MO [28].

Десяти больным (первая группа) проведена предоперационная химиотерапия по схеме AT (доксорубицин + Таксол). Пациентки второй группы (10 больных) получали полихимиотерапию по схеме CAF. Число циклов колебалось от 2 до 4 и зависело от наблюдаемого по клинико-рентгенологическим данным эффекта. Если после второго курса неоадъювантной химиотерапии наблюдалась слабая тенденция к уменьшению размеров опухоли, то проводилась предоперационная лучевая терапия с последующей радикальной мастэктомией с сохранением одной или обеих грудных мышц (операция Холстеда выполнена только в 2 случаях). При регистрации выраженного ответа на соответствующую предоперационную терапию количество курсов увеличивалось до 4, после чего локальное лечение включало в себя крупнофракционное облучение с последующим выполнением радикальной мастэктомии в различных вариантах. Системная адъювантная терапия назначалась в исследуемых группах через 3-4 недели от момента хирургического вмешательства в объеме 6 курсов полихимиотерапии по схеме CAF.

Оценка эффективности неоадъювантного лечения складывалась из данных клинико-рентгенологической динамики и данных лекарственного патоморфоза.

Схемы введения использованных препаратов представлены в таблице 5.

Таблица 5

Схемы неоадъювантной химиотерапии

Критериями оценки эффективности проводимого в обеих группах лечения были следующие: уменьшение размерв

первичного очага в молочной железе, изменение контуров и размеров тени опухоли по данным маммографического и ультразвукового исследований, состояние регионарных лимфатических узлов.

Полученные данные иллюстрируют некоторую предпочтительность применения на дооперационном этапе комбинации доксорубицин + Таксол, так как число объективных эффектов в этой группе больных превышает таковое, достигаемое при использовании схемы CAF (таблица 6).

Таблица 6

Эффективность различных вариантов неоадъювантной химиотерапии

Следует отметить, что полная регрессия опухоли наблюдалась только после проведения 4 курсов полихимиотерапии в обеих группах. Не выявлено существенных различий в реакции на лечение со стороны регионарных лимфатических узлов в отличие от существенной динамики, регистрируемой со стороны первичного очага.

Следующим оцениваемым ы критерием была выраженность лекарственного патоморфоза в опухолях (таблица 7).

Таблица 7

Выраженность лекарственного патоморфоза в опухолях при различной предоперационной химиотерапии

Выраженные деструктивные изменения (3-4-я степень лекарственного патоморфоза) зарегистрированы в 40% случаев

(4 клинических наблюдения) при применении химиотерапии по схеме AT, и лишь у 10% (1 наблюдение) - при использовании схемы CAF.

Полное отсутствие морфологических признаков опухоли в молочной железе отмечено у 2 больных, получавших схему AT и у 1 пациентки из группы CAF.

Следует отметить, что в данном исследовании наибольшей чувствительностью к проведенной химиотерапии обладали первичные опухоли, а не регионарные метастазы; результатом неоадъювантной химиотерапии AT было большее число выраженных лекарственных патоморфозов, а также большая частота объективных эффектов по сравнению с комбинацией CAF.

Имеющийся клинический опыт позволяет утверждать, что Таксол прочно занял достойное место в лекарственной терапии больных раком молочной железы, а неослабевающий клинический интерес к Таксолу расширяет возможности его применения в комбинированном и комплексном лечении больных первичным раком молочной железы.

На сегодняшний день можно считать доказанным целесообразность включения Таксола в режимы адъювантной химиотерапии рака молочной железы, а также принципиальную возможность использования и необходимость дальнейшего изучения показаний к применению этого препарата в плане неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы.

Комментарии