Мегейс в клинической онкологии
СтатьиОнкология
Автор: В.М.Моисеенко
НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ
Этот документ разработан, чтобы ответить на ожидаемые вопросы врачей в отношении онкологических препаратов Бристол-Майерс Сквибб. Мнения, выраженные в данной статье, являются частными взглядами автора и не предназначены для представления официальной позиции Бристол-Майерс Сквибб.
Часть информации, содержащейся в брошюре, может отличаться от рекомендованных Бристол-Майерс Сквибб дозировок, показаний и способов введения. В связи с этим, за полной информацией обращайтесь к инструкции по применению препарата.
Подробную информацию о противоопухолевых препаратах Бристол-Майерс Сквибб вы можете получить в Российском Представительстве Компании.
Прогестины являются гормонами желтого тела яичников или их аналогами. Препараты этой группы широко применяются в акушерстве, гинекологии и онкологии. Причем в онкологии в настоящее время в мире используются в основном мегестрол ацетат и медроксипрогестерон ацетат.
Мегестрол ацетат является синтетическим стероидным производным прогестерона (17 альфа-ацетилокси-б-метилпрегна-4, 6-диен-З, 20-дион) и под названием Мегейс (MEGACE) производится фирмой Бристол-Майерс Сквибб.
Основными показаниями для назначения мегестрол ацетата являются:
- противоопухолевое лечение гормонозависимых опухолей (рак молочной железы и эндометрия;
- лечение анорексии и кахексии у онкологических больных.
Точный механизм противоопухолевого действия мегестрол ацетата неизвестен. Предполагается несколько возможных механизмов (таблица 1).
Таблица 1. Предположительные механизмы противоопухолевого эффекта мегестрол ацетата (Robustelli Della Guna., 1993).
Гормональный эффект:
- подавление продукции надпочечника зстрадиола и андростендиона;
- взаимодействие с рецепторами гормонов.
подавление роста гормоночувствительных клеток.
Регулирующее влияние на факторы роста:
- стимуляция или подавление выделения факторов роста (TGF-альфа, TGF-бета, IGF-1, EGF);
- регулирующее влияние на синтез рецепторов факторов роста.
EGF - эпидермальный фактор роста;
IGF- инсулиновый фактор роста.
Эндокринологический эффект мегестрол ацетата проявляется:
- снижение секреции гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ);
- снижение уровня эстрогенов (преимущественно за счет эстрадиола);
- снижение внутриклеточного уровня эстрадиола путем повышения активности Е2-дегидрогеназы;
- снижение внутрипеченочной конверсии андрогенов в эстрогены;
- снижение секреции АКТГ, подавлением функции надпочечников с последующим снижением уровня кортизола;
- снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG).
Согласно недавним исследованиям в механизме противоопухолевого эффекта прогестинов важная роль принадлежит регулирующему влиянию на аутокринные факторы роста. J.Allegra et а1. (1985) установлено, что под влиянием мегестрол ацетата стимулируется образование TGF-альфа, EGF, которые обладают способностью подавлять опухолевый рост, и одновременно снижается продукция TGF-бета и IGF-1, стиулирующих этот рост.
Предполагается, что при гормонозависимых новообразованиях механизм противоопухолевого действия мегестрол ацетата определяется его дозой (Abrams J. et а1., 1990):
- при низких дозах снижается содержание рецепторов эстрогенов и, таким образом, нейтрализуется стимулирующее влияние эндогенных эстрогенов;
- при высоких дозах реализуется прямой цитотоксический эффект с характерными цитогенетическими изменениями (Robustelli Della Cuna G., 1993) и блокируется продукция гормонов надпочечниками (Tseng L. et аl., 1975).
Хотя анорексия часто сопровождает кахексию, активизация питания, как правило, не позволяет полностью решить проблему. Это свидельствует о том, что в основе патогенеза кахексии лежат преиущественно метаболические нарушения, которые индуцируются самой опухолью в дополнение к анорексии. Так, у некоторых больных потеря веса сопровождается усилением энергетических процессов вследствие повышенной адренергической активности.
Несколько факторов, продуцируемых или индуцированных опухолью, рассматриваются в качестве медиаторов синдрома анорексии/кахексии (таблица 2).
