Эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска
Статьи Опубликовано в журнале: "The New England Journal of Medicine" 2000; №342 Стр. 145-53The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators
Общая информация. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) улучшают прогноз у больных с дисфункцией левого желудочка независимо от наличия сердечной недостаточности. Мы изучали эффективность ингибитора АПФ рамиприла у пациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, у которых отсутствовали сердечная недостаточность и дисфункция левого желудочка.
Методы. Были рандомизированы 9297 пациентов высокого риска (в возрасте 55 лет и старше), у которых имелись признаки сосудистых заболеваний или сахарный диабет в сочетании с еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но отсутствовали снижение фракции выброса или сердечная недостаточность. Они получали рамиприл (10 мг один раз в сутки внутрь) или плацебо в течение в среднем 5 лет. Первичной конечной точкой служили комбинация инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин.
Исследование имело факториальный дизайн и предполагало изучение эффективности рамиприла и витамина Е. Результаты оценки витамина Ε опубликованы в другой статье.
Результаты. Первичная конечая точка была зарегистрирована у 651 больного, получавшего рамиприл (14,0%), и 826 больных группы плацебо (17,8%) (относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,70-0,86; p<0,001). Лечение рамиприлом привело к снижению сердечно-сосудистой смертности (6,1 и 8,1% в двух группах соответственно; относительный риск 0,74; p<0,001), частоты инфаркта миокарда (9,9 и 12,3%; относительный риск 0,80; p<0,001), инсульта (3,4% и 4,9%; относительный риск 0,68; p<0,001), смерти от любых причин (10,4 и 12,2%; относительный риск 0,84; p=0,005), рева-скуляризации (16,0 и 18,3%; относительный риск 0,85; р=0,002), остановки сердца (0,8 и 1,3%; относительный риск 0,63; р=0,03), сердечной недостаточности (9,0 и 11,5%; относительный риск 0,77; p<0,001) и осложнений сахарного диабета (6,4 и 7,6%; относительный риск 0,84; р=0,03).
Заключение. Рамиприл значительно снижает частоту смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов высокого риска, у которых отсутствуют низкая фракнция выброса и сердечная недостаточность.
N. Engl. J. Med. 2000;342:145-53.
Дислипидемия, сахарный диабет, курение и артериальная гипертония являются главными, но не единственными сердечно-сосудистыми факторами риска. Соответственно, чтобы добиться еще более значительного снижения смертности и заболеваемости, необходимо искать и другие факторы риска. Эпидемиологические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [1]. Ингибиторы АПФ блокируют активацию этой системы и могут задержать прогрессирование как сердечной недостаточности, так и атеросклероза. При мета-анализе трех исследований [1-3] более чем у 9000 пациентов с низкой фракцией выброса было показано, что лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению риска развития
инфаркта миокарда на 23%. Их эффект не зависел от фракции выброса, причины заболевания сердца, сопутствующей терапии, наличия сахарного диабета и АД. Это позволило предположить, что ингибиторы АПФ способны предупреждать развитие инфаркта миокарда у широкого круга пациентов, а не только больных с низкой фракцией выброса левого желудочка. Ингибиторы АПФ, вероятно, снижают также риск инсульта за счет гипотензивного действия и предупреждают осложнения сахарного диабета [4]. Эта гипотеза нуждается в прямом подтверждении в проспективных рандомизированных клинических исследованиях.
Мы оценивали эффективность ингибитора АПФ рамиприла в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в целом и
по отдельности) у пациентов высокого риска. Вторичные конечные точки включали в себя смерть от любых причин, реваскуляризацию, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности и диабетические осложнения, а также прогрессирование стенокардии, сердечной недостаточности и развитие сахарного диабета.
Методы
Дизайн исследования
В двойном слепом рандомизированном исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation изучались рамиприл и витамин Ε у 9541 больного. В субисследовании сравнивали рамиприл в низкой (2,5 мг/сут) и полной (10 мг/сут) дозах и плацебо; в каждой группе было по 244 больных. Ниже приведены результаты плацебоконтролируе-мого исследования рамиприла в дозе 10 мг/сут. Эффекты витамина Ε описаны в отдельной статье [5]. Дизайн исследования подробно описан ранее [6]; ниже приведено краткое резюме.
Больные
В исследование включали мужчин и женщин в возрасте ≥ 55 лет, у которых имелись ИБС, инсульт или атеросклероз периферических артерий в анамнезе или сахарный диабет в сочетании с еще по крайней мере одним сердечно-сосудистым фактором риска (артериальная гипертония, повышение уровня общего холестерина, снижение уровня холестерина липопроте-идов высокой плотности, курение или микроальбуминурия) [6]. Критериями исключения служили сердечная недостаточность, низкая фракция выброса левого желудочка (<0,40), терапия ингибитором АПФ или витамином Е, неконтролируемая гипертония, нефропатия, инфаркт миокарда или инсульт в течение предыдущих 4 недель. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В столь крупном исследовании представлялось нереальным измерять фракцию выброса у всех больных. Эхокардиография была проведена в трех центрах у 496 больных. У 2,6% из них фракция выброса была ниже 0,40. При анализе историй болезни рандомизированных пациентов было установлено, что функция левого желудочка измерялась перед рандомизацией в 5193 случаях. Только у 421 из них (8,1%) отмечено снижение фракции выброса. Сердечная недостаточность исходно отсутствовала у всех пациентов. Мы отдельно проанализировали результаты лечения 4772 больных, у которых была подтверждена нормальная фракция выброса.
В вводную фазу были включены 10576 пациентов, которые получали рамиприл в дозе 2,5 мг/сут в течение 7-10 дней, а затем плацебо в течение 10-14 дней. 1035 больных не были рандомизированы из-за низкой приверженности (прием менее 80% таблеток), побочных эффектов, изменений сывороточных уровней креатинина и калия или отказа от участия в исследовании. 4645 из 9541 больного были рандомизированы в группу рамиприла 10 мг/сут, 4652 больных — в группу плацебо и 244 больных — в группу рамиприла 2,5 мг/сут. Лечение планировали продолжать в течение 5 лет.
Лечение рамиприлом после рандомизации начинали с дозы 2,5 мг один раз в день. Через 1 неделю дозу увеличивали до 5 мг/сут, а еще через 3 недели — до 10 мг/сут. Кроме того, все пациенты были рандомизированы и получали витамин Ε в дозе 400 МЕ или плацебо. Пациентов осматривали через 1 и 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев. При каждом визите оценивали наличие сердечно-сосудистых осложнений, приверженность и побочные эффекты, требовавшие прекращения лечения. Все первичные и вторичные конечные точки подтверждались в центре исследования на основании стандартных критериев [5].
Организация исследования
Набор больных проводился с декабря 1993 года по июнь 1995 года в 129 центрах в Канаде, 27 центрах в США, 76 центрах в 14 странах Западной Европы, 30 центрах в Аргентине и Бразилии и 5 центрах в Мексике. Протокол исследования был утвержден этическими комитетами всех центров. Исследование было организовано и координировалось университетом МакМастера (Гамильтон, Онтарио). Дополнительные офисы находились в Лондоне (Великобритания), Сан Па-оло (Бразилия) и Розарио (Аргентине). Ход исследования контролировался независимым руководящим комитетом.
Исходы
Первичной конечной точкой исследования служила комбинация инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Каждый из этих исходов анализировали также по отдельности. Вторичными конечными точками были смерть от любых причин, реваскуляриза-ция, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности, осложнения сахарного диабета (независимо от необходимости в госпитализации). Кроме того, оценивали прогрессирование стенокардии, остановку сердца, сердечную недостаточность (независимо от необходимости в госпитализации), нестабильную стенокардию, сопровождавшуюся
изменениями на ЭКГ, и развитие сахарного диабета. Результаты анализа этих конечных точек опубликованы в отдельной статье [5].
