Острые вирусные инфекции с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного трактов у детей. Интерферонотерапия

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Бюллетень экспериментальной биологии и медицины » № 8, 2009 приложение

Е.А.Дондурей, Л.В.Осидак, Е.Г.Головачева, А.К.Голованова, И.В.Амосова, Л.Н.Гладченко
ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург

Установлена доля острых респираторных вирусных инфекций с гастроинтестинальным синдромом в структуре заболеваемости у детей в возрасте от 6 мес. Доказана лечебная эффективность и безопасность включения анаферона детского в комплексную терапию острых респираторных вирусных инфекций с сопутствующим поражением желудочно-кишечного тракта и более быстрая ликвидация всех симптомов с улучшением показателей иммунного статуса.
Ключевые слова: сочетанное поражение, респираторный тракт, желудочно-кишечный тракт, индуктор интерферона, иммунный статус

Сочетанное поражение респираторного (РТ) и желудочно-кишечного трактов (ЖКТ) - не редкость в практике инфекциониста, однако, в связи с отсутствием до сих пор четких дифференциально-диагностических критериев, диагноз шифруется по-разному: либо как сопутствующие друг другу заболевания, либо как симптомы дисфункции ЖКТ при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) расцениваются как проявления интоксикации или дисбиоза или не учитываются вообще. Этим, вероятно, объясняется отсутствие данных об удельном весе ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом как в структуре инфекционной патологии вообще, так и среди ОРВИ в частности. Вместе с тем, еще в 60-e годы XX в. печати появились сообщения о выявлении различных расстройств ЖКТ у детей во время инфекций РТ и катаральных явлений в носоглотке [4,10]. При этом ведущая роль в этиологии принадлежала вирусной инфекции.

В дальнейшем появление современных методов лабораторной диагностики, а также вспышки новых, ранее неизвестных заболеваний (SARS, птичий грипп, Norwalk), расширили круг вирусных инфекций, в клиническом течении которых возможно острое сочетанное поражение РТ и ЖКТ [6,11,12]. Причиной симптомокомплекса может быть как моноинфекция, когда возбудитель репродуцируется в эпителиальных клетках и РТ, и ЖКТ, так и микст-инфекция с различной локализацией места репродукции возбудителей [2,8].

Значимость данной проблемы для детей объясняется также необходимостью совершенствования методов лечения. Учитывая полиэтиологичность изучаемой патологии и преимущественно ранний возраст пациентов, одним из наиболее перспективных путей является использование в терапии препаратов ИФН, которые, в отличие от химиопрепаратов, имеют значительно меньше противопоказаний и более широкий спектр показаний к применению [3]. К ним относится и анаферон детский (АД), созданный на основе сверхмалых доз антител к ИФН-γ в гомеопатических разведениях С12, С30 и С50, успешно применяемый при лечении гриппа и респираторно-синцитиально-вирусной инфекции [9].

Методика исследования

С целью установления удельного веса ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом в структуре острых респираторных заболеваний (ОРЗ) проведен анализ 15 785 историй болезней детей, находившихся в инфекционно-боксовых отделениях Детской инфекционной больницы № 5 им. Н.Ф.Филатова (Санкт-Петербург) с симптомами ОРЗ в период с 2003 по 2006 г.

Лечебная эффективность АД изучена в двойном слепом плацебоконтролируемом, рандомизированном клиническом исследовании у 150 детей в возрасте от 6 мес, госпитализированных с симптомами острого сочетанного поражения РТ и ЖКТ. Из них 100 детей получили препарат, 50 - плацебо.

АД и плацебо назначали по лечебной схеме согласно инструкции в течение 7-14 сут в зависимости от клинической выраженности заболевания [7]. Кроме того, по показаниям дети получали патогенетически обусловленную базисную терапию.

В обеих группах преобладали дети первых 3 лет жизни (в 83 и 82% случаев). Мальчиков было больше, чем девочек (55 и 45% соответственно). У большинства пациентов заболевание протекало на неблагополучном преморбидном фоне, представленном, в основном, проявлениями дермато- или респираторного аллергоза, хроническими заболеваниями уха, горла, носа и других органов, частыми ОРЗ в анамнезе и т.п. В целом сравниваемые группы были репрезентативными по основным данным.

С целью установления этиологии заболевания, помимо рутинного бактериологического, мы проводили комплексное вирусологическое исследование в лабораториях ГУ НИИ гриппа РАМН. Вирусные антигены и их нуклеиновые кислоты в материалах из носоглотки определяли методами иммунофлюоресценции, ПЦР, ИФА и реакцией непрямой гемагглютинации; в фекалиях - методами ИФА и просвечивающей электронной микроскопии. Завершающим этапом диагностики было выявление нарастания титров специфических противовирусных антител в серологических реакциях парных сывороток методами реакций торможения и непрямой гемагглютинации, реакции связывания комплемента и ИФА.