Таблица 2. Продуцируемые и индуцируемые опухолью факторы, ответственные за развитие синдрома анорексии/кахексии (цит. по M.Tisdale, 1993)
| Пептиды с гормоноподобной активностью |
Цитокины |
| Пептиды, усиливающие катаболические процессы |
Опухоле-некротизирующий фактор (TNF) Интерлейкин-1 |
| Липид-мобилизующий фактор (LMF) | Интерлейкин-6 Интерферон-гамма |
Есть предположение, что терапевтическая эффективность мегестрол ацетата при анорексии и кахексии связана также с влиянием на метаболизм глюкозы. У животных при лечении этим препаратом наблюдалось быстрое развитие гипергликемии с подавлением как базальной, так и стимулированной АКТГ концентрации кортизола (Watson А. et а1., 1989). Одновременно регистрировалась глюкозурия и отек цитоплазы гепатоцитов вследствие избыточного накопления гликогена (Middleton D. et а1., 1987). У человека гипергликемия также наблюдалась при лечении мегестрол ацетатом.
Фармакокинетика
После перорального приема стандартной дозы, мегестрол ацетат достаточно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и уже через 2-3 часа концентрация препарата в плазме достигает максимума (Lenaz L. еt а1.,1981). При этом уровень его оказывается значительно более высоким, чем, например, после приема другого синтетического прогестина - медроксипрогестерон ацетата, что объясняется лучшим всасыванием препарата в кишечнике и более активным метаболизмом в печени. С точки зрения фармакокинетики, 160 г/сутки мегестрол ацетата эквивалентны 1500 г/сутки перорального медроксипрогестерон ацетата (Camaggi С. et а1., 1991).
Период полувыведения однократной дозы мегестрол ацетата продолжается 2-3 дня. Выведение его из организма у человека происходит преиущественно с мочой (57-78%) и калом (8-30%).
Обычно мегестрол ацетат назначается врачами по 40 г х 4 раза в день. Детальное изучение фармакокинетики препарата позволило заключить, что суточную дозу (160 г) можно принимать однократно (Carpenter J. Peterson L., 1985). При этом не наблюдается существенных различий в эффективности и частоте побочных токсических реакций по сравнению с 4-х кратным приемом.
Показания к назначению и дозировка мегестрол ацетата
Местно-распространенный и метастатический рак молочной железы
Гормонотерапия является эффективным методом лечения метастатического рака молочной железы, однако, она может быть эффективна только при правильном применении. Решение вопроса о выборе метода лечения (химиотерапия или гормонотерапия) представляет определенные сложности, тем более, что абсолютных признаков гормоночувствительности нет. Наиболее значимым из косвенных признаков гормоночувствительности является уровень рецепторов эстрогенов. Остальные признаки менее значимы, однако, в комбинации позволяют с определенной долей достоверности прогнозировать эффективность того или другого метода лечения. Практически удобным представляет алгоритм определения лечебной тактики, разработанный A Goldhich и R. Gelber (цит. по Veronesi U. et а1., 1995).
При этом выбор терапии 1 линии у больных с известным уровнем рецепторов в опухоли сложности не представляет. Если опухоль рецептор-положительна, то сначала проводится гормонотерапия, если опухоль рецептор - отрицательна, то проводится химиотерапия.
В практической деятельности чаще приходится сталкиваться с ситуациями, когда уровень рецепторов эстрогенов неизвестен. В этом случае могут помочь косвенные признаки гормоночувствительности, среди них:
- длительность безрецидивного периода;
- особенности локализации метастазов;
- проведение в прошлом адъювантной гормонотерапии.
Согласно сводным статистически данным (Veronesi U. et at., 1995) различные методы гормонального лечения при использовании в качестве первой линии терапии среди специально неотобранных больных обладают приблизительно одинаковой эффективностью (частота объективных ответов = полные + частичные) (таблица 3).
Таблица 3. Эффективность различных вариантов гормонотерапии при лечении больных метастатически раком молочной железы (цит. по Veronesi U. et al., 1995)
| Гормонотерапия | Частота полных и частичных ответов (в %) |
| Овариэктомия | 33 |
| Тамоксифен | 32 |
| Прогестины | 31 |
| Аминоглютетимид | 31 |
| Эстрогены | 26 |
| Андрогены | 21 |
Мегестрол ацетат рекомендуется применять у больных раком молочной железы в репродуктивном периоде и в постменопаузе в качестве второй линии гормонотерапии (рисунок 3). Исключение составляют больные с метастазами в кости, у которых аминоглютетимид является более эффективным по сравнению с мегестрол ацетатом, и поэтому может применяться после тамоксифена.
