Опыт применения фенспирида в раннем реабилитационном периоде при пневмонии у детей

Анализируя особенности ВП у детей, следует отметить тенденцию к затяжному течению заболевания. По данным Детского городского пульмонологического центра (Санкт-Петербург) длительный, вялотекущий бронхолегочный процесс наблюдается более чем у 30% пациентов с ВП, и именно такой характер течения наиболее типичен для большинства часто болеющих детей, имеющих неблагоприятный преморбидный фон или сопутствующие коморбидные заболевания [1].

Полностью клинически и/или рентгенологически пневмонический процесс по окончании антибактериальной терапии не завершается у подавляющего большинства детей, что диктует необходимость продолжать лечение и проводить достаточно интенсивные лечебные мероприятия.

Выбирая методы и способы лечения ребенка в раннем реабилитационном периоде ВП, нередко приходится решать вопрос о необходимости и целесообразности проведения дополнительного курса антибиотикотерапии в связи с наличием отдельных сохраняющихся остаточных проявлений ВП, свидетельствующих о незавершенности воспалительного процесса в бронхолегочной системе. Однако многочисленные исследования по антибактериальному лечению ВП в последнее время свидетельствуют о целесообразности и достаточности для достижения клинического эффекта и эрадикации возбудителя заболевания 1 курса эмпирически адекватно подобранного (с учетом тяжести течения, преморбидного состояния пациента и пр.) антибактериального препарата.

Рекомендуемая продолжительность антибиотикотерапии нетяжелой ВП для большинства препаратов обычно составляет 7-10 дней. Антибактериальная терапия может быть завершена при стойкой нормализации температуры тела на протяжении 3-4 дней [2].

Показаниями к завершению антибактериального лечения могут служить:

Известно, что запущенный причинно значимым возбудителем воспалительный процесс при ВП не заканчивается эрадикацией возбудителя: заболевание, как правило, переходит в фазу функционального и морфологического восстановления и период реконвалесценции. На этом этапе может потребоваться противовоспалительное лечение до полного завершения воспаления в легочной паренхиме, т. к. остаточные пневмонические изменения могут быть причиной рецидивов и хронизации бронхолегочного процесса [3].

Именно в ранний период реконвалесценции после завершения антибактериальной терапии крайне целесообразно проведение активной противовоспалительной терапии, не имеющей побочных эффектов, характерных для антибиотиков, не повреждающей симбионтную микрофлору организма. Современная противовоспалительная терапия должна быть направлена на снижение проявлений интенсивности уже запущенной воспалительной реакции путем блокады выработки медиаторов воспаления.

Доказано, что именно неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов и их концентрация в слизистой оболочке дыхательных путей может играть решающую роль в морфологической перестройке эпителия дыхательных путей, имеющей ведущее значение в хронизации воспалительного процесса [4, 5].

Из современных нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее предпочтительным для лечения ВП в период ее ранней реконвалесценции является Эреспал (фенспирид). Он зарегистрирован и применяется в РФ с 1998 г., имеет доказанное в многочисленных клинических испытаниях, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, многоплановое патогенетическое влияние на узловые моменты воспаления. В клинических испытаниях и экспериментально установлено, что противовоспалительный эффект фенспирида по механизму действия близок к кортикостероидам, однако препарат лишен многочисленных побочных явлений, характерных для стероидной терапии и, прежде всего, не влияет на функцию системы "гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников". Основой противовоспалительного воздействия фенспирида является блокада транспорта в клетки ионов кальция, необходимых для активации ключевого фермента - активатора каскада арахидоновой кислоты (фосфолипазы А₂). Блокада активации арахидонового цикла препятствует выработке основных провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриенов и простагландинов.

К противовоспалительным фармакологическим эффектам фенспирида относятся:

В настоящее время доказана высокая клиническая эффективность фенспирида в лечении практически всех заболеваний верхних дыхательных путей, различных клинических вариантов бронхитов, обострений хронической обструктивной болезни легких. В данном исследовании препарат применяли в терапии остаточных воспалительных изменений в бронхолегочной системе после окончания курса антибиотикотерапии при ВП у детей.

С целью оценки клинической эффективности нестероидного противовоспалительного препарата фенспирид в комплексном лечении раннего реабилитационного периода ВП у детей проведено открытое многоцентровое исследование на базе Детской городской клинической больницы им. К.А.Раухфуса и ряда городских детских поликлиник Санкт-Петербурга.

Материалы и методы
8 исследовании участвовали 44 ребенка в возрасте от 9 мес. до 16 лет (25 мальчиков и 19 девочек) с ВП, у которых после завершения курса антибактериальной терапии имелись клинико-рентгенологические и лабораторные признаки остаточных пневмонических изменений, т. е. не полностью завершенный бронхолегочный процесс. Все пациенты наблюдались и лечились в зимне-весенний период 2008 г. в лечебно-профилактических учреждениях Санкт- Петербурга: 45 % были выписаны после завершения антибактериальной терапии из стационаров города и продолжали лечение в амбулаторных условиях, 55% изначально наблюдались по поводу ВП в амбулаторных условиях. Из исследования были исключены дети с тяжелыми фоновыми заболеваниями, такими как сахарный диабет, болезни сердца, печени, почек и других органов, а также тяжелыми, сопровождающимися функциональными расстройствами болезнями органов дыхания (деструктивными, хроническими, генетически детерминированными, врожденными, системными и пр.).

Среди испытуемых преобладали дети дошкольного и школьного возраста (старше 6 лет - 54,6 %). Возрастной состав включенных в исследование пациентов представлен в табл. 1.

Таблица 1 Возрастной состав детей, включенных в исследование эффективности фенспирида

Исследование проводилось по единому протоколу. Диагноз ВП у всех пациентов был документирован на основании типичных клинических проявлений, характерных лабораторно-воспалительных гематологических изменений и подтвержден рентгенологически.

По клинико-рентгенологическому варианту подавляющее большинство детей (72%) перенесли очагово-сливную бронхопневмонию с преимущественной локализацией пневмонического процесса в средней (25%) и нижней (20,5%) долях правого легкого; у 6,8% пациентов был 2-сторонний пневмонический процесс. Крупно-фокусные и сегментарные пневмонии диагностировались реже (28%), преимущественно у детей >10 лет, с наиболее частой локализацией в базальных сегментах легких. Осложненное течение ВП (плевральная реакция, субсегментарные ателектазы, бронхообструктивный синдром, острый средний отит) зарегистрировано у 16% пациентов. Течение заболевания у всех пациентов было среднетяжелым.

Среди включенных в исследование детей у подавляющего большинства (84%) имелся неблагоприятный преморбидный фон, который с большой долей вероятности влиял на характер течения ВП, и только у 16% пациентов не было коморбидных заболеваний или патологических состояний, и они считались здоровыми. Из фоновых состояний следует отметить, прежде всего, высокую частоту заболеваний аллергической природы (43%): атопического дерматита, аллергического ринита, пищевой аллергии. Как часто и длительно болеющие наблюдались 23% детей, у 18% были более редкие патологические состояния (дисфункция желчевыводящих путей, инфекция мочевыделительной системы и пр.). Характерисика преморбидного фона представлена на рис. 2.

Рис. 2. Структура преморбидного фона у детей с ВП

Все дети получили в амбулаторных или госпитальных условиях комплексное лечение ВП, включавшее в себя эмпирически подобранную антибактериальную терапию (рис. 3), причем его продолжительность к моменту включения в исследование у большинства больных (70,5%) составляла >1 мес., что свидетельствовало о тенденции к затяжному течению бронхо-легочного процесса.

Рис. 3. Характеристика антибактериальной терапии ВП у детей

Следует отметить, что при лечении детей с ВП в амбулаторных условиях использовались преимущественно антибиотики-пенициллины (Амоксиклав, Аугментин, Флемоксин Солютаб - у 36,4%) или макролиды (Хемомицин, Азитромицин, Клацид, Рулид - у 34,1%). При лечении в стационаре предпочтение отдавалось цефалоспоринам: Цефалексину, Зиннату, Супраксу, Цефатоксиму (29,5%). Антибактериальная терапия у 30 % пациентов включала в себя несколько курсов антибактериальных препаратов. В патогенетическом и симптоматическом лечении ВП применялись мукоактивные и антигистаминные препараты, ингаляционная терапия.

По завершении курса этиопатогенетического лечения ВП все дети имели отчетливую положительную динамику бронхолегочного процесса: устранялись проявления интоксикации и дыхательной недостаточности, происходило обратное развитие физикальных и рентгенологических изменений, улучшались гематологические показатели. Однако полного клинического, лабораторного и рентгенологического завершения бронхолегочного процесса не было ни у одного пациента.

Анализ периода реконвалесценции ВП выявил некоторые клинические, рентгенологические и лабораторные особенности этого этапа заболевания (табл. 2).

Таблица 2 Характеристика периода ранней реконвалесценции у детей с ВП (n = 44)

Наблюдение пациентов в ранний период реконвалесценции ВП свидетельствовало в пользу сохранения отдельных клинических, лабораторных и рентгенологических признаков текущего воспаления, требующего продолжения лечения, несмотря на отсутствии проявлений бактериального процесса (лихорадки, интоксикации, проявлений дыхательной недостаточности, локальных изменений в легких). Следует подчеркнуть, что прямых показаний к проведению или модификации антибактериальной терапии не имел ни один пациент, однако ее необходимость была очевидна.

В качестве противовоспалительного препарата для лечения детей с ВП был выбран фенспирид с учетом доказанного в многочисленных научных исследованиях последних лет многогранного противовоспалительного эффекта. Он назначался после завершения антибиотикотерапии в составе комплексного патогенетического, симптоматического и немедикаментозного лечения в периоде реконвалесценции ВП: в таблетированной форме или в виде сиропа (с учетом возраста ребенка), в рекомендуемой дозе 4 мг на 1 кг массы тела в сутки, с кратностью приема 3 раза в день. Продолжительность лечения составила 10 дней.

Для оценки степени выраженности ведущих симптомов ВП до начала лечения и в динамике лечебного процесса использовалась балльная система. Характеристика степени выраженности основных симптомов ВП в период ранней реконвалесценции до начала лечения фенспиридом представлена в табл. 3.

Таблица 3 Характеристика степени выраженности основных симптомов ВП в период ранней реконвалесценции до начала лечения фенспиридом

Анализ основных клинических проявлений периода ранней реконвалесценции ВП до начала лечения фенспиридом позволил выявить следующие особенности: кашель был ведущим симптомом этого периода заболевания и в разной степени выраженности отмечался у всех детей, включенных в исследование (100%). По характеру кашля преобладали пациенты с сухим, навязчивым кашлем (36,3%), сопровождающимся явлениями дискринии со скудной, с трудом отделяемой мокротой (65,9%) или полным отсутствием ее экспекторации (9,1 %), с сухими (50%), реже влажными (29,5%) хрипами в легких.

Результаты и обсуждение
Противовоспалительная эффективность фенспирида оценивалась по единому протоколу согласно динамике обратного развития основных клинических проявлений остаточных воспалительных изменений ВП до приема препарата, на 3, 7 и 10-й дни лечения.

Лечебному эффекту соответствовали следующие показатели:

В ходе исследования оценивались также противокашлевые и мукоактивные лечебные возможности препарата, особенности его взаимодействия с другими лекарственными средствами, традиционно используемыми для патогенетического и симптоматического лечения ВП в детском возрасте, влияние его на сопутствующие коморбидные состояния.

Кашель по мере лечения фенспиридом постепенно ослабевал, изменялись его клинические характеристики. Так, до назначения препарата он был зарегистрирован у 100 % детей, к 3-му дню терапии сохранялся у 68,2%, к 7-му дню - у 59,1% пациентов, существенно стихая к 10-му дню приема препарата (20,5%). Динамика кашля на фоне лечения фенспиридом у детей в раннем реабилитационном периоде ВП представлена на рис. 4.

Рис. 4. Динамика кашля на фоне лечения фенспиридом детей в раннем реабилитационном периоде

Следует отметить, что у 20,5% детей, имеющих отягощенный фон по аллергическим заболеваниям, редкое сухое покашливание сохранялось после окончания курса лечения.

Уже к 3-му дню лечения у большинства пациентов кашель стал мягче, уменьшилась его интенсивность, исчезли сопутствующие симптомы: тяжесть и болезненность за грудиной, преходящие боли в животе во время кашля, неприятные ощущения при дыхании. В ходе терапии менялся и характер кашля: число детей с частым, непродуктивным кашлем снизилось до 27,2% к 3-му дню, до 13,6% - к 7-му и до 4,6% - к 10-му дню. Следует отметить выраженное влияние фенспирида на влажный кашель. Уже к 7-му дню лечения практически не было пациентов с продуктивным кашлем.

Наиболее заметным было изменение экспекторации мокроты (рис. 5).

Рис. 5. Динамика экспекторации мокроты на фоне лечения фенспиридом

До начала лечения мокрота полностью отсутствовала у 9,1% детей при наличии сухого навязчивого кашля, а 65,9 % пациентов отмечали сложность при откашливании скудной, вязкой мокроты. Уже к 3-му дню терапии у 54,4% больных мокроты не было, а 45,6% откашливали ее в незначительном количестве, при этом затруднений в экспекторации мокроты не испытывал ни один пациент. К 7-му дню лечения параллельно с постепенным прекращением кашля существенно уменьшилось количество пациентов, откашливающих мокроту (до 91%), а скудное количество легко отделяемой мокроты сохранилось лишь у 9% пациентов. Такое влияние препарата на продуктивность кашля и объем мокроты можно объяснить эффектом ингибирования α₁-адренорецепторов, которые стимулируют секрецию слизи.

Динамика аускультативных изменений зависела от состояния трахеобронхиальной секреции (рис. 6).

Рис. 6. Динамика аускультативных изменений в легких на фоне лечения фенспиридом

До лечения фенспиридом у 50% пациентов выслушивались преимущественно сухие хрипы и лишь у 29,5% - влажные; у 20,5% детей хрипов в легких вообще не было. В ходе терапии зарегистрировано постепенное уменьшением числа больных с хрипами. Так, к 10-му дню лечения только у 4,5% детей были единичные сухие хрипы в легких. Можно отметить быструю обратную динамику влажных хрипов на фоне лечения, которые не определялись ни у одного пациента уже к 7-му дню наблюдения.

На фоне лечения фенспиридом параллельно с редукцией клинических проявлений получена отчетливая положительная лабораторная и рентгенологическая динамика. К 10-му дню терапии у 98% детей полностью нормализовались гематологические показатели, а на рентгенограммах легких сохранялись лишь умеренно выраженное усиление и нечеткость легочного рисунка в области бывших пневмонических фокусов, у 9% - некоторая неструктурность правого корня легких. Нетяжелые побочные явления, возможно связанные с приемом препарата, зарегистрированы у 2 пациентов (4,5%) с неблагоприятным преморбидным фоном: в 1 случае - аллергическая сыпь, возникшая через несколько часов после приема препарата, в другом - крапивница, боли в животе. Побочные эффекты носили временный характер и были быстро ликвидированы посредством антигистаминных препаратов. Отрицательного лекарственного взаимодействия фенспирида с лекарствами, используемыми для комплексного лечения остаточных явления ВП у детей (антигистаминными, мукоактивными, иммунотропными), не выявлено.

Следует отметить хорошую переносимость препарата детьми раннего возраста (до 1 года) и пациентами с неблагоприятным аллергологическим преморбидным фоном или коморбидными заболеваниями, такими как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма.

Лечебный эффект был оценен как отличный у 60% больных, хороший - у 38% и удовлетворительный - только у 2% аллергиков. Отсутствие эффекта не зарегистрировано ни в одном случае.

Проведенное анкетирование пациентов и/или их родителей выявило удовлетворенность лечебным эффектом фенспирида, удобством его дозирования и применения.

Заключение
Таким образом, по результатам проведенного открытого многоцентрового исследования можно сделать вывод, что фенспирид в комплексном лечении раннего реабилитационного периода ВП: