Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе

Опубликовано в журнале:
Consilium Medicum »» 2004, № 6 (2)

Е.С.Цветкова, Е.Ю. Панасюк, Н.Г.Иониченок, О.В.Рубцов
ГУ Институт ревматологии РАМН

Международное десятилетие костно-мышечных нарушений – глобальная акция, направленная на реализацию основной задачи – улучшение качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата (1).

Остеоартроз (по международной классификации – остеоартрит) – самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара, является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца. Современная ревматология, рассматривает остеоартрит как “гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящими к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц” (2,3,4).

Сложность патогенеза остеоартроза (ОА) определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительно-тканного матрикса и клеточных элементов – хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами (5). При возникновении ОА баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими (6). Значительную роль при этом играют “провоспалительные” цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под действием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) – фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) (7). О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез “провоспалительных” медиаторов, определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием ОА (8). Выделение особого типа “воспалительного” ОА (9), для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в т.ч. ночная) боль, умеренной и даже выраженной интенсивности свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии.

Современная концепция механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 – изоформ ЦОГ, регулирующих “провоспалительные” и “цитопротективные” простагландины(10). Данная концепция послужила основой для  разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2.

В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пусть пока на уровне эксперимента) обоснованием применения НПВП при ОА (11,12,13).

Обосновано предположение, что препараты со “сбалансированной” ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов (ПГ) в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) (14).

Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию (15) и разделить все существующие НПВП на четыре группы:

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВП)

3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид)

4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)

При назначении НПВП пациентам ОА необходимо учитывать данную классификацию, поскольку основной целью терапии является достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т.е. безопасность лечения так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако даже кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА в частности отмечается артериальная гипертензия), и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладают способностью повышать артериальное давление, снижая эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у пациентов со скрытым течением ЗСН примерно равен риску тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта, в связи с чем назначение НПВП отрицательно влияет на выживаемость больных. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз аспирина с одной стороны увеличивают риск развития гастропатий, с другой – являются необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) (16,17). Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует (15) учитывать факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие “язвенного” анамнеза, наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ (таблица 1). Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным (18),в исследованиях in vitro, индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из стандартных НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина (19), поэтому его применение для уменьшения “хронической” боли нежелательно.

У пожилых пациентов ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией, препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов  комитетом экспертов Европейской антиревматической лиги для лечения ОА крупных суставов (23, 28).

К препаратам данной группы относятся нимесил (нимесулид), применяемый в суточной дозе 200 мг, и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов (22). Первый коксиб, внедренный в клиническую практику – целекоксиб (в суточной дозе 100-200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком; низкой частотой печеночных и почечных ПР (24). Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований (9) пациентам с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами аспирина.

Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 – мелоксикам (мовалис)(25,26,27).

Селективность мовалиса в отношении ЦОГ-2, продемонстрированная с использованием всех существующих экспериментальных методов, сопоставима с коксибами. Мовалис используется в клинической практике с 1995г. Эффективность и безопасность мовалиса установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследований длительностью до 1.5 лет, в том числе при ОА. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в широкой клинической практике.

Среди всех препаратов, избирательно подавляющих ЦОГ-2, только мовалис рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и болезни Бехтерева и к настоящему времени более 100 млн. больных большинства стран мира получают лечение именно этим препаратом. Очень важно, что результаты применения мовалиса в широкой клинической практике, в том числе у больных с факторами риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, одновременный прием «кардиопротективных» доз аспирина и др.) подтвердили, что препарат обладает оптимальным соотношением «польза/риск» и его назначение дает фармакоэкономическую выгоду.

Фармакокинетические свойства мовалиса дают возможность принимать препарат один раз в день, что способствует соблюдению пациентами режима лечения, особенно при непрерывной терапии тяжелых хронических РЗ. Мовалис может применяться у лиц, пожилого возраста, при небольших нарушениях функции почек и печени, т.к. обладает очень низкой нефро и гепатотоксичностью. Всасывание и распределение мовалиса при его сочетанном применении с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом не ухудшается, что особенно важно для больных пожилого возраста.

При проведении мета анализа 10 рандомизированных строго контролируемых исследований у более чем 20 тысяч больных, установлено, что терапия мовалисом позволяет уменьшить риск возникновения желудочно-кишечных осложнений на 36%, снизить частоту тяжелых поражений (язвы, перфорации, кровотечения) на 48% по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном (25)

Риск возникновения гастроэнтерологических побочных реакций меньше даже у лиц, получающих сочетанную терапию мовалисом и кардиопротективными дозами аспирина (26).

Особый интерес представляют данные, обобщающие результаты применения различных доз мовалиса у 27000 больных, которые подтверждают, что терапия мовалисом (по сравнению со стандартными НПВП) не увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, ЗСН, артериальная гипертензия) и не обладает нефро- и гепатотоксичностью. Кроме того, в последнее время получены очень интересные данные о возможном кардиопротективном действии мовалиса у больных с острым коронарным синдромом. Это исследование подтверждает принципиальное отличие мовалиса от других ингибиторов ЦОГ-2, назначение которых может, по некоторым данным, приводить к увеличению частоты инфаркта миокарда и тромботических осложнений.