У больных репродуктивного периода с рецептор-положительными опухолями лечение следует начинать с гормонотерапии, и в качестве 1 линии рекомендуется выполнение овариэктоими. Вопрос о целесообразности дополнительного назначения тамоксифена после удаления яичников окончательно не решен. При наличие эффекта больная наблюдается или получает тамоксифен до прогрессирования опухоли. В качестве гормонотерапии второй линии может использоваться мегестрол ацетат. При отсутствие эффекта от овариэктомии, т.е. в случае гормонорезистентности, больным следует проводить химиотерапию .
Если рецепторы эстрогенов неизвестны или отрицательны, то лечение следует начинать с химиотерапии (рисунок 3). В случае отсутствия эффекта от химиотерапии 1 линии больной следует рекомендовать овариэктомию. При наличие лечебного эффекта от овариэктомии и последующего прогрессирования злокачественной опухоли следует назначать прогестины (мегестрол ацетат).
Рисунок 3. Мегестрол ацетат при лечении больных раком молочной железы репродуктивного периода с неизвестным уровнем рецепторов эстрогенов или ER-
У больных в постменопаузе при неизвестном уровне рецепторов эстрогенов или рецептор-положительной опухоли первой линией лечения является гормонотерапия тамоксифеном (рисунок 4). При наличии лечебного эффекта тамоксифена и последующего прогрессирования опухоли больным следует назначать пероральные прогестины (мегестрол ацетат). В случае рецептор-отрицательной опухоли мегестрол ацетат должен использоваться в качестве III линии терапии.
Рисунок 4. Мегестрол ацетат при лечении больных метастатически раком молочной железы в постменопаузе
Такой подход позволяет добиться оптимального лечебного эффекта с максиальмным сохранением качества жизни больных метастатическим раком молочной железы.
Следует учитывать, что эффективность любого терапевтического метода (будь то химиотерапия или гормонотерапия), используемого в качестве II или III линии лечения ниже, чем у нелеченных больных (1 линия).
Стандартной терапевтической дозой мегестрол ацетата при метастатическом раке молочной железы считается 160 г/сутки. В ряде клинических исследований (Abrams J et аl., 1990) было показано увеличение терапевтической эффективности препарата с увеличением суточной дозы от 160 до 1600 г. Однако, увеличение дозы сопровождалось нарастанием частоты побочных токсических эффектов, что делает подобную эскалацию нецелесообразной.
При проведении гормонотерапии, в том числе мегестрол ацетатом, необходимо учитывать, что первичная оценка лечебного эффекта должна проводиться не ранее, чем через 6-8 недель после начала лечения. Гормонотерапия может быть прервана в более ранние сроки только при наличии явных признаков прогрессирования. В случае лечебного эффекта терапия мегестрол ацетатом проводится непрерывно до прогрессирования опухоли в постоянной дозе 160 г/сутки.
Интересные результаты опубликовали американские исследователи (SAKK group 1993).
Больные раком молочной железы были разделены на 2 группы.
В первой группе в качестве 1 линии был использован тамоксифен 20 г/ сутки до прогрессирования.
Во 2 группе в качестве первой линии использован тамоксифен 20 г/сутки в течение 2 недель, затем Мегейс 160 г/сутки 3 недели. Перерыв 3 недели и затем очередной цикл. Оценка эффекта проводилась каждые 6 недель, затем 1 раз в 12 недель до прогрессирования.
Общий эффект составил в 1 группе -35,9%, во 2 группе - 40,7%. Полный эффект в 1 группе - 11,8%, во 2 - 13,8%. Частичный эффект в 1 группе - 24,2%, во 2 - 26,9%. Анализируя продолжительность жизни, выяснили, что в 1 группе средняя продолжительность жизни составила 119 недель, а во 2 группе - 170 недель.
Местно-распространенный и метастатический рак эндометрия
Синтетические прогестины в течение последних десятилетий активно используются при лечении больных местно-распространенным и метастатическим раком эндометрия (KellerR., Baker W., 1960; HoskinsW. etal., 1993). Частота объективных лечебных эффектов при их применении составляет 15-29%, причем сопровождается увеличением продолжительности жизни больных. Средняя продолжительность жизни пациентов при наличие лечебного эффекта составляет 23-29 месяцев, тогда как при его отсутствии - только 6 месяцев.