Статистический анализ
Первоначальный дизайн исследования предполагал наблюдение больных в течение в среднем 3,5 лет. Однако до завершения этого периода руководящий комитет (члены которого не имели информации о каких-либо результатах лечения) рекомендовал увеличить длительность лечения до 5 лет, чтобы мог проявиться полный его эффект. Мы предполагали, что частота конечных точек в течение этого периода составит 4%. Чтобы выявить снижение относительного риска в выборке больных, начавших лечение, на 13,5% со статистической силой 90% и двусторонней ошибкой альфа 0,05, в исследование следовало включить 9000 пациентов. Выживаемость анализировали с помощью метода Каплана-Мейера, а две группы сравнивали с помощью метода log-rank. Учитывая факториальный дизайн исследования, при проведении всех анализов пациентов стратифицировали с учетом рандомизации на группы витамина Ε и плацебо. Анализ в подгруппах проводили с помощью модели регрессии Кокса. Эту модель использовали для оценки эффектов лечения после стратификации с учетом рандомизации на группы витамина Ε и плацебо.
Ход исследования контролировался независимым комитетом по мониторированию данных и безопасности. Было запланировано 4 промежуточных анализа. Критерием превосходства рами-прила над плацебо служила разница частоты первичной конечной точки между группами, равная 4 стандартным отклонениям в течение первой половины исследования и 3 стандартным отклонениям в течение второй половины. Критерием негативного эффекта рамиприла служила разница частоты конечной точки, равная 3 и 2 стандартным отклонениям соответственно. 22 марта 1999 г комитет по мониторированию данных рекомендовал прекратить исследование, учитывая явную эффективность рамиприла. К этому моменту было выявлено снижение относительного риска первичной конечной точки на 20% (95% доверительный интервал от 12 до 28%; z -4,5; p<0,001). Исследователи были информированы о результатах исследований на встречах, проходивших 17 и 24 апреля 1999 года. Регистрация конечных точек, включенных в окончательный анализ, была прекращена 15 апреля 1999 года. Финальные визиты планировалось завершить 30 июня 1999 года. В конце исследования жизненный статус был подтвержден у 9535 из 9541 рандомизированного больного (99,9%).
Результаты
Характеристики больных
Исходные характеристики 9297 рандомизированных больных приведены в табл. 1. Среди них было 2480 женщин, 5128 пациентов в возрасте ≥65 лет, 8162 больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, 4335 больных артериальной гипертонией и 3577 больных сахарным диабетом.
Tаблица 1. Исходные характеристики больных (M±σ)
| Характеристики | Группа рамиприла (n=4645) | Группа плацебо (n=4652) |
| Возраст, лет | 66±7 | 66±7 |
| АД, мм рт. ст. | 139±20/79±11 | 139±20/79±11 |
| Частота сердечных сокращений в минуту | 69±11 | 69±11 |
| Индекс массы тела | 28±4 | 28±4 |
| Женщины, абс (%) | 1279(27.5) | 1201 (25.8) |
| ИБС в анамнезе, абс (%) | 3691 (79.5) | 3786(81.4) |
| Инфаркт миокарда | 2410(51.9) | 2482 (53.4) |
| в течение ≤1 года | 452 (9.7) | 446 (9.6) |
| в течение >1 года | 1958(42.2) | 2036 (43.8) |
| Стабильная стенокардия | 2544 (54.8) | 2618(56.3) |
| Нестабильная стенокардия | 1179(25.4) | 1188(25.5) |
| Аорто-коронарное шунтирование | 1192(25.7) | 1207(25.9) |
| Ангиопластика | 853(18.4) | 806(17.3) |
| Инсульт или транзиторная ишемическая атака, абс (%) | 500(10.8) | 513(11.0) |
| Поражение периферических артерий, абс (%)* | 1966(42.3) | 2085 (44.8) |
| Артериальная гипертония, абс (%) | 2212(47.6) | 2143(46.1) |
| Сахарный диабет, абс (%) | 1808(38.9) | 1769(38.0) |
| Повышение общего холестерина, абс (%) | 3036 (65.4) | 3089 (66.4) |
| Снижение холестерина ЛВП, абс (%) | 842(18.1) | 881 (18.9) |
| Курение, абс (%) | 645(13.9) | 674(14.5) |
| Сопутствующая терапия, абс | (%) | |
| Бета-блокаторы | 1820(39.2) | 1853(39.8) |
| Аспирин или другие антиагреганты | 3497 (75.3) | 3577 (76.9) |
| Гиполипидемические средства | 1318(28.4) | 1340(28.8) |
| Диуретики | 713(15.3) | 706(15.2) |
| Антагонисты кальция | 2152(46.3) | 2228 (47.9) |
| Гипертрофия левого желудочк на ЭКГ, абс (%) | 379 (8.2) | 406 (8.7) |
| Микроальбуминурия, абс (%) | 952 (20.5) | 1004(21.6) |
* Перемежающаяся хромота, поражение периферических артерий в анамнезе, отношение АД на ноге и руке менее 0,90.