При сравнении частоты тромбоэмболических (ТЭ) осложнений (сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и тромбозов периферических вен) в обычных клинических условиях, когда пациентам ОА крупных суставов назначали мовалис или целебрекс и в дальнейшем проводили в течение 6 месяцев мониторинг нежелательных явлений, различий в частоте тромбозов периферических вен и сердечно-сосудистых осложнений не выявлено (29). Было обнаружено относительное повышение частоты цереброваскулярных ТЭ при приеме целекоксиба по сравнению с мовалисом.

В отличие от других ингибиторов ЦОГ-2 мовалис обладает особыми преимуществами. Недавно разработанные парентеральные формы позволяют обоснованно рекомендовать мовалис для купирования обострения хронической боли при ОА (27). При внутримышечном введении обезболивающий (и противовоспалительный) эффекты проявляются через 30-50 минут и сохраняются как минимум 5-6 часов. При внутримышечном введении любого НПВП необходимо убедиться в хорошей местной и системной переносимости, поскольку последняя не зависит от пути введения. Мовалис не вызывает очагового некроза в месте введения и его внутримышечное введение не приводит к повышению уровня кратинфосфокиназы в отличие от кетопрофена, диклофенака и пироксикама.

Системные побочные реакции при назначении мовалиса внутримышечно (15 мг в 1.5 мл) от 3 до 7 дней по частоте и спектру не отличались от плацебо.

Последовательное, «ступенчатое» назначение мовалиса внутримышечно, затем per os, является эффективной схемой лечения обострения хронической боли при ревматических заболеваниях и может быть альтернативой применения стандартных НПВП.

Особый аспект безопасного применения мовалиса – это возможность его назначения при проведении ортопедических операций, т.к. недавно было установлено, что использование мовалиса позволяет в среднем снизить кровопотерю на 17% по сравнению с диклофенаком и набуметоном.

Преимуществом мовалиса является также отсутствие отрицательного влияния на суставной хрящ, т.к. в терапевтических концентрациях он не подавляет образование полноценных протеогликанов, в отличие от других НПВП, снижает уровень ряда ферментов, разрушающих хрящ, и может рассматриваться как «хондронейтральный» и даже как «хондропротективный» препарат.

Поскольку лечение ОА является очень сложной, по существу общетерапевтической проблемой, использование мовалиса представляется реальной перспективой, минимизации риска осложнений при сохранении высокой эффективности.

Характеристика НПВП, рекомендованных для лечения остеоартроза

Примечание [ ]* - при совместном использовании необходим клинический и лабораторный мониторинг:
1 - антидепрессанты;
2 - непрямые антикоагулянты;
3 - бетта-блокаторы;
4 - оральные гипогликемические препараты;
5 - гипотензивные средства;
6 - диуретики;
7 - сердечные гликозиды

Библиография
1.Насонова В.А., Халтаев Н.Г. Тер.архив,2001,5,5-7.
2.Osteoarthritis. K.D.Brandt, M.Doherty, L.S.Lohmander et al.Oxford Univ.Press,1988
3.Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Ann.Intern.Med., 2000,133:653-46
4.Creamer P., Hocbberg M.C. Lancet, 1997; 350:503-8
5.Pelletier J-P., Martel-Pelletier J., Howell D.S. in Koopman ad. Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology. Williams@Wilkins. Baltimore.1993; 2: 1969-84.
6.Lawrence R.C., Helmick C.G., Arnet F.C. et al. Arthritis Rheum.,1996;41:778-99
7. Amin A.R., Abramson S.B. Curr.Opin.Rheumatol., 1998; 10:263-8
8.Насонов Е.Л. Cosilium med., 2001, 3; 9: 408-414
9.Насонова В.А.,МРЖ, 2002;10, №6:302-7
10.Brooks P., Emery P., Evans J.F. et al. Rheumatol., 1999; 38:779-88
11.Dubois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al., FASEBJ, 1998; 12: 1063-73
12.Smith C.J., Zbang Y., Kobold C.M. et al. Proc.Natl.Acad.Sci.,1998;95:1313-18
13.Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине) М., 2000; 262с.
14.Catella-Lawson F., Reilly M.P. et al. N Engl.J.Med., 2001;345:1809-1817
15.Насонова В.А., МРЖ, 2000,т.8, №17, 714-17
16.Ray W.A., Stein C.M., Hall K. et al. Lancet, 2002,359; jan2, 118-23
17.Whelton A., Fort J.G., Puma J.A. et al. Amer.J.Therap., 2001;8:285-95
18.Ding C. Inflammation, 2002; 26; 3: 139-42
19.Насонов Е.Л., Насонова В.А., Consilium Med.,2001,2,12,509-14
20.Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Росс.Ревматология, 1999; 3: 8-14
21.Lornoxicam. A novel analgetic and anti-inflammatory agent. Product monograph.Adis Int Lim, 1996
22.Bennet A., Villia W. Exp.Opin.Pharmacotherapy, 2000,1:277-286
23.American Coll. Rheumatol. Subcommittee on OA Guidelines.Recommendations for the medical management of the hip and knee. Arthritis Rheum., 2000;43:1905-15
24.Насонов Е.Л. Русс.мед.журн., 1999; 12: 580-85
25.Schoenfeld P., Am.J.Med., 1999;107:485-545
26.Degner F., Lanes S. et al. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. Ed.Vane J.R. and Batting R.M., 2001, part 23; 498-523
27.Del Tacca M., Calucci R et al. Clin drug invest.; 2002; 22(12): 498-523
28.Jordan K.M., Arden N.K. et al. Ann Rheum Dis, 2003; 62(12): 1145-1155.
29.Layton D., Hughes K. et al. Rheumatology, 2003; 42: 1-11.

Комментарии