Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю: повышенный терапевтический индекс при лечении карциномы молочной железы, легкого, яичника и простаты
СтатьиЕ. А. Перез, У. Л. Экерли, Д. Р. Сприггс, К. Ж. Пьента, М. Томас
Введение:
обоснование терапии по схеме один раз в неделю
Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел)
для инъекций по схеме один раз в неделю при раке молочной железы
Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел)
для инъекций по схеме один раз в неделю при НМРЛ: эффективное паллиативное
лечение для больных с удовлетворительным функциональным статусом
Продолжение разработки применения полусинтетического
Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю при НМРЛ
Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел)
для инъекций по схеме один раз в неделю при раке яичника
Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел)
для инъекций по схеме один раз в неделю при раке простаты
Режимы премедикации
Организационные вопросы
Выводы
Литература
ВВЕДЕНИЕ: ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ
Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю стало активной и, как правило, хорошо переносимой схемой лечения у больных с разнообразными видами солидных опухолей, включая рак молочной железы, рак простаты, рак яичника и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [1-6]. Такая схема введения рассматривается в качестве метода повышения дозоинтенсивности препарата. Плотнодозовая терапия повышает дозоинтенсивность вводимого препарата за счет снижения сроков между его введениями, что уменьшает время для повторного роста опухоли. Кроме того, данная стратегия обеспечивает доставку в клетки большего количества лекарственного препарата за единицу времени, что приводит к большей их гибели. Такая стратегия повышения дозоинтенсивности может в большей степени влиять на клинический исход, чем просто увеличение дозы [7].
Целесообразность применения Таксола по схеме один раз в неделю основывается на стратегии плотнодозовой терапии и ряде фармакологических и фармакокинетических свойств препарата.
Таксол, который стимулирует сборку микротрубочек и подавляет деполимеризацию микротрубочек, блокирует делящиеся клетки в фазе G2/M, наиболее радиочувствительной фазе клеточного цикла [8-10]. За счет использования недельного срока между введениями препарата экспозиции препарату на чувствительной фазе клеточного цикла подвергается больше делящихся опухолевых клеток; это создает условия для гибели большего процента раковых клеток. Антиангиогенные [11, 12] и апоптозные [13, 14] свойства Таксола также зависят от стадии клеточного цикла, что может обеспечить большее туморицидное действие за счет более многократной экспозиции препарату.
В условиях применения Таксола по схеме один раз в неделю максимальные (пиковые) концентрации препарата ниже, чем при применении стандартных схем, когда препарат вводится раз в 3 недели [15]. В результате частота и тяжесть обычных токсических эффектов, таких как нейтропения, нейропатия, артралгия/миалгия, могут снижаться. Такая схема также обеспечивает более высокую кумулятивную экспозицию и приводит к обеспечению большей дозоинтенсивности [3, 16].
Введение Таксола по схеме один раз в неделю может также дать больному преимущества в плане качества жизни. Внутривенное вливание продолжительностью в 1 час сокращает время пребывания больного в больнице или кабинете врача для проведения каждого курса лечения [15]. Кроме того, у больных может отмечаться улучшение самочувствия из-за меньшей токсичности при введении Таксола по схеме один раз в неделю.
Группа клинических исследователей рассмотрела и обсудила недавно завершенные и продолжающиеся клинические исследования по применению Таксола по схеме один раз в неделю у больных с раком молочной железы, раком простаты, раком яичника и НМРЛ. В данной статье обсуждается роль Таксола, применяемого по схеме один раз в неделю, в лечении больных с этими видами солидных опухолей.
ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ТАКСОЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ПО СХЕМЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е. А. Перез
Мы полагаем, что применение Таксола по схеме один раз в неделю является адекватной формой терапии для любой женщины с метастатическим раком молочной железы, включая тех, которым планируется проведение химиотерапии первой линии, а также тех, которые получали химиотерапию ранее. Этот вывод основывается на недавно опубликованных результатах нашего крупномасштабного многоцентрового испытания по Фазе II с применением Таксола по схеме один раз в неделю при метастатической форме рака молочной железы. Больные, участвовавшие в этом испытании, представляют собой гетерогенную группу больных с метастатической формой рака молочной железы; в нее входят молодые женщины и женщины в возрасте старше 65 лет, женщины, которые планируются на химиотерапию первой линии, а также те, которые уже получили ранее лечение по одной или двум схемам химиотерапии по поводу метастатического заболевания [17].
В настоящее время из 212 женщин, включенных в испытание, для оценки на ремиссию и токсичность имеется 193 больных. Большинство из них ранее получали лечение по поводу метастатического рака молочной железы; у 100 больных (52%) ранее проводилось лечение по одной схеме, а у 47 (24%) ранее применялись две схемы лечения. Кроме того, у 71 больной ранее проводилась адъювантная химиотерапия. Всего 50 женщин (26%) ранее получали терапию с помощью препаратов группы таксана, а 19 женщин (10%) получали ранее высокодозовую химиотерапию в условиях поддержки стволовыми клетками [1].
Таксол вводили путем внутривенного вливания на протяжении 1 часа в дозе 80 мг/м2. Больным проводили премедикацию с помощью дексаметазона (20 мг или внутривенно за 30-60 минут до введения Таксола или перорально за 15 и 6 часов перед началом вливания Таксола), антагониста Н2 гистаминовых рецепторов (например, цимитидин 300 мг внутривенно) и дифенгидрамина (50 мг внутривенно за 30 минут до начала вливания Таксола). При отсутствии реакции гиперчувствительности после введения первых доз Таксола допускали снижение дозы дексаметазона [1]. Разрешалось снижать дозу дексаметазона до 10 мг внутривенно, а в ряде случаев и до 4 мг внутривенно [17]. В этом исследовании больным проводилось в среднем (медиана) 4,4 курса лечения (интервал 1-16 курсов), причем курс определяется как период лечения продолжительностью 4 недели [1]. Средняя введенная доза составляла 77,3 мг/м2 в неделю.
На момент начала данного испытания мы ожидали, что многие больные не захотят посещать клинику еженедельно. Однако, судя по интенсивности доставленной дозы, это не оказалось серьезным препятствием, благодаря относительно низкой токсичности этой схемы лечения. Снижение недельной интенсивности дозы от исходных планируемых 80 мг/м2 до фактического значения 77,3 мг/м2 было отчасти обусловлено довольно свободным графиком введения препарата. Больным разрешали "недельный отдых" от лечения, если они планировали какие-либо встречи [17].