Приверженность
Через 1 год рамиприл или другой ингибитор АПФ открытым методом получали 87,4% больных основной группы, через 2 года — 85,0%, через 3 года - 82,2%, через 4 года - 75,1%, в конце исследования — 78,8%. Доля пациентов, продолжавших прием рамиприла в дозе 10 мг/сут, через 1 год составила 82,9%, через 2 года — 74,6%, через 3 года - 70,9%, через 4 года - 62,4%, в конце исследования — 65,0%. В группе плацебо через 1 год ингибитор АПФ получали 3,4% больных, через 2 года — 6,0%, через 3 года — 8,1%, через 4 года — 10,8%, через 5 лет — 12,3%. Основные причины прекращения лечения перечислены в табл. 2. По сравнению с контролем больные группы рамиприла чаще прекращали лечение из-за кашля (7,3 и 1,8% соответственно) и гипотонии или головокружения (1,9 и 1,5%). Напротив, плацебо чаше отменяли из-за неконтролируемой гипертонии (3,9 и 2,3%) и первичных или вторичных конечных точек (8,9 и 6,6%). Доля больных, которые получали другие ингибиторы АПФ (помимо исследуемого препарата) по поводу сердечной недостаточности, составила 5,4 и 7,2% в группах рамиприла и плацебо соответственно, по поводу протеинурии — 1,3 и 1,3%, по поводу гипертонии — 4,8 и 6,4%. Частота применения блокаторов рецепторов ангиотензина II в обеих группах была низкой (1,6% в группе рамиприла и 1,8% в контрольной группе); показания к их назначению были сходными с причинами применения ингибиторов АПФ.
Tаблица 2. Причины прекращения лечения (абс/%)
| Группа рамиприла (n=4645) |
Группа плацебо (n=4652) |
|
| Лечение прекращено | 1511 (32.5) | 1430(30.7) |
| Препарат полностью отменен | 1343(28.9) | 1268(27.3) |
| Причины прекращения терапии* | ||
| Кашель | 340 (7.3) | 85(1.8) |
| Гипотония или головокружение | 88(1.9) | 70(1.5) |
| Ангионевротический отек | 17(0.4) | 7 (0.2) |
| Неконтролируемая гипертония | 109(2.3) | 183(3.9) |
| Сердечно-сосудистые осложнения | 309 (6.7) | 418(9.0) |
| Другие | 1101 (23.7) | 1074(23.1) |
| Применение другого ингибитора АПФ (помимо рамиприла) *t | 648 (14.0) | 839 (18.0) |
| Причины назначения | ||
| Сердечная недостаточность | 249 (5.4) | 335 (7.2) |
| Протеинурия | 59(1.3) | 60(1.3) |
| Артериальная гипертония | 222 (4.8) | 300 (6.4) |
| Другие | 294 (6.3) | 335 (7.2) |
t Прогрессирование болезни могло определять необходимость применения ингибиторов АПФ открытым методом.
Артериальное давление
Исходно АД составило в среднем 139/79 мм рт. ст. в двух группах, через 1 месяц — 133/76 и 137/78 в группах рамиприла и плацебо соответственно, через 2 года — 135/76 и 138/78 мм рт. ст., в конце исследования — 136/76 и 139/77 мм рт. ст.