У части пациентов в динамике наблюдения оценивали иммунологические показатели: содержание общего IgE в сыворотке крови, секреторного IgA в носовых смывах, сывороточного, спонтанного и индуцированного in vitro ИФН-α и ИФН-γ, а также маркеров иммунокомпетентных клеток CD3, CD4, CD8, CD20 и CD16 [1,5].

Результаты исследования

По данным стационара, за 4 года сочетанное поражение РТ и ЖКТ официально регистрировалось у каждого 4-5-го ребенка, находящегося на стационарном лечении с симптомами ОРЗ (в 2003 г. - в 22%, 2004 г. - в 16.6%, 2005 г. - в 19.3%, 2006 г. - в 26.2% случаев).

В отличие от данных стационара, где причина дисфункции ЖКТ осталась не расшифрованной в 69.1% случаев, включение в спектр исследования пациентов вирусологических методов резко изменило представления об этиологической структуре заболевания. У большинства наблюдаемых детей доминировала вирусная инфекция: по данным исследования материалов из носа - в 7488% случаев, фекалий - в 45.5-50.0%, по результатам серологических исследований - в 49-40%. В целом причина заболевания осталась неизвестной только в 9% случаев и в половине случаев она была представлена микст-вариантом с преобладанием вирусных ассоциаций.

Наиболее часто (у каждого 3-4-го пациента) регистрировались адено-, рота- и коронавирусная инфекции в виде моно- или микст-вариантов. Несколько реже регистрировалась респираторно-синцитиальная (в 21.5% случаев, в основном в виде микст), гриппозная (в 15.3% случаев), а также норо- и энтеровирусная инфекции.

Из бактериальных возбудителей в 12% случаев выявлена условно-патогенная флора, в том числе золотистый стафилококк, протей, клебсиелла и грибы рода Candida.

Таблица 1. Лечебная эффективность АД у детей с острым сочетанным поражением РТ и ЖКТ (M±m)

Клинические симптомы	Продолжительность симптомов, дни
	АД (n=100)	плацебо (n=50)
Лихорадочная реакция	2.10±0.06*	3.37±0.19
Интоксикация	2.68±0.08*	4.63±0.19
Катаральные явления в носоглотке	4.33±0.10*	6.79±0.23
Дисфункция ЖКТ	3.29±0.12*	4.65±0.26
Острый период заболевания	4.68±0.08*	6.78±0.22

Примечание. *р<0.05 по сравнению с плацебо.

Заболевание у всех детей имело среднетяжелую форму течения с острым началом и повышением температуры тела выше 37.5°С (в половине случаев выше 38.6°С). Выраженность симптомов зависела от этиологии. Так, катаральные явления в носоглотке были наиболее значимыми при аденовирусной инфекции, при коронавирусной в трети случаев в процесс вовлекались бронхи и легкие. Максимальная выраженность симптомов поражения ЖКТ наблюдалась при рота- и норовирусной инфекциях. Они были основной причиной развития эксикоза у детей.

Включение в комплексную терапию АД способствовало достоверному сокращению продолжительности всех проявлений инфекционного заболевания (табл. 1). Особенно показательным было влияние АД на динамику температурной реакции. Если до начала лечения ее структура у детей обеих групп была практически одинаковой (преобладало повышение температуры >38°С), то уже через 1 сут после начала приема АД число детей с повышенной температурой тела достоверно уменьшилось по сравнению с контролем, в основном за счет сокращения числа лиц с фебрильной температурой тела. В целом, все признаки острого заболевания ликвидировались у большинства детей (81%), получавших АД, на 5-е сутки от начала лечения, а в группе плацебо - на 8-е сутки.

Рис. Продолжительность обнаружения антигенов в носовых ходах (а) и частота внутрибольничных инфекций (б) на фоне АД (светлые столбики) или плацебо (темные столбики) при остром сочетанном поражении РТ и ЖКТ у детей.

*p<0.05 по сравнению с плацебо.