В общем и целом, введение Таксола по схеме один раз в неделю удивительно хорошо переносилось этой группой больных с учетом того, что многим из них ранее уже проводилась химиотерапия [17]. Токсические эффекты степени 3/4 включали нейтропению (12% больных), анемию (9%), фебрильную нейтропению (1%) и тромбоцитопению (1%) [1]. Не отмечалось серьезных инфекционных эпизодов. Явлений негематологической токсичности 4-й степени тяжести не отмечалось после более чем 3000 введений полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю [17], а частота миалгии 3-й степени и астении составляла 0,5% и 5,2%, соответственно. У 8% больных развилась нейропатия 3-й степени тяжести в среднем после 3,3 курсов Таксола по схеме один раз в неделю. Однако следует помнить, что в исследование допускались больные с периферической нейропатией 1-й степени [1]. Более того, в соответствии с протоколом, недельная доза Таксола должна была быть снижена с 80 до 70 мг/м2 у любой больной с развившейся нейропатией 2-й степени тяжести, однако это не было проведено у трех больных с развившейся токсичностью 3-й степени [1, 17]. В общем и целом, за счет принятия обоснованных решений и изменения дозы, периферическую нейропатию можно было свести к минимуму, и она является приемлемой [17]. Алопеция 3-й степени отмечалась у 1% больных, а более половины больных, пригодных для оценки (57%), не имело алопеции [1].
Ответ на лечение анализировали с интервалом в 3 месяца [1]. Важно отметить, что для заключения о наличии ремиссии она должна была продолжаться более 4 месяцев после включения в испытание [17]. Полные ремиссии наблюдались в 2% случаев, а частичные ремиссии в 21%, общий процент ремиссий составлял 23%. Интересно отметить, что стабилизация метастатической формы заболевания отмечалась у 62 больных (32%). Поэтому в этой популяции больных с метастатической формой рака молочной железы, большинство из которых получали ранее химиотерапию, у 55% была достигнута по крайней мере стабилизация заболевания. На основании анализа подгрупп общий процент ремиссий (ПР+ЧР) для больных, получающих Таксол по схеме один раз в неделю в качестве химиотерапии первой линии, составлял 33%. Если в эту группу включить также стабилизацию заболевания, то у 61% отмечалась стабилизация заболевания или лучший результат в ответ на применение Таксола по схеме один раз в неделю [1]. Информация в отношении средней выживаемости больных (медиана), годичного и двухгодичного выживания, а также результаты анализа качества жизни пока отсутствуют [17].
Это испытание является представительным в отношении женщин с метастатической формой рака молочной железы и отражает гетерогенность данного заболевания. Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю, обладает очень хорошим терапевтическим индексом по сравнению со многими другими схемами лечения, используемыми в настоящее время при метастатической форме рака молочной железы, и этот результат соответствует данным ранее проводившихся исследований Таксола, вводимого по схеме один раз в неделю, в группах больных меньшей численности с метастатической формой рака молочной железы (Таблица 1). Меньшая токсичность при применении Таксола по схеме один раз в неделю может улучшать качество жизни больной по сравнению с условиями, когда применяются другие схемы химиотерапии. По моему собственному опыту, несколько больных продолжали получать это лечение в течение сроков от 8 до 12 месяцев [17].
Таблица 1. Резюме: применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю при раке молочной железы
|
Исследование/Фаза |
Схема лечения |
Больные |
Ремиссии и выживаемость |
Токсичность степени 3/4 (1% или более) |
|
|
Perez et al. 1999 [1] |
ТАКСОЛ 80 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю |
МРМЖ; предшествующая химиотерапия по 0-2 схемам; допускается предшествующая химиотерапия таксанами (n=212) |
ПР=2% |
Нейтропения=12% |
|
|
Mickiewicz et al., 1999 [18] |
ТАКСОЛ 100 мг/м2 ВВ раз в неделю х 24 нед. (n=39) или ТАКСОЛ 80 мг/м2ВВ раз в неделю х 3 нед., затем 1-нед. отдых - 8 курсов (n=10) |
Рецидивирующий МРМЖ после лечения антрациклинами (n=49; в т.ч. 36 больных, ранее получавших ТАКСОЛ) |
ПР=16% |
Нейтропения (ст. 3)=2% |
|
|
Seidman et al., 1997 [19] |
ТАКСОЛ 100 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю до прогрессии или неприемлемых токсических эффектов |
МРМЖ; предшествующая химиотерапия по 1-2 схемам; не допускается предшествующая химиотерапия таксанами (n=30) |
ПР=10% |
Лейкопения=17%2 |
|
|
Sola et al., 1998 [20] |
ТАКСОЛ 80 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю |
Рецидив РМЖ после высокодозовой химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками; без предшествующей химиотерапии таксанами (n=22) |
ПР=23%4 |
Нейтропения=2% курсов |
|
|
Breier et al., 1998 [21] |
ТАКСОЛ 80 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю до прогрессии или неприемлемых токсических эффектов |
МРМЖ после химиотерапии (n=24) |
ПР=8% |
Нейтропения=4% |
|
|
Waintraub et al., 1999 [22] |
ТАКСОЛ 90 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю до прогрессии или неприемлемых токсических эффектов |
МРМЖ после химиотерапии антрациклинами и/или таксанами (n=16, в т.ч. 7 больных, которым ранее была проведена трансплантация стволовых клеток) |
ПР=40% |
Нейропатия=40% |
|
|
Asbury et al., 1998 [23] |
ТАКСОЛ 50-100 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю х 3 нед., затем 1-нед. отдых (испытание по наращиванию дозы) |
Распространенный рак молочной железы (n=21) |
ПР=62% |
Нейтропения (ст. 3)=14% |
|
|
Комбинированная терапия |
|||||
|
Fornier et al., 1999 [2] |
ТАКСОЛ 90 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю, затем анти-HER-2/neu 2 мг/кг 30-мин ВВ раз в неделю |
МРМЖ; предшествующая химиотерапия по 0-3 схемам; допускается предшествующая химиотерапия таксанами (n=42) |
ОР=71% (Her2+); ОР=38% (Her-2-) |
Нейтропения=10% |
|
|
Loesch et al., 1999 [24] |
ТАКСОЛ 80 мг/м2 |
Ранее не леченый МРМЖ (n=155) n=84 получали лечение 3 недели, затем 1-нед. отдых |
ПР=5% |
Нейтропения=18%;нейропатия (ст. 3)=20%; понос=30%; астения=30%6 Нейтропения=6%; нейропатия (ст. 3)=8%; понос=9%; астения=9%7 |
|
|
Nistico et al., 1999 [25] |
ТАКСОЛ 80 мг/м2 |
МРМЖ; предшествующая химиотерапия по 0-2 схемам (n=15) |
ЧР=60%8 СЗ=20%8 |
Токсические реакции ст. 3/4 не отмечались |
|
(1) Эффективность у больных с "измеряемым" заболеванием.
(2) У 29 больных, оцениваемых на токсичность.
(3) Наблюдалось у 7 больных, получавших препарат в дозе более 100 мг/м2.
(4) У 13 больных, оцениваемых на ремиссии.
(5) Поскольку только 37% курсов лечения могли быть проведены с введением полной дозы, график введения был изменен: химиотерапию проводили 3 недели подряд, затем 1-недельный отдых.
(6) У 40 больных, оцениваемых на токсичность.
(7) У 85 больных, оцениваемых на токсичность.
(8) У 10 больных, оцениваемых на ремиссии.
В плане комбинированной терапии имеются исходные результаты по применению Таксола по схеме один раз в неделю в сочетании с анти-HER-2/neu антителами, а также с лейковорином и 5-фтороурацилом (Таблица 1) [2, 24, 25]. На основании данных по ремиссиям и годичной выживаемости взятых из наших собственных данных, когда Таксол в комбинации с карбоплатином применялся раз в 3 недели, мы недавно предложили рандомизированное испытание по Фазе II с целью сравнения комбинированного лечения с помощью Таксола, карбоплатина и анти-HER-2/neu антител у женщин с гиперэкспрессией HER-2 (3+), которые являются кандидатами на химиотерапию первой линии. Лечение будет проводиться раз в неделю, а в сравнительной группе раз в 3 недели. Эти ведущиеся в настоящее время рандомизированные испытания по применению Таксола по схеме один раз в неделю в комбинации с другими агентами определят, сможем ли мы сохранить профиль переносимости, в то же самое время улучшив ответ на лечение [17].
ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ТАКСОЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ПО СХЕМЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ ПРИ НМРЛ: ЭФФЕКТИВНОЕ ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЛЯ БОЛЬНЫХ С УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНЫМ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СТАТУСОМ
У. Л. Экерли
В центре онкологии и гематологии Интерлэйкс было проведено исследование в рамках Фазы I и Фазы II по применению Таксола по схеме один раз в неделю при распространенной форме НМРЛ. Максимальная переносимая доза (МПД) в испытании по Фазе I составляла 90 мг/м2 при 1-часовом внутривенном введении. В испытании по Фазе II Таксол применялся по схеме один раз в неделю в дозе 80 мг/м2; он вводился внутривенно путем 1-часового вливания в 1-й, 8-й и 15-й дни в рамках курса продолжительностью в 4 недели. Всего в два испытания было включено 44 больных, средний возраст 72 года (интервал 44-91). У половины больных функциональный статус по ECOG составлял 2. Шестнадцать больных ранее получали химиотерапию. У 44 больных отмечались токсические эффекты в отношении кроветворения степени 3 и более высокой, включая трех больных с инфекциями и трех больных с лейкопенией. В результате инфекционных осложнений имело место два летальных исхода. У девяти больных отмечалась анемия степени 2/3, а у шести больных чувство усталости и недомогание степени 3/4. Периферическая нейропатия 1-й степени наблюдалась у двух больных и 2-й степени также у двух больных. Применение Таксола по схеме один раз в неделю в соответствии с указанными дозами и графиком является активной формой лечения при распространенной форме НМРЛ; общий процент ремиссий совокупно по исследованиям по Фазе I и Фазе II составляет 32%, среднее время выживания - 219 дней, а годичная выживаемость - 35%. Не наблюдалось различий в отношении ремиссий для испытаний по Фазе I и Фазе II. Ранее проводившаяся химиотерапия не влияла на выживаемость больных, однако мужской пол, плохой функциональный статус и преклонный возраст были факторами, предсказывающими плохой прогноз. Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю, обычно хорошо переносится даже больными с плохим функциональным статусом и/или больными преклонного возраста [26].
Рандомизированное испытание по Фазе III (LCCC 9719) было начато в многопрофильном онкологическом центре Лэйнбергер Университета Северной Каролины; оно было посвящено исследованию Таксола, применяемого по схеме один раз в неделю в качестве лечения второй линии при распространенной или метастатической форме НМРЛ. В этом испытании проводится сравнение эффективности применения Таксола по схеме один раз в неделю в качестве терапии второй линии в условиях поддерживающей терапии (после 4 недель применения по схеме терапии первой линии), а также в качестве терапии рефрактерного заболевания (которую начинают проводить при прогрессировании болезни). Терапия первой линии включает применение карбоплатина в дозе, обеспечивающей площадь под кривой концентрация в плазме-время (AUC) равную 6 при расчете по формуле Кальверта, а Таксол вводится в дозе 200 мг/м2. В группах обоих вариантов лечения терапия второй линии включает применение Таксола по схеме один раз в неделю в дозе 80 мг/м2. Результаты этого все еще продолжающегося испытания могут дать новую информацию относительно эффективности применения Таксола по схеме один раз в неделю и оптимального применения Таксола в качестве препарата второй линии также по схеме один раз в неделю [27].
Продолжение разработки применения полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю при НМРЛ
Исследование, проведенное по Фазе I в университете Браун, показало возможность применения Таксола по схеме один раз в неделю в дозах от 100 до 200 г/м2 (в условиях наращивания дозы) у больных с НМРЛ по графику, когда препарат применяется в течение 6 недель, а в течение последующих 2 недель он не используется [28, 29]. На основании данных по максимальной переносимой дозе, определенной в этом испытании, было начато испытание по Фазе II применения полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю в дозе 175 мг/м2; это исследование было начато у 30 ранее не получавших лечения больных с распространенной формой НМРЛ с возможностью изменения дозы в случае гематологической токсичности или нейротоксичности. Условия для участия в испытаниях отражают типичные для этого заболевания характеристики больных, встречающихся в обычных условиях; в испытание включали больных с функциональный статусом от 0 до 2 и удовлетворительной функцией органов. У 11 больных, принимавших участие в испытании, были метастазы в мозг. Эту группу обычно исключают из клинических испытаний [28].
На протяжении первого цикла мы смогли ввести 83% запланированной дозы, что подтверждает наблюдения, сделанные в ходе испытания по Фазе I [28]. Аналогичные результаты были получены во время второго курса, однако к третьему-четвертому курсу мы смогли осуществить введение приблизительно 50% от планируемой интенсивности дозы, поскольку у 32% больных развилась нейропатия степени 2/3 [6, 28]. Отметим, что это нейропатия носила обратимый характер, и больные сообщали о субъективном улучшении на протяжении 2-недельного периода, когда препарат не применялся. Состояние в плане нейропатии также улучшилось после снижения дозы до 87,5 мг/м2. При таком снижении дозы, которое обеспечивает эквивалентность дозе 270 мг/м2, вводимой раз в 3 недели, у больных улучшалось состояние в плане нейропатии, причем это улучшение носило продолжительный характер. Общий процент ремиссий в этом исследовании по Фазе II составлял 48%, а годичная и двухгодичная выживаемость 53 и 16%, соответственно. Четыре больных получали лечение Таксолом по схеме один раз в неделю на протяжении более 2 лет, а два больных продолжили лечение приблизительно в течение 3 лет, что является необычным для группы больных с раком легкого на стадии IV [28]. Еще одно наблюдение, сделанное в исследовании по Фазе II, заключалось в том, что содержание тромбоцитов фактически возрастало на 17 000/мм3 каждую неделю на протяжении первых 6 недель. Это дало возможность провести химиотерапию на внепротокольной основе больным с низким содержанием тромбоцитов (например, 85 000/мм3) и даже больным с содержанием тромбоцитов менее 50 000/мм3; такая группа обычно не подлежит лечению [30].
В качестве продолжения этой работы Таксол в форме монотерапии по схеме один раз в неделю оценивался в исследовании группы CALGB 9731, в котором 36 больных с НМРЛ на стадии IIIB/IV и функциональным статусом <2 получали лечение Таксолом в дозе 150 мг/м2 в неделю на протяжении шести недель каждого курса продолжительностью в 8 недель [31]. Больным проводилась стандартная премедикация, при возможности доза дексаметазона снижалась в случае отсутствия реакции гиперчувствительности. Среди первых 36 больных гематологическая токсичность степени 3/4 отмечалась у 33% больных, нейропатия 3-й степени у 28% больных. Гипергликемия 3-й степени наблюдалась у 32% больных, что является предиктором диабета. По нашему опыту, больные с уже имеющейся нейропатией, например, за счет диабета, получающие Таксол, могут давать повышенные проявления нейропатии [28].
Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю, обычно хорошо переносится, получены обнадеживающие результаты у больных с распространенной формой НМРЛ. Дополнительные испытания по оценке Таксола, применяемого по схеме один раз в неделю для лечения НМРЛ, приведены в Таблице 2. Следует помнить, что оптимальный способ доставки Таксола в организм больного является предметом продолжающихся исследований [28].
Таблица 2. Сводка: применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю при раке легкого
|
Исследование/Фаза |
Схема лечения |
Больные |
Ремиссии и выживаемость* |
Токсичность ст.3/4 |
|
|
Chang et al. 1999 [26] |
ТАКСОЛ 50-100 мг/м2 дни 1, 8, 15, каждые 4 недели |
Стадия IV НМРЛ; функциональный статус 0-2 (n=44) |
ОР=32%; Годичная выживаемость 5% |
МПД=90 мг/м2/нед в Фазе I (80 мг/м2 в неделю в Фазе II) |
|
|
Sosinski et al., 1999 [27] |
Вариант А: |
Стадия IIIB/IV НМРЛ; функциональный статус по Карновскому не ниже 70% |
Нет данных |
Нет данных |
|
|
Akerley et al., 1998 [28] |
ТАКСОЛ 100-200 мг/м2 3-ч ВВ раз в неделю х 6 нед, затем 2-нед. отдых |
Стадия IIIB/IV НМРЛ; химиотерапия ранее не проводилась (n=26) |
ОР=35% Таксол<175 мг/м2 =25%) |
Нейропатия (ст. 2/3)=21% |
|
|
Akerley et al, 1997 [6, 28] |
ТАКСОЛ 175 мг/м2 3-ч ВВ раз в неделю х 6 нед, затем 2-нед. отдых |
Стадия IIIB/IV НМРЛ; химиотерапия ранее не проводилась; нормальная функция органов; функциональный статус 0-2 (n=30; 25 оцениваемых больных) |
ОР=48% 1 год=53% |
Нейропатия (ст. 2/3)=32% |
|
|
CALGB, 1999 [28, 31] |
ТАКСОЛ 150 мг/м2 3-ч ВВ раз в неделю х 6 нед, затем 2-нед. отдых |
Стадия IIIB/IV НМРЛ; функциональный статус <2 (n=36) |
ЧР=39% |
Нейтропения=33% |
|
|
КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ |
|||||
|
Akerley et al., 1999 [28] |
ТАКСОЛ 100-175 мг/м2 3-ч ВВ Карбоплатин AUC 2 раз в неделю х 6 нед, затем 2-нед. отдых |
Распространенный рак, ранее химиотерапия проводилась или не проводилась; функциональный статус 0-1 (n=26) |
Нет данных |
МПД=150 мг/м2 у больных, которым ранее химиотерапия не проводилась, и 135 мг/м2 у больных, которым проводилась ранее химиотерапия |
|
|
ОДНОВРЕМЕННАЯ ХИМИОРАДИОТЕРАПИЯ |
|||||
|
Choy et al., 1998 [32] |
ТАКСОЛ 60 мг/м2 3-ч ВВ раз в неделю + ЛТ 40 Гр на первичную опухоль и региональные лимфатические узлы, далее по 20 Гр на первичную опухоль в течение 6 недель |
Неоперабельный НМРЛ стадии III; ранее химиотерапия и лучевая терапия не проводились; функциональный статус по CALGB 0-1 (n=33) |
ПР=10% |
Нейтропения (ст. 3)=6% |
|
|
Belani et al., 1996 [33, 34] |
ТАКСОЛ 45 мг/м2 3-ч ВВ раз в неделю; Карбоплатин 100 мг/м2 30-мин ВВ еженедельно + ЛТ 60-65 Гр (1,8-2 Гр/день, 5 дней в неделю) |
Неоперабельный НМРЛ стадии III; ранее химиотерапия и лучевая терапия не проводились; функциональный статус по Карновскому >79% (n=38) |
Выживаемость: 1 год=61% |
Токсичности ст. 4 не отмечалось |
|
|
Choy et al., 1998 [35] |
ТАКСОЛ 50 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю; Карбоплатин AUC=2 еженедельно + ЛТ 66 Гр (33 фракции) х 7 недель2 |
Неоперабельный НМРЛ; ранее химиотерапия и лучевая терапия не проводились; функциональный статус 0-1 (n=39; 37 оценивались на ремиссию) |
ОР=76% 1 год=56% |
Эзофагит=46% |
|
(1) Эффективность у больных с "измеряемым" заболеванием.
(2) Доза карбоплатина рассчитывалась по формуле Кальверта: общая доза (мг)=(желаемая AUC) х (СГФ+25). При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в миллиграммах, а не в мг/м2 (СГФ=скорость гломерулярной фильтрации).
(3) Три недели после последнего сеанса лучевой терапии, 2 курса Таксол 200 мг ВВ и карбоплатин AUC 6 ВВ за 30 мин вводили с 3-недельным интервалом.
ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ТАКСОЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ПО СХЕМЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКА
Д. Р. Сприггс
Наш исходный опыт применения Таксола по схеме один раз в неделю при раке яичника был получен в рамках исследования Фазы I по наращиванию доз, которое было спланировано для определения максимальной переносимой дозы [36]. Женщин с рецидивирующими формами рака яичника лечили дозами Таксола, составлявшими 40, 50, 60, 80 или 100 мг/м2 по схеме один раз в неделю (трое больных на дозу), причем препарат вводили путем внутривенного вливания продолжительностью 1 час [5]. Лечение продолжали в течение 12 недель без перерыва, если не происходило прогрессии заболевания или не развивались токсические эффекты степени 3/4. Каждого из больных, участвовавших в испытании, ранее лечили с использованием стандартных схем введения Таксола. Настоящее исследование показало, что Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю, можно применять устойчиво при дозе 80 мг/м2 с минимальными токсическими явлениями; значительной тромбоцитопении не отмечалось, и наблюдали лишь умеренные формы нейтропении [36]. Более того, несмотря на то, что у 11 больных, включенных в испытание, отмечалась уже существующая нейропатия степени 1/2, признаков нейротоксичности 3-й степени не наблюдалось [5]. Артралгия и миалгия носили легкий характер и быстро разрешались. Это исследование, проведенное по Фазе I, также продемонстрировало положительный ответ на проведенное лечение. Из 18 больных, состояние которых можно было оценить, двое больных с прогрессированием заболевания на стандартном режиме Таксола дали частичные ремиссии в ответ на применение Таксола по схеме один раз в неделю. В общем и целом, процент частичных ремиссий составлял 31% среди 31 женщины с заболеванием, которое можно было оценить количественно с помощью радиографии, и 28% среди 18 женщин по данным снижения уровня маркера СА125 [5].
После завершения исследования по Фазе I мы рассмотрели результаты лечения 45 больных с рецидивирующим раком яичника, которые получали лечение в форме терапии последнего выбора с помощью Таксола по схеме один раз в неделю в дозах от 60 до 100 мг/м2 на неструктурированной внепротокольной основе [36, 37]. Ранее эти больные получали интенсивное лечение с помощью различных системных или региональных форм химиотерапии, и все они ранее получали лечение Таксолом в форме индукционной адъювантной терапии или терапии последнего выбора. Процент ремиссий составлял 40% в подгруппе из 25 женщин, которые не получали Таксол в течение по крайней мере 6 месяцев перед началом применения Таксола по схеме один раз в неделю; ремиссии отмечались в 15% случаев среди 20 больных, которые ранее получали Таксол менее чем за 6 месяцев перед началом его применения по схеме один раз в неделю [36]. Это наблюдение позволяет предполагать, что введение Таксола по схеме один раз в неделю может быть более эффективным у больных, которым длительное время перед этим лечение не проводили [36].
Эти данные способствовали началу проведения двух клинических испытаний; одно из них завершено, а второе еще продолжается [36]. Первым из испытаний было испытание по наращиванию доз у больных с рецидивирующими формами рака яичника, которые ранее отвечали на стандартную комбинированную терапию Таксол/препарата платины [39]. Использовалось несколько дозовых комбинаций Таксола (по схеме один раз в неделю) с карбоплатином, вводившемся раз в 3 недели. Комбинация карбоплатина, вводимого в дозе, обеспечивающей AUC 6, с интервалом в 21 день, и Таксола по схеме один раз в неделю в дозе 80 мг/м2 обычно хорошо переносилась больными, которые ранее не получали высокодозовой химиотерапии. Тромбоцитопения, которая в отдельных случаях приводила к задержке введения следующей дозы карбоплатина, представляла собой токсический эффект, ограничивавший дозу. В настоящее время проводится оценка этого режима в рамках испытания по Фазе II в качестве лечения первой линии у больных с распространенной формой рака яичника [36].
Второе исследование, инициированное результатами исходного испытания по применению полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю, было спланировано для оценки процента ремиссий у больных с рецидивирующей формой заболевания, которых в недавнем прошлом лечили стандартной схемой Таксола. Больные считались пригодными для участия в испытании, если они получали лечение Таксолом в пределах предшествующего 6-месячного периода и не получали никакой другой формы лечения. Набор больных в это испытание все еще продолжается [36].
В настоящее время мы используем Таксол по схеме один раз в неделю преимущественно у женщин с рецидивирующей формой заболевания, являющихся амбулаторными больными, которые хотят, чтобы проводимое им лечение не было связано с высокой токсичностью. Для этой группы больных схема применения один раз в неделю хорошо отвечает их распорядку жизни. Больные нередко планируют день, когда проводится введение препарата, таким образом, чтобы введение проводилось в ранние утренние часы или вечером. Поскольку побочные эффекты являются относительно легкими, это лечение не обладает сильным воздействием на способность больных к выполнению своих повседневных функций. Лечение по схеме один раз в неделю может быть предпочтительной формой лечения для больных, получающих Таксол по поводу рецидива заболевания; эта форма является по крайней мере столь же активной формой лечения, как и стандартная схема применения препарата один раз в 3 недели, однако она лучше переносится [36].
Наш опыт, касающийся нейропатии, связанной с лечением Таксолом по схеме один раз в неделю, заключается в том, что нейропатия обычно разрешается в пределах 2-3 недель после прекращения лечения. Часто даже недельный пропуск введения препарата оказывается достаточным для снижения токсичности, что позволяет продолжить лечение. Мы обнаружили, что у некоторых больных наилучшей является схема 3 недели введения препарата - 1 неделя отдыха, если у них отмечается поражение нервной системы, связанное с применением цисплатина, которое может оказывать предрасполагающее действие на больных в отношении периферической нейропатии, связанной с применением Таксола [36].
Применение Таксола по схеме один раз в неделю ценно для целого ряда конкретных групп больных. Больные с недостаточными резервами костного мозга являются трудными для лечения стандартными схемами, которые обычно дают более выраженную миелосупрессию. Недостаточный резерв костного мозга в типичных случаях обнаруживается у больных, ранее получавших лечение высокодозовой химиотерапией или облучение на область таза, у которых восстановление костного мозга является замедленным. У таких больных даже исходный уровень тромбоцитов может не превышать 100000/мм3. Поскольку Таксол при его применении по схеме один раз в неделю обладает тромбоцитосберегающим эффектом, обычно он хорошо переносится этими больными при минимальным числе осложнений. В экстремальных случаях эффективные дозы Таксола при его применении по схеме один раз в неделю можно вводить в сочетании с гранулоцитным колониестимулирующим фактором (G-CSF); это лучше всего достигается путем введения G-CSF на 3-й и 6-й дни каждой недели. Применение Таксола по схеме один раз в неделю также является средством выбора для престарелых больных; препарат часто применяют по схеме 3 недели лечения - 1 неделя отдыха для того, чтобы дать больному дополнительное время, чтобы подготовиться к следующему курсу лечения. Так же как и больные с недостаточным резервом костного мозга, по моему опыту, престарелые больные обычно вполне хорошо переносят применение Таксола по схеме один раз в неделю [36].
Стратегия премедикации, которая применяется нами в настоящее время, в значительной степени снижает хроническую экспозицию больного дексаметазону. Для больных, которые хорошо перенесли первую дозу препарата, мы используем однократную дозу дексаметазона, составляющую 20 мг внутривенно, потом в испытаниях по Фазе III мы снижаем дозу до 8-10 мг внутривенно в форме однократной внутривенной дозы за 1 час до начала вливания Таксола совместно с дифенгидрамином и циметидином [36]. Другие исследователи рассматривали аналогичные схемы премедикации [40-45].
Больные, давшие рецидив заболевания после применения комбинированной схемы карбоплатин/полусинтетический Таксол (паклитаксел) для инъекций, считаются устойчивыми к этим агентам. Если рецидив заболевания развивается в пределах 6 месяцев, больных обычно далее ведут на какой-то другой схеме лечения. Однако для тех больных, рецидив у которых развивается более чем через год после прекращения лечения Таксолом, использование Таксола по схеме один раз в неделю дает в ряде случаев заметный положительный эффект. Это ставит нас перед возможностью того, что лечение с помощью Таксола по схеме один раз в неделю может рассматриваться в качестве одного из возможных вариантов на поздних сроках лечения больного, после того как целый ряд других форм лечения устойчивого заболевания оказался неудачным [36]. В Таблице 3 резюмированы клинические испытания по применению Таксола по схеме один раз в неделю при раке яичника.