Первичная конечная точка и смерть от любых причин
Первичная конечая точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) была зарегистрирована у 651 больного группы рамиприла (14,0%) и 826 больных группы плацебо (17,8%; относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,70-0,86; p<0,001) (рис. 1, табл. 3). Лечение рамиприлом привело также к снижению риска развития первичной конечной точки у больных, получавших витамин Ε (ее зарегистрировали у 338 больных, получавших оба препарата, и 421 больного, принимавшего только витамин Е; относительный риск 0,79; р=0,001) или соответствующее плацебо (первичная конечная точка наблюдалась у 313 больных, принимавших рами-прил и плацебо витамина Е, и 405 больных, которые получали только плацебо витамина Е; относительный риск 0,76; p<0,001; р=0,79 для сравнения двух показателей относительного риска). Кроме того, выявили статистически значимое снижение риска отдельных компонентов первичной конечной точки. От сердечно-сосудистых причин умерли 282 больных группы рамиприла и 377 больных группы плацебо (относительный риск 0,74; 95% доверительный интервал 0,64-0,87; p< 0,001). Инфаркт миокарда зарегистрировали у 459 и 570 больных соответственно (относительный риск 0,80; 95% доверительный интервал 0,70-0,90; p<0,001), инсульт - у 156 и 226 больных (относительный риск 0,68; 95% доверительный интервал 0,56-0,84; p<0,001). Риск смерти от любых причин при лечении рамиприлом также достоверно снизился (относительный риск 0,84; 95% доверительный интервал 0,,75-0,95; p=0,005).
Таблица 3. Частота первичной конечной точки и смерти от любых причин
| Исходы | Группа рамиприла (n=4645) |
Группа плацебо (n=4652) |
Относительный риск (95% ДИ) |
z | Ρ |
| Инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин1 |
651 (14.0) | 826 (17.8) | 0.78 (0.70-0.86) | -4.87 | <0.001 |
| Сердечно-сосудистая смерть2 | 282(6.1) | 377(8.1) | 0.74 (0.64-0.87) | -3.78 | <0.001 |
| Инфаркт миокард2 | 459 (9.9) | 570 (12.3) | 0.80 (0.70-0.90) | -3.63 | <0.001 |
| Инсульт2 | 156(3.4) | 226 (4.9) | 0.68 (0.56-0.84) | -3.69 | <0.001 |
| Смерть от других причин | 200 (4.3) | 192(4.1) | 1.03(0.85-1.26) | 0.33 | 0.74 |
| Смерть от любых причин | 482(10.4) | 569 (12.2) | 0.84 (0.75-0.95) | -2.79 | 0.005 |
1 в субисследовании первичная конечная точка была зарегистрирована у 34 из 244 больных (13,9%), получавших рамиприл в дозе
2,5 мг/сут, 31 из 244 больных (12,7%), получавших рамиприл в дозе 10 мг/сут, и 41 из 244 больных (16,8%), получавших плацебо.
Включение результатов применения рамиприла в низкой дозе не отразилось на общих результатах лечения (относительный риск первичной конечной точки 0,78; 95% доверительный интервал 0,70-0,85).
2 включены все больные с этим исходом.
Рис. 1. Частота инфаркта миокарда, инсульта и смерти (кривые Каплана-Мейера) в группах рамиприла и плацебо. Относительный риск развития комбинированной конечной точки в группе рамиприла 0,78 по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал 0,70-0,86).
Вторичные и другие конечные точки
В группе рамиприла значительно снизилась частота реваскуляризации (742 и 852 больных соответственно; относительный риск 0,85; р=0,002) и отмечена тенденция к снижению частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (141 и 160; относительный риск 0,88; р=0,25) (табл. 4). Однако терапия рамиприлом не оказывала влияния на вероятность госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Кроме того, в группе рамиприла была достоверно ниже частота остановки сердца (37 и 59; относительный риск 0,62; р=0,02), прогрессирования стенокардии (1107 и 1220; относительный риск 0,89; р=0,004), сердечной недостаточности (417 и 535; относительный риск 0,77; p<0,001), развития сахарного диабета (102 и 155; относительный риск 0,66; p<0,001) или диабетических осложнений (299 и 354; относительный риск 0,84; p=0,03).