Таблица 2. Динамика уровня ИФН разных типов у детей с острым сочетанным поражением РТ и ЖКТ на фоне АД и плацебо (M±m)

Показатель	Время исследования	Уровень ИФН, пг/мл
		АД (n=70)	плацебо (n=26)
Сывороточный ИФН-α	При поступлении На 2-3-и сутки При выписке	44.8±2.9 64.5±2.4*+ 48.0±2.0*	40.8±4.5 40.0±4.0 34.8±3.8
Сывороточный ИФН-γ	При поступлении На 2-3-и сутки При выписке	59.2±2.9 77.2±4.2*+ 58.7±3.4*	54.4±5.1 55.0±4.0 42.5±4.0
Спонтанная продукция ИФН-α	При поступлении На 2-3-и сутки При выписке	75.5±3.9 92.0±3.9*+ 66.2±2.8	73.3±5.6 77.7±5.8 64.0±5.1
Спонтанная продукция ИФН-γ	При поступлении На 2-3-и сутки При выписке	45.5±2.4 63.1±2.6*+ 50.0±2.9	43.3±4.0 47.5±4.5 43.8±4.0
Индуцированная продукция ИФН-α	При поступлении На 2-3-и сутки При выписке	115.0±4.8 159.3±8.9*+ 139.0±6.3*+	127.9±0.7 126.5±8.8 104.4±5.9
Индуцированная продукция ИФН-γ	При поступлении На 2-3-и сутки При выписке	91.5±5.4 123.5±7.4*+ 101.6±4.5*	89.8±5.6 91.3±5.6 75.4±3.0

Примечание. р<0.05 по сравнению с: *плацебо, ⁺данными при поступлении.

Включение АД в комплексную терапию способствовало достоверному увеличению уровня секреторного IgA - фактора местной защиты в носовых смывах детей, в отличие от пациентов контрольной группы (в 72.6 и 32.9% случаев соответственно). Вероятно, активизация местного иммунитета способствовала сокращению периода выделения вирусных антигенов, обнаруживаемых методом иммунофлюоресценции в носовых ходах больных и, в конечном счете, уменьшению частоты развития внутрибольничных инфекций (рисунок).

Заболевания сопровождались изменением содержания большинства Т-лимфоцитов, в частности, снижением уже при первом обследовании числа CD3, CD4 и CD8. На 2-3-и сутки у пациентов, принимавших АД, достоверно увеличивалось относительное содержание CD3 (в основном за счет субпопуляции CD4 с 34.6+1.6 до 40.1+1.3%) и CD16 (с 14.3+0.9 до 17.0+1.1%), которые уменьшались или оставались на прежнем уровне в группе плацебо (CD4 - с 31.0+1.1 до 26.3+1.3%; CD16 - с 16.8+1.4 до 14.6+1.4%), что явилось показателем уменьшения числа клеток, принимающих непосредственное участие в формировании гуморального иммунитета.

На фоне приема АД наблюдалось достоверное увеличение индуцированной и спонтанной продукции ИФН-α и ИФН-γ, в отличие от детей контрольной группы, как и общего содержания данных цитокинов в сыворотке крови (табл. 2). Кроме того, несмотря на дальнейшее снижение уровня ИФН к моменту выздоровления, у детей, получавших препарат, он сохранялся на достоверно более высоком уровне.

Применение АД не вызывало каких-либо нежелательных явлений, в том числе аллергических реакций, что подтверждалось отсутствием повышения в сыворотке крови уровня общего IgE, а в ряде случаев - даже его снижением, в отличие от детей контрольной группы.

Таким образом, сочетанное поражение РТ и ЖКТ регистрируется у каждого 4-5-го пациента, госпитализированного по поводу ОРЗ, преимущественно у детей первых 3 лет жизни. В этиологии симптомокомплекса лидирует вирусная инфекция (адено-, рота- и коронавирусная в виде как моно-, так и микст-вариантов). Терапия должна быть комплексной, зависящей от ведущего синдрома и может включать индуктор ИФН - АД.

Литература

1. Григорян С. С., Иванова А.И., Ершов Ф.И. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях. М., 1989.
2. Дондурей Е.А. // Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков. СПб., 2005. Вып. 2. С. 61-65.
3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996.
4. Закстельская Л.Я., Ци Тянъ Мао, Феклисова Л.В. // Вопр. вирусол. 1964. № 2. С. 201-205.
5. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб., 1998.
6. Малеев В.В., Соминина А.А., Цыбалова Л.М. и др. // Эпидемии XXI века. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф. СПб., 2005. С. 103-130.
7. Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Дриневский В.П. и др. Анаферон детский - новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей. СПб., М., 2003.
8. Тихомирова О.В., Сергеева Н.В., Сироткин А.К. и др. // Детские инфекции. 2003. № 3. С. 7-11.
9. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыьгай А.М. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М., 2005. С. 56-68.
10. Brandt C.D., Kim H. W, Rodrigues W.J. et al. // J. Clin. Microbiol. 1986. Vol. 23, N 1. P. 177-179.
11. Ksiazek T.G., Erdman D., Goldsmith C.S. et al. // New Engl. J. Med. 2003. Vol. 348, N 20. Р. 1953-1966.
12. Marks P.J., Vipond T.B., Carliste D. et al. // Epidemiol. Infect. 2000. Vol. 124, N 3. P. 481-487.

Комментарии