Таблица 3. Резюме: применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю при раке яичника
|
Исследование/Фаза |
Схема лечения |
Больные |
Ремиссии и выживаемость |
Токсичность степени 3/4 |
|
Fenelli et al. 1997 [5] |
ТАКСОЛ 40-100 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю (испытание по наращиванию дозы) |
Рецидивирующий РЯ; в среднем (медиана) 3 предшествующих курса химиотерапии (n=18) |
ПР=0 |
МПД=80 мг/м2 |
|
Abu-Rustum et al., 1997 [37] Ретроспективный анализ |
ТАКСОЛ 60-100 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю (внепротокольное испытание) |
Рецидивирующий РЯ; в среднем (медиана) 4 предшествующих курса химиотерапии (n=45) |
ЧР=29% |
НС |
|
Sabbatini et al., 1998 [39] |
ТАКСОЛ 60-80 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю |
Рецидивирующий РЯ; ранее была ремиссия на стандартную схему с Таксолом |
НС |
О токсических эффектах степени 3/4 не сообщалось. |
|
Rosenberg et al., 1999 [46] |
ТАКСОЛ 67 мг/м2 раз в неделю |
Распространенный РЯ; ранее проводилось лечение по схеме, включающей платину (n=208) |
ПР=11% |
Нейтропения=19% |
|
|
ТАКСОЛ 200 мг/м2 3 раза в неделю |
|
ПР=14% |
Нейтропения=43% |
(1) Эффективность у больных с "измеряемым" заболеванием.
(2) Доза карбоплатина рассчитывалась по формуле Кальверта: общая доза (мг)=(желаемая AUC) х (СГФ+25). При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в миллиграммах, а не в мг/м2 (СГФ=скорость гломерулярной фильтрации).
ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ТАКСОЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ПО СХЕМЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ ПРИ РАКЕ ПРОСТАТЫ
Л. Ж. Пьента
У больных с гормонорезистентным раком простаты применение Таксола по схеме один раз в неделю в качестве монотерапии дает общий процент ремиссий, составляющий 20-25% при относительно высокой дозе препарата 150 мг/м2 [47, 48]. С целью снижения токсичности оценивалось действие меньших доз Таксола в рамках комбинированной химиотерапии с эстрамустином, агентом, действующим на микротрубочки, который обладает механизмом действия, дополнительным по отношению к Таксолу (Таблица 4) [47].
Таксол, прмиеняемый по схеме один раз в неделю в дозах от 80 до 100 мг/м2 в сочетании с эстрамустином, оценивался с использованием нескольких различных графиков применения (3 недели лечения - 1 неделя без лечения или 6 недель лечения - 2 недели без лечения). Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю в сочетании с эстрамустином, очень хорошо переносился у больных с распространенными формами рака простаты, причем примерно у половины больных наблюдались ремиссии. Названные агенты обладают синергидным действием на уровне микротрубочек, что позволяет повысить процент ремиссий при ограниченной токсичности. Токсичность данной комбинации для желудочно-кишечного тракта, которая является дозоограничивающей, обусловлена главным образом эстрамустином, а не Таксолом. Соответственно, текущие исследования сосредоточены на оптимизации графика лечения, для чего необходимо определение минимальной дозы эстрамустина [47].
Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю в сочетании с эстрамустином, является формой лечения, которая оценивалась у больных с раком простаты устойчивым к гормонам. Результат лечения этих больных на предшествующих стадиях за счет истощения организма по андрогенам был неудачным, и у подавляющего большинства из них наблюдались метастазы в кости. По нашему опыту, режим лечения Таксолом, применямым по схеме один раз в неделю в сочетании с эстрамустином, обычно предпочитается больными с хорошим функциональным статусом, которые хотят, чтобы им проводили цитотоксическую химиотерапию, которая может обеспечить им большую продолжительность жизни [47]. Хотя митоксантрон в сочетании с преднизолоном является апробированным режимом для лечения устойчивых к гормонам форм рака простаты [53], этот режим не улучшает выживаемости больных; скорее он обеспечивает симптоматическое снятие болей на протяжении в среднем 4 месяцев [47].
В исследованиях по Фазе II, в которых оценивалась комбинированная химиотерапия с использованием Таксола в сочетании с эстрамустином и Таксола в сочетании с эстрамустином и карбоплатином, оказалось, что больные, реакция которых на лечение сопровождается 30%-ным снижением уровня простато-специфического антигена (PSA), имеют продолжительность выживания в 2-3 раза большую по сравнению с теми, которые не реагируют на это лечение. Среднее (медиана) выживание возрастает от 8 месяцев до более чем 2 лет среди больных, давших ответ на лечение, по сравнению с теми, которые ответа на лечение не дали. Более того, увеличение выживаемости сопровождается симптоматическим улучшением болевой симптоматики, чувства недомогания и усталости и общего функционального статуса [47]. Необходимы дополнительные исследования для того, чтобы определить влияние Таксола, применяемого по схеме один раз в неделю в различных комбинациях, на выживаемость больных.
Исследование по Фазе II, в которое в настоящее время проводится набор больных в Мичиганском Университете, посвящено оценке эффекта полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций, применяемого в дозе 100 мг/м2 по схеме один раз в неделю (1-часовое внутривенное вливание на 2-й день) в сочетании с эстрамустином, применяемым в дозе 140 мг перорально 3 раза в день в 1-й, 2-й и 3-й дни курса лечения. Эта схема применяется по графику 3 недели лечения - 1 неделя без лечения, причем больным проводится премедикация дексаметазоном, гранисетроном, дифенгидрамином и фамотидином. В испытании могут участвовать больные с хорошим функциональным статусом, которые в прошлом получали любое количество различных схем лечения, включая химиотерапию. Критериями для оценки в этом исследовании является процент ремиссий и токсичность; влияние лечения на выживаемость больных будет определено отдельно в рандомизированном многоцентровом испытании по Фазе III. Частичный ответ на лечение (частичная ремиссия) будет определяться как 50%-ное снижение PSA и 50%-ное снижение массы мягкой ткани, сохраняющееся при двух измерениях, проведенных с интервалом в 4 недели. Хотя результаты еще не были подвергнуты формальной оценке, создается впечатление, что данная форма лечения даст около 50% ремиссий [47].
Поскольку рак простаты растет медленно, частое введение препарата в условиях применения Таксола по схеме один раз в неделю возможно обеспечит гибель большего количества опухолевых клеток по сравнению с высокодозовыми режимами химиотерапии, которые применяются с большим интервалом. На сегодняшний день наблюдавшиеся токсические эффекты имели относительно незначительный характер. В условиях применения Таксола по схеме один раз в неделю в дозе 100 мг/м2 алопеция развивается через 2-3 месяца лечения, но при дозе 80 мг/м2 потери волос, как правило, не наблюдается. Тошнота отмечается реже в случае приема эстрамустина в дозе 140 мг 3 раза в день, чем при более высоких дозах, однако при этом отмечается тромбоэмболия с постоянной частотой, составляющей приблизительно 5%. Однако на основании нашего опыта ясно, что этот процент не повышается при добавлении к эстрамустину Таксола [47].
Таблица 4. Резюме: применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю при раке простаты
|
Исследование/Фаза |
Схема лечения |
Больные |
Ремиссии и выживаемость* |
Токсичность ст. 3/4 |
|
Ahmed et al. 1998 [48] |
ТАКСОЛ 150 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю х 6 нед., затем 2-нед. отдых |
ГУРП; химиотерапия ранее не проводилась (n=12; 8 оценивались на ремиссию) |
ПР=25% |
Нейропатия (ст. 3)=25% |
|
Haas et al, 1999 [49, 50] |
ТАКСОЛ 60-118 мг/м2 3-ч ВВ раз в неделю |
ГУРП; химиотерапия ранее не проводилась; функциональный статус 0-2 (n=21; 11 больных с "измеряемым" заболевание; 14 оценивались на наличие ПСА) |
ЧР=55% |
Тошнота=19% |
|
Kelly et al., 1998 [4] |
ТАКСОЛ 60-100 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю |
ГУРП; 0-1 химиотерапевтических схема (n=12; 6 больных с андроген-зависимым раком простаты) |
Снижение ПСА>50%=60% |
Токсичности ст. 4 не отмечалось |
|
Leitner et al., 1999 [51] |
ТАКСОЛ 90 мг/м2 1-ч ВВ раз в неделю |
ГУРП; допустимы предшествующая химиотерапия и лучевая терапия (доза ТАКСОЛА снижена до 70 мг/м2/нед.) (n=10; оценивалось 5 больных) |
ЧР=67% |
Нейропатия (ст. 3)=10% |
|
Taneja et al., 1999 [52] |
ТАКСОЛ 40-90 мг/м2ВВ х 6 нед., затем 1-нед. отдых |
ГУРП; допустимы предшествующая химиотерапия и лучевая терапия; функциональный статус 0-2 (n=15) |
Снижение ПСА>70%=67% |
МПД не достигнута |
(1) Эффективность у больных с количественно измеряемым заболеванием
(2) Из-за избыточной токсичности доза эстрамустина была снижена до 280 мг 2 раза в день х 3 дня.
(3) Доза карбоплатина рассчитывалась по формуле Кальверта: общая доза (мг)=(желаемая AUC) х (СГФ+25). При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в миллиграммах, а не в мг/м2 (СГФ=скорость гломерулярной фильтрации).
(4) У 5 больных, оценивавшихся на ПСА. Об эффективности для андроген-зависимых больных не сообщалось.
РЕЖИМЫ ПРЕМЕДИКАЦИИ
М. Томас
Перед введением полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций больным должна быть проведена премедикация с помощью дексаметазона и антигистаминных препаратов классов Н1 и Н2 [15], которые обеспечивают защиту от реакций гиперчувствительности. В ранних клинических испытаниях Таксола дозу дексаметазона, равную 20 мг, вводили однократно вечером накануне для лечения и повторно утром в день лечения [36, 47], однако этот режим может и не потребоваться во время долгосрочного лечения Таксолом по схеме один раз в неделю. Связанные с кортикоидами побочные эффекты, такие как миопатия, гипергликемия, дерматологические изменения, инфекции, нарушения сна и прибавка в весе, можно ожидать у некоторых больных, получающих высокие дозы стероидов еженедельно. В попытках снизить возможность токсического действия кортикостероидов исследовалась возможность премедикации с использованием меньших доз дексаметазона [15].
Таксол, применявшийся по схеме один раз в неделю, вводили без повышения частоты реакций гиперчувствительности, когда использовались меньшие дозы дексаметазона [15, 40-45].
Дексаметазон в дозе от 8 до 10 мг внутривенно можно вводить за 30-60 минут до начала 1-часового внутривенного вливания Таксола в дозах до 100 мг/м2 [15]. У некоторых больных применение Таксола по схеме один раз в неделю хорошо переносилось при использовании дексаметазона в дозе 4 мг внутривенно [17].
Дифенгидрамин в дозе 50 мг и Н2-антигистамин (циметидин) в дозе 300 мг внутривенно также должны назначаться вместе с дексаметазоном [19]. В отличие от соединений платины, Таксол по схеме один раз в неделю лучше переносится и обычно не дает тошноты и рвоты [28]. Соответственно, премедикация с помощью противорвотного агента обычно не применяется в нашем центре при дозах до 100 мг/м2 при введении по схеме один раз в неделю [15].
В ряде исследований применялись меньшие дозы стероидов во время лечения Таксолом по схеме один раз в неделю. Больным с метастатической формой рака молочной железы проводилась премедикация дексаметазоном в дозе 4 мг, дифенгидрамином в дозе 30 мг и ранитидином в дозе 50 мг внутривенно непосредственно перед вливанием Таксола в дозе 80 мг/м2. При этом не сообщалось о каких-либо серьезных реакциях гиперчувствительности [21]. Аналогичным образом у больных с ранее леченным метастатическим раком молочной железы премедикация дексаметазоном в дозе 4 мг, клемастином в дозе 2 мг и ранитидином в дозе 50 мг, вводившимися внутривенно за 30 минут до введения Таксола, применявшегося по схеме один раз в неделю в дозе от 60 до 90 мг/м2, тяжелых реакций гиперчувствительности (РГЧ) не наблюдалось [54]. В соответствии с эпизодическими наблюдениями, Таксол при его применении по схеме один раз в неделю, не давал РГЧ у больных, премедикация которым проводилась только с помощью Н1 и Н2 антигистаминных препаратов, поскольку такие больные не переносили дексаметазон, а также у других больных, которые получали только дексаметазон [28]. Этот полученный вне формальных рамок испытания опыт также отражается в недавнем исследовании по применению полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю в дозе, составлявшей 100 мг/м2, у больных с метастатическим раком молочной железы, резистентным к антрациклину, без премедикации дексаметазоном; применяли только дифенгидрамин 50 мг и ранитидин 150 мг. Токсичность в этом исследовании включала лейкопению 3-й степени (n=1) и парестезию 3-й степени (n=2), однако реакции гиперчувствительности не наблюдались. Не потребовалось ни задержки, не прерывания лечения за счет каких-либо токсических эффектов [18, 55].
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ
М. Томас
По нашему опыту применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю лучше переносится больными и дает меньше серьезных токсических эффектов по сравнению с тем, что можно было бы ожидать в случае применения препарата по схеме один раз в 3 недели. Например, Таксол, применяемый по схеме один раз в неделю в дозе 80 мг/м2 обеспечивает прием общей дозы на протяжении 3-недельного периода, которая равна 240 мг/м2. Для сравнения укажем, что введение этой дозы по схеме один раз в 3 недели привело бы к неприемлемым токсическим эффектам. Миалгии и артралгии наблюдались реже в нашем центре и имели меньшую тяжесть при использовании Таксола по схеме один раз в неделю по сравнению со схемой один раз в 3 недели. Поскольку нейтропения и тромбоцитопения обычно не являются серьезной проблемой при недельных дозах до 100 мг/м2, большинство больных получали препарат по графику, и потребности в ростовых факторах, как правило, не возникало [15, 36].
По нашему опыту, частота тяжелых реакций гиперчувствительности в случае применения Таксола составляет приблизительно 1%. Тяжелые РГЧ наблюдаются на протяжении первого или второго курса лечения в пределах нескольких секунд после начала вливания. Тяжелые реакции могут характеризоваться одним или несколькими из следующих симптомов: тяжелая одышка, тяжелая гипотензия, сосудисто-невротический отек, генерализованная крапивница и загрудинные боли. Рекомендуется, чтобы в центрах был разработан подход и процедура для непосредственного ведения больных с такими состояниями. В нашем учреждении в случае появления РГЧ мы используем перечисленные ниже процедуры [55].
|
Легкие |
Возобновить вливание, если симптомы не прогрессируют. Рассмотреть возможности использования дополнительных лекарственных препаратов. Вводить дифенгидрамин каждые 6 часов для контроля симптоматики. |
|
Умеренные |
Ввести дополнительно дифенгидрамин и/или другие кортикостероиды. Рассмотреть возможность введения лоразепама в дозе 0,5 мг внутривенно. Возобновить вливание через 30 минут на медленной скорости. |
|
Тяжелые |
Начать по необходимости меры неотложной терапии. Не вводить препарат повторно. |
Для больных естественно в начале предпочитать график введения препарата по схеме раз в 3 недели, а не по схеме один раз в неделю. Однако после того как они понимают, что такая схема позволяет использовать более высокие кумулятивные дозы и, в общем, повышает переносимость препарата, а возможно, также эффективность лечения больные, как правило, предпочитают перейти на схему введения Таксола по схеме один раз в неделю. График введения по схеме один раз в неделю дает также и другие преимущества. Еженедельные контакты в лечебном центре дополнительно поддерживают больного, позволяют лучше справляться со своей болезнью, а также дают возможность получить ответы на все вопросы и лучше усваивать всю предоставляемую информацию. Более внимательное наблюдение за больным за счет еженедельных визитов в поликлинику также способствует тому, чтобы обеспечить раннее выявление связанных с лечением токсических эффектов и, соответственно, раннее вмешательство. В результате график введения Таксола по схеме один раз в неделю обеспечивает более высокое качество ухода за больными [15].
В клинических исследованиях полусинтетический Таксол (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю вводился путем вливания на протяжения 1 или 3 часов. Одночасовые вливания представляются более практичными, особенно если помнить, что требуется дополнительное время для введения препаратов, используемых для премедикации; при этом легче достичь оптимизации поликлинической формы лечения за счет лучшего распределения больных по графику и улучшения использования времени персоналом клиники. Однако больных в начале следует подвергнуть скринингу для выявления лиц, которые могут находиться в состоянии повышенного риска в отношении серьезных эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний, например, больных с блокадой проводимости второй или более высокой степени, больных, перенесших инфаркт миокарда на протяжении предшествующих 6 месяцев, или больных с застойной сердечной недостаточностью. В некоторых случаях эти больные могут по-прежнему получать лечение, однако лишь после тщательного рассмотрения соотношения между положительными результатами и риском [15].
Для целей 1-часового вливания Таксол следует разбавлять до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. В большинстве случаев для применения по схеме один раз в неделю Таксол можно разбавлять в мешочек инфузионного раствора объемом 250 мл. Можно вводить и меньшие объемы жидкости при условии, что конечная концентрация Таксола находится в интервале от 0,3 до 1,2 мг/мл. Для расчета объема жидкости, требуемого для достижения концентрации, равной 1,2 мг/мл, расчетную дозу (в мг) делят на 1,2. Например, для того, чтобы осуществить введение Таксола по схеме один раз в неделю в дозе 100 мг/м2, больному с площадью поверхности тела 1,7 м2, требуется общая доза 170 мг и минимальный объем для введения дозы будет составлять 142 мл. Следует периодически проверять скорость капельницы для обеспечения того, чтобы весь объем был введен в организм на протяжении 1 часа [15].
Для введения Таксола не следует пользоваться наборами для вливания, изготовленными с применением пластификатора ДЭГФ [ди-(2-этилгексил)фталат]. ДЭГФ, который обладает гепатотоксическим действием и может вымываться из трубок Кремофором EL (полиоксиэтилированное касторовое масло), являющимся одним из компонентов в концентрате Таксола. Инфузионные наборы, изготовленные с использованием пластификатора TOTM [трис(2-этилгексил)тримеллитат], совместимы с Таксолом, поскольку ТОТМ не вымывается из трубок при экспозиции Кремофору EL [15].
Итак, вливания Таксола на протяжении 1 часа, как и применение Таксола по схеме один раз в неделю (в форме монотерапии или в комбинации с другими агентами) хорошо согласуются с административными моментами регулирования деятельности поликлиники. Применение препарата по схеме один раз в неделю лучше переносится больными и дает меньше серьезных токсических эффектов, чем можно ожидать при использовании схемы раз в 3 недели; это обеспечивает лучший комфорт для больных, в то же самое время позволяя увеличить общую вводимую дозу. Кроме того, контакт с больными раз в неделю обеспечивает раннее выявление побочных эффектов и своевременное вмешательство. Время вливания, составляющее 1 час, снижает время, которое больной должен провести в клинике, что особенно важно для тех больных, которые получают комбинированную терапию. Представленные выше рекомендации включают соответствующий подбор больных и должны способствовать успешному применению Таксола по схеме один раз в неделю [15].
ВЫВОДЫ
Многочисленные исследования, проводившиеся по Фазе I и Фазе II, показывают, что применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю путем 1-часового внутривенного вливания представляет собой активный и обычно хорошо переносимый больными способ лечения. Самое большое исследование, проведенное до настоящего времени (испытание по Фазе II, включавшее гетерогенную группу, состоявшую из более чем 200 больных с метастатической формой рака молочной железы), показывает возможности применения Таксола по схеме один раз в неделю как в ходе терапии первой линии, так и в ходе химиотерапии второй линии у относительно более молодых, а также и престарелых больных с распространенной формой рака [17]. В этом исследовании 55% женщин, получавших лечение Таксолом в дозе 80 мг/м2, давали по крайней мере стабилизацию заболевания [1]. Об аналогичных данных сообщались в случае применения Таксола по схеме один раз в неделю и при других формах распространенного рака, включая НМРЛ, рак яичника и рак простаты (Таблицы 2-4). В ряде случаев Таксол, применявшийся по схеме один раз в неделю, успешно использовался вместе с другими формами лечения, включая лучевую терапию при НМРЛ [32, 34] и эстрамустин - при раке простаты [4, 50]. В настоящее время проводится исследование других комбинированных схем, включая Таксол по схеме один раз в неделю + карбоплатин еженедельно раз в неделю или раз в 3 недели [28, 39].
Применение Таксола по схеме один раз в неделю позволяет обеспечить более высокую дозоинтенсивность по сравнению со схемой введения раз в 3 недели [3, 5]. Высказывалось предположение, что применение Таксола по схеме один раз в неделю может обеспечить большую гибель опухолевых клеток, поскольку