Таблица 4. Частота вторичных конечных точек и других исходов
| Исходы | Группа рамиприла (n=4645) |
Группа плацебо (n=4652) |
Относительный риск (95% ДИ) |
Z | P |
| Вторичные конечные точки 1 | |||||
| Реваскуляризация | 742(16.0) | 852 (18.3) | 0.85 (0.77-0.94) | -3.17 | 0.002 |
| Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии |
554(11.9) | 565(12.1) | 0.98(0.87-1.10) | -0.41 | 0.68 |
| Осложнения диабета2, 3 | 299 (6.4) | 354 (7.6) | 0.84 (0.72-0.98) | -2.16 | 0.03 |
| Госпитализация по поводу сердечной недостаточности |
141 (3.0) | 160(3.4) | 0.88(0.70-1.10) | -1.16 | 0.25 |
| Другие исходы | |||||
| Сердечная недостаточность2 | 417(9.0) | 535(11.5) | 0.77 (0.67-0.87) | -4.09 | <0.001 |
| Остановка сердца | 37 (0.8) | 59(1.3) | 0.62 (0.41-0.94) | -2.28 | 0.02 |
| Нарастание стенокардии2 | 1107(23.8) | 1220 (26.2) | 0.89 (0.82-0.96) | -2.91 | 0.004 |
| Новые случаи диабета 4 | 102(3.6) | 155(5.4) | 0.66 (0.51-0.85) | -3.31 | <0.001 |
| Нестабильная стенокардия с изменениями на ЭКГ 1 |
175(3.8) | 180(3.9) | 0.97(0.79-1.19) | -0.30 | 0.76 |
1 эти конечные точки подтверждали централизованно.
2 включены все случаи независимо от необходимости в госпитализации
3 диабетическая нефропатия (экскреция альбумина с мочой ≥300 мг/сут или протеинурия >500 мг/сут), необходимость в диализе,
необходимость в лазерной терапии по поводу диабетической ретинопатии
4 рассчитывали по отношению к 2837 больным группы рамиприла и 2883 больным группы плацебо, у которых исходно не было
сахарного диабета.
Анализ подгрупп
Благоприятный эффект рамиприла на первичную конечную точку был сопоставимым в следующих подгруппах, выделенных в соответствии с протоколом: больные сахарным диабетом и без диабета; мужчины и женщины; пациенты, страдавшие и не страдавшие сердечно-сосудис-
тыми заболеваниями; в возрасте <65 лет и ≥65 лет; страдавшие и не страдавшие артериальной гипертонией; с микроальбуминурией и без микроальбуминурии (рис. 2). Кроме того, результаты лечения были сходными у больных, страдавших и не страдавших ИБС, перенесших и не перенесших инфаркт миокарда, а также у пациентов с документированной фракцией выброса ≥0,40 (первичную конечную точку зарегистрировали у 332 из 2379 больных группы рамиприла и 451 из 2393 больных группы плацебо; относительный риск 0,73; 95% доверительный интервал 0,63-0,84; p<0,001). Эффект рамиприла не зависел также от сопутствующей терапии аспирином или другими антитромбоцитарными средствами, бета-блокаторами, гиполипидемическими или ан-тигипертензивными препаратами.
Динамика риска
Снижение риска развития комбинированной конечной точки было отмечено через 1 год после рандомизации (169 и 198 больных в группах рамиприла и плацебо соответственно; относительный риск 0,85; 95% доверительный интервал 0,70-1,05) и достигло статистической значимости через 2 года (326 и 398 больных; относительный риск 0,82; 95% доверительный интервал 0,70-0,94). Относительный риск составил 0,78 во время второго года, 0,73 во время третьего года и 0,74 во время четвертого года (анализировали данные у больных, которые были живы к концу предшествующего года).
Обсуждение
Полученные данные показали, что ингибитор АПФ рамиприл дает благоприятный эффект у широкого круга больных высокого риска, у которых отсутствуют признаки дисфункции левого желудочка или сердечная недостаточность. Лечение рамиприлом привело к снижению смертности, частоты инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации коронарных артерий, остановки сердца и сердечной недостаточности, а также сахарного диабета и диабетических осложнений.
Наши данные демонстрируют пользу терапии ингибиторами АПФ у достаточно широкого круга пациентов. Они дополняют результаты предыдущих исследованний у больных с низкой фракцией выброса [3] и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда [7]. Основанием для нашего исследования послужила гипотеза о том, что ингибиторы АПФ предупреждают неблагоприятные исходы, связанные с ишемией и атеросклерозом, а также сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (хотя пациентов с указанными двумя состояниями исключали из исследования). В связи с этим мы включали в исследование пациентов с любыми проявлениями ИБС (например, инфаркт миокарда или реваскуляризация в анамнезе, нестабильная или стабильная стенокардия), церебро-васкулярной патологией, атеросклерозом периферических артерий, а также сахарным диабетом в сочетании с еще одним сердечно-сосудистым фактором риска. Рамиприл давал благоприятный эффект во всех этих подгруппах.
Сахарным диабетом страдали 3577 больных, включенных в наше исследование. У 1135 из них отсутствовали клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний. Частота комбинированной конечной точки в этой выборке была примерно в два раза ниже, чем в других популяциях (10,2 и 18,7%). Тем не менее, рамиприл давал статистически значимый благоприятный эффект у больных сахарным диабетом.
По эффективности (степени снижения риска первичной конечной точки) рамиприл по крайней мере не уступал другим средствам вторичной профилактики, таким как бета-блокаторы [8], аспирин [9] и гиполипидемические препараты [10]. Кроме того, было отмечено снижение частоты ре-васкуляризации, сердечной недостаточности, диабетических осложнений и новых случаев сахарного диабета. Быстрый и устойчивый эффект рамиприла и продолжающееся расхождение результатов лечения между двумя группами указывали на то, что более длительная терапия может оказаться еще более эффективной. Переносимость рамиприла была хорошей.
Благоприятный эффект рамиприла проявлялся у больных, которые принимали другие профилактические средства, такие как аспирин, бета-блокаторы или гиполипидемические препараты. Таким образом, ингибирование АПФ представляет собой дополнительный подход к профилактике атеротромботических осложнений. Пользу лечения можно было только в небольшой степени объяснить снижением АД, так как большинство больных не страдали артериальной гипертонией (в соответствии со стандартными критериями), а среднее снижение АД во время лечения было очень незначительным (3/2 мм рт. ст.). Снижение диастолического АД на 2 мм рт. ст. позволяет объяснить снижение частоты инсульта примерно на 40% от достигнутого эффекта и снижение частоты инфаркта миокарда только на 1/4 [11]. Однако результаты последних исследований, в том числе Hypertension Optimal Treatment [12], свидетельствуют о том, что у больных высокого риска (например, страдающих сахарным диабетом) целесообразно добиваться снижения даже "нормального" АД. Кроме того, повторный анализ 20-летних результатов Фра-мингемского исследования [13] показал, что польза снижения АД может недооцениваться.
Тем не менее, представляется вероятным, что ингибиторы АПФ оказывают прямое благоприятное действие на сердце или сосуды. Они могут блокировать сосудосуживающий эффект ангио-тензина II [1], пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [1] и разрыв бляшек [14], улучшать эндотелиальную функцию сосудов [1], вызывать регресс гипертрофии левого желудочка и усиливать фибринолиз [1].
Мы также наблюдали снижение частоты сердечной недостаточности у больных, не страдавших дисфункцией левого желудочка. Эти данные дополняют результаты исследований у больных с низкой фракцией выброса [15] и инфарктом миокарда [1-3,7,16,17], у которых ингибиторы АПФ предупреждали развитие сердечной недостаточности, а также исследований у больных с низкой фракцией выброса и сердечной недостаточности, у которых препараты этой группы снижали частоту госпитализаций по поводу нарушений кровообращения [17]. Результаты этих исследований и наши данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ целесообразно использовать при наличии высокого риска сердечной недостаточности независимо от степени систолической дисфункции левого желудочка.
Рис. 2. Благоприятный эффект терапии рамиприлом на комбинированную конечную точку в различных подгруппах больных. Цереброваскулярные заболевания - инсульт или транзиторная ишемическая атака. Размер каждого символа отражает число больных в каждой группе. Пунктирная линия - относительный риск у всех больных
Мы полагаем, что доля больных с недиагнос-тированной дисфункцией левого желудочка в нашем исследовании была очень мала, так как у 496 пациентов, обследованных в трех центрах, снижение фракции выброса менее 0,40 было выявлено только в 2,6% случаев. При анализе историй болезни снижение ее перед рандомизацией отмечалось только у 8,1% больных. Кроме того, терапия ингибитором АПФ давала четкий эффект у 4772 больных, у которых была подтверждена сохранная функция левого желудочка (относительный риск 0,73; 95% доверительный интервал 0,63-0,84; p<0,001), и пациентов, у которых отсутствовал инфаркт миокарда в анамнезе (относительный риск 0,77; 95% доверительный интервал 0,65-0,91; р=0,002).
Мы выявили значительное снижение частоты осложнений, связанных с сахарным диабетом, и новых случаев диабета. Эти эффекты могли опосредоваться улучшением чувствительности к инсулину, снижением печеночного клиренса гормона, противовоспалительным действием, улучшением кровоснабжения поджелудочной железы [18] или влиянием препарата на абдоминальный жир [19]. Полученные данные согласуются с результатами исследования Captopril Prevention Project [20], в котором частота новых случаев сахарного диабета при лечении каптоприлом была ниже, чем при применении диуретика или бета-блокатора. В других исследованиях терапия ингибиторами АПФ замедляла прогрессирование нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа [21], а также пациентов без диабета [22].
Таким образом, длительно действующий ингибитор АПФ рамиприл снижает смертность, частоту инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации, остановки сердца, сердечной недостаточности, диабетических осложнений и новых случаев диабета у широкого круга пациентов вы-ского риска. Лечение рамиприл ом в течение 4 лет у 1000 больных позволяет избежать около 150 осложнений примерно у 70 пациентов.
Литература
1.Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994:90: 2056-69.
2. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992,340:1173-8.
3. Pfeffcr MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of capto-pril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992;327:669-77.
4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engi J Med 1993;329:1456-62. [Erratum, N Engl J Med 1993;330:152.]
5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342;154-60.
6. The HOPE Study Investigators. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. Can J Cardiol 1996:12:127-37.
7. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821-8.
8. Yusuf S, Pcto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335-71.
9. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106. [Erratum, BMJ 1994;308:1540.]
10. Law M. Lipids and cardiovascular disease. In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gcrsh BJ, eds. Evidence based cardiology. London: BMJ Books, 1998;191-205.
11. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38.
12. Hansson L, Zanchctti A, Carruthcrs SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.
13. Clarke R, Shipley M, Lewington S, et al. Underestimation of risk associations due to regression dilution in long-term follow-up of prospective studies. Am J Epidemiol 1999;150:341-53.
14. Schiefe B, Schieffcr E, Hilfiker-Kleiner D, et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation (in press).
15. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-91. [Erratum, N Engl J Med 1992;327:1768.]
16. K_ber L, Torp-Pedcrsen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzymc inhibitor tran-dolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670-6.
17. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotcnsin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273:1450-6. [Erratum, JAMA 1995;274:462.]
18. Carlsson PO, Berne C, Jansson L. Angiotcnsin II and the endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats. Diabetologia 1998;41:127-33.
19. Engeli S, Gorzclniak K, Kreutz R, Runkel N, Distler A, Sharma AM. Co-expression ofrenin-angiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertcns 1999;17:555-60.
20. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
21. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet 1998;352:1252-6.
22. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic ncphropathies with non-nephrotic protcinuria. Lancet 1999;354:359-64.