Гормоночувствительность рака эндометрия тесно коррелирует со (таблица 4):
- степенью дифференцировки опухоли,
- продолжительностью безрецидивного интервала,
- содержаниес рецепторов,
- специфической локализацией метастазов.
| Гормоночувствительная опухоль | Гормонорезистентная опухоль |
| Высоко- и умеренно- дифференцированный рак |
Низкодифференцированный рак |
| Высокое содержание рецепторов прогестерона (PR+) |
Низкое содержание рецепторов прогестерона или их полное отсутствие (PR-) |
| Длительный безрецидивный интервал |
Короткий безрецидивный интервал |
| Meтacтaзы в лёгкиe, влaгaлищe, лифатические узлы |
Рецидив в области малого таза |
Содержание рецепторов прогестерона является важнейшим прогностическим признаком гормоночувствительности. В исследовании С. Ehrlich et а1. (1981) 88% больных с положительным лечебным эффектом прогестинов имели высокий уровень рецепторов прогестерона в опухоли (PR+) и 94% гормонорезистентных больных были прогестерон-рецептор отрицательными (PR-).
При высоком содержании рецепторов прогестерона в опухоли или наличие высоко- или умеренно-дифференцированной карциномы следует начинать с гормонотерапии прогестинами или антиэстрогенами (Gallager С., 1995). При низко дифференцированном раке или отсутствии рецепторов прогестерона в качестве первой линии рекомендуется химиотерапия. В этом случае мегестрол ацетат может использоваться при неэффективности химиотерапевтического лечения (таблица 5).
Таблица 5. Мегестрол ацетат при лечении местно-распространенного, рецидивного или метастатического рака тела матки
| Высоко- и умеренно-
дифференцированный рак; высокое содержание рецепторов прогестерона (PR+) |
Низкодифференцированный
рак; низкое содержание рецепторов прогестерона (PR-) |
|
| Терапия I линии |
Мегестрол ацетат 160 мг/сутки |
Химиотерапия |
| Терапия II линии |
Химиотерапия | Мегестрол ацетат 160 мг/сутки |
Частота полных и частичных ответов при использовании мегестрол ацетата достигает 40-60% в случае высоко дифференцированного рака и 0-10% при низко дифференцированных или рецептор-негативных опухолях (Martin P. et а1., 1979).
Так же, как и при раке молочной железы, при местно-распространенном или метастатическо раке эндометрия мегестрол ацетат рекомендуется принимать в дозе 160 г/сутки. Лечение проводится непрерывно до прогрессирования опухоли. Увеличение частоты полных и частичных ответов, а также их продолжительности при использовании более высоких доз препарата не зарегистрировано (Gallager С., 1995).
Некоторыми исследователями (Бохман Я.В. и др., 1992) с целью достижения более выраженного антиэстрогенного эффекта рекомендуется комбинированное или последовательное применение прогестинов с антиэстрогенами (тамоксифен). Теоретической основой для подобной комбинации является способность тамоксифена индуцировать образование рецепторов прогестерона, тем самым повышая чувствительность к прогестинотерапии.
Опухоли других локализаций
Большинство злокачественных опухолей яичников имеют высокую экспрессию рецепторов эстрогенов, поэтому логичным представляется использование гормонотерапии у этих больных. Однако, эффективность мегестрол ацетата, как и других прогестинов, крайне низка и не превышает 10%. Более того, по данны W. Ten Bokkel Huinink (1993), с помощью этих препаратов при раке яичников можно добиться только стабилизации процесса. Тем не менее, мегестрол ацетат может использоваться у этих больных с паллиативной целью, так как не сопровождается побочными реакциями и может обеспечить удовлетворительный субъективный эффект.
Миф об эффективности прогестинов при раке почки связан с экспериментальными данными Н. Bloоm et а1. (1963), которым в 60-е годы удалось индуцировать эстрогенами рак почки у хомяков и в последующем предупредить его дополнительным назначением прогестинов. Результаты этих экспериментов были экстраполированы на человека и на протяжении последующих 2 -3 десятилетий во многих странах прогестины продолжают использоваться при лечении метастатического рака почки. Между тем, в многочисленных исследованиях показано, что эффективность этих препаратов при раке почки не превышает 7%, т.е. они практически резистентны к этому виду лечения (Ritchie A., Oiliver P., 1995). Поэтому у этой категории больных мегестрол ацетат может использоваться только с целью борьбы с анорексией и улучшением общего самочувствия.
Анорексия и кахексия у онкологических больных
Анорексия и кахексия являются важной проблемой онкологии. Клинически кахексия проявляется выраженным уеньшением жировой ткани и мышечной массы.
Согласно данным программы ECOG, основанным на анализе 3000 пациентов, снижение веса наблюдается у 31-87% больных до начала лечения (DeWys W. et а1., 1980). Примерно, 45% госпитализированных больных по поводу злокачественных опухолей отмечают снижение до 10% веса тела, а у 25% - более 20% (Shils М., 199 2).
Сидром анорексии/кахексии является одним из важнейших факторов, влияющих на тяжесть течения заболевания, и в ряде случаев, может быть даже причиной смерти. Смерть может наступать вследствие потери тощей ткани (мышечной массы, в том числе гладкомышечной). Кроме того, больные с потерей веса до начала лечения имеют хуже прогноз и короче среднюю продолжительности жизни (DeWys W. et а1., 1980).
В таблице 6 представлено распределение злокачественных опухолей в соответствие с частотой развития синдрома анорексии/кахексии.
Таблица 6. Синдром анорексии/кахексии у больных злокачественными опухолями
| Часто и выраженной
степени |
Нечасто, умеренно
выраженный |
Наблюдается редко |
| Рак желудка | Неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности |
Рак молочной железы |
| Рак поджелудочной железы |
Рак легкого | Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности |
| Рак толстой кишки | Мягкотканные и остеогенные саркомы |
|
| Рак предстательной железы |
Увеличение аппетита и массы тела больных при применении мегестрол ацетата было впервые зарегистрировано при лечении больных раком молочной железы и рассматривалось как неблагоприятный побочный эффект. Положительное действие препарата при анорексии/кахексии происходит не только за счет повышения аппетита, но и вследствие влияния на метаболические нарушения, индуцированные эффекта препарата (Tchekmedjian N. et а1., 1987).
Увеличение веса у больных, получающих мегестрол ацетат, происходит в основном за счет накопления жировой ткани и мышечной ассы (Reitmeler М. et а1., 1990). Этот эффект позитивно коррелирует с суточной дозой препарата.
Все это в значительной степени контрастирует с эффектом кортикостероидов, которые также увеличивают аппетит, но не способствуют увеличению массы тела и эффект их носит транзиторный характер.
В течение последнего десятилетия активно проводятся клинические испытания мегестрол ацетата с целью стимуляции аппетита, увеличения веса тела и улучшения качества жизни онкологических больных и больных СПИДом.
Положительный лечебный эффект Мегейс при анорексии и кахексии был подтвержден в целом ряде как рандомизированных, так и не рандоминизированных исследований, результаты которых представлены в таблице 7.
Все авторы зарегистрировали увеличение аппетита и увеличение веса пациентов. Половина исследователей отметило увеличение объема принимаемой пищи, а также улучшение качества жизни.
Быстрый эффект Мегейса в улучшении аппетита наблюдается в течении 1-2 недель от начала терапии.
Основная цель: увеличение веса - наступает гораздо позднее (через 6-12 недель). Увеличение веса тела зависит от степени предыдущей потери веса, а также истощения.
При анализе результатов лечения выявлена положительная зависимость между дозой препарата в диапазоне 160-1280 г/сутки и эффектом.
Следовательно, если не отмечено улучшения через 1-2 недели терапии, первоначальную дозу Мегейс следует увеличить.
Отсутствие аппетита у онкологического больного - сигнал для начала терапии Мегейсо.
Поэтому больные с анорексией и кахексией нуждаются в постоянном мониторинге.
С целью лечения синдрома анорексии/кахексии мегестрол ацетат рекомендуется принимать в дозе 360-480 г/сутки в течение первого месяца и в случаи появления эффекта доза может быть снижена до 160 г/сутки.
Таблица 7. Мегейс в терапии кахексии и анорексии
| Автор | Год публи- кации |
Общее кол-во больных |
Программа изучения |
Суточная доза (мг) |
Степень потери веса до лечения |
Увелич. веса |
Увелич. Аппетита |
Увелич. принима- емой пищи |
Улучшение качества жизни |
| ВОЗНЫЙ | 1996 | 60 | - | 480 | >10% | ДА | ДА | ДА | ДА |
| SEGUI | 1996 | 150 | двойной слепой | 460 | >5% | ДА | ДА | ДА | не оценено |
| BELLER | 1996 | 230 | рандомизация, плацебо |
160,480 | >5% | незначи- тельно |
ДА | не оценено | ДА |
| BRUERA | 1996 | 55 | рандомизация д.с.перекрест |
480 | не известно | нет отчета | ДА | не оценено | ДА |
| LOPRINZI | 1993 | 342 | рандомизация | 160,480, 800,1200 |
>3кг | ДА | ДА | ДА | не оценено |
| FELIEU | 1992 | 128 | рандомизация д.с.плацебо |
240 | >10% | ДА | ДА | не оценено | не оценено |
| HECKMAYR | 1992 | 66 | рандомизация сравн.2 доз |
160,480 | >10% | ДА | ДА | не оценено | ДА |
| TCHEKME- LYIAN |
1992 | 67 | рандомизация д.с.плацебо |
1600 | >5% | ДА | ДА | ДА | незначительно |
| SCHMOLL | 1991 | 34 | рандомизация плацебо сравн.2 доз |
480,960 | >5% | ДА | ДА | не оценено | не оценено |
| LOPRINZI | 1990 | 133 | рандомизация плацебо |
800 | >5 кг 2 месяца |
ДА | ДА | ДА | не оценено |
| BRUERA | 1990 | 31 | рандомизация д.с.перекрест плацебо |
480 | >10% | ДА | ДА | ДА | незначительно |
Осложнения
Гормонотерапия прогестинами, как правило, хорошо переносится и редко сопровождается побочными эффектами (таблица 8), которые носят преходящий характер. Исключительно редко (<1%) приходится прерывать лечение из-за токсических реакций.
Сопоставление мегестрол ацетата с другим синтетическим прогестином медроксипрогестерон ацетатом с точки зрения токсичности свидетельствует о несколько худшей переносимости последнего.
Таблица 8. Побочные эффекты гормонотерапии мегестрол ацетатом и медроксипрогестерон ацетатом
| Побочные эффекты | Мегестрол ацетат
(в %) |
Медроксипрогестерон
ацетат (в%) |
| Абцессы после внутримышечных инъеций |
- | 15 |
| Кушингоидные симптомы | <1 | 6 |
| Потливость | <1 | 5 |
| Тремор | 0 | 6 |
| Отеки | 5 | 11 |
| Гипертензия | <1 | 6 |
| Гипертрихоз,угри, охриплость голоса |
<1 | 3 |
| Вагинальные выделения/кровотечения |
2 | 5 |
| Тромбофлебит | <1 | 1 |
| Тромбоэмболии | <1 | <1 |
Таким образом, мегестерол ацетат (Мегейс) является высокоэффективным малотоксичным синтетическим прогестином, который в настоящее время широко используется в клинической онкологии как с противоопухолевой, так и паллиактивной целью.
Литература
1. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. и др. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб: Гиппократ, 1992. 163 с.
2. Abrams J. et al. Current status of high-dose progestins in breast cancer. Semin.oncol. 17 (suppl.9): 2-9,1990
3. Allegra J. et al. Mechnisms of action of progestational agents. Semin.Oncol. 12:3-5,1985
4 Bloom H. et at. Hormone-dependent tumours of the kidney. I The oestrogen-induced renal tumours of the Syrian hamster. Hormone treatment possible relationship to carcinoma of the kidney in man. Br J Cancer 17:611-645,1963
5. Camaggi С. et al. Megestrolo acetato: farmacologia e farmacocinetica. Progressi in Oncologia Clinica 2:35-48,1991
6. Carpenter J., Peterson L. Use of megestrol acetat in advanced breast cancer on a single-dailydose schedule. Semin Oncol, 1985;12 (suppl.l): 40-42
7. DeWys W. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Am J Med 1980, 69:491-497
8. Ehrlich С. et al. Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal, hyperplastic and carcinomatous endometria: Therapeutic implications. Am J Obstet Gynecol 141:539-546,1981
9. Feliu J. et al. Usefulness of megestrol acetate in cancer cachexia and anorexia. A placebo-controlled study. Am J Clin Oncol 15(5):436-440, 1992
10. Gallager С. Tumours of the endometrium and adnexa. In : Oxford Textbook of Oncology. Ed. By M Peckham et al., Oxford Medical Publications, 1995, vol.2, p. 1949-1362
11. Heckmayr M., Gatzemeier H. Treatment of cancer weight loss in patients with advanced lung cancer. Oncology 49 suppl. 2: 32-34, 1992
12. Hoskins W. et al. Gynecologic tumors. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 2th ed.;ed. By V. DeVita et al., Philadelphia, 1993, pp1152-1225
13. Kelley R., Baker W. Effects of 17 alpha hydroxyprogesterone caproate in metastatic endometrial cancer. Conference on experimental clinical cancer chemotherapy. Nat Cancer Inst. Monogr., 9 (1960), 235
14. Lenaz L., Canetta R., Florentine S. Et al. Pharmacokinetic studies of single and multiple oral dose of Megace (megestrol acetate). UICC Conf Clin Oncol and 7th Ann Meeting Eur Soc Med Oncol, Lausanne, Switzerland. 1981 : 45. Abstract 05-1086
15. Loprinzi С. et al. Controlled trial of megestrol acetate for the treatment of cancer anorexia and cachexia. JNCI 1990, 13:1127-1132
16. Loprinzi С et al. Phase III evaluation of four doses of megestrol acetate as therapy for patients with anorexia and /or cachexia. J Clin Oncol 11(4): 762-767, 1993
17. Lundgren S. Progestins in breast cancer. Acta Oncol 1992,31,7,709-722
18. Martin P. et al. Estradiol and progesterone receptors in normal and neoplastic endomttriums: correlations between receptors, histjpathological examinations and clinical responses under progestin therapy. Internal J Cancer 1979, 24:324"-329
19. Middleton D., Watson A., Howe C., Caterson 1. Suppression of cortisol responses to exogenous adrenocorticotrophic hormone and the occurrence of side effects attributable to glucocorticoid excess, in cats during therapy with megestrol acetate and prednisolone. Can J Vet Res 1987; 51:60-5
20. Reimeier M., Hartenstein R. Megestrol acetate and determination of body composition by bioelectrical impedance analysis in cancer cachexia. Proc Am Soc Clin Oncol 1990,9:325
21. Ritchie A., Oliver P. Tumours of the kidney (other than nephroblastoma). In: Oxford Textbook of Oncology. Ed. by M. Peckman et al., Oxford Mtdical Publications, 1995, vol.2,1480-1497
22. Robustelli Delia Cuna G. Progestins. In: Handbook of Chemotherapy in Clinical Oncology. Ed. By E. Cvitkovic et al. 2d ed. Scientific Commun. International Ltd., 1993, 371-375
23.Shike M. Nutritional support of cancer patient. Triangle 1992, vol. 31, 1, 25-33
24. Shils M. Principles of nutritional therapy. Cancer 1979, 43: 2093-2101
25. Tchekmedyian N. et al. High-dose megestrol acetate: a possible treatment for cachexia. JAMA 1987,257:1195-1198
26. Ten Bokkel Huinink W. Ovarian Cancer. In: Handbook of Chemotherapy in clinical Oncology. Ed. By E. Cvitkovic et al., 2d ed., 1993, p. 512-520
27. Tisdale M. Cancer Cachexia. Anticancer drugs 4 (2): 115-125, 1993
28. Tseng L. et al. Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium. J Clin Endocrinnol Metab 41: 402-404, 1975
29. Veronesi U., Goldhirsch A., Yamold J. Breast cancer. In: Oxford Textbook of Oncology. Ed. By M. Peckham et al., Oxford Medical Publications, 1995, vol.2, p. 1243-1289
30. Walsh Т. An overview of palliative care in cancer and AIDS. Oncology 1991,5 (suppl): 7-11 31. Watson A., Church D.,Emslie D., Middleton D. Comparative effects of prolige-stone and megestrol acetate on basal plasma glucose concentrations and cortisol responses to exogenous adrenocorticotrophic hormone in cats. Res Vet Sci 1989; 47:374-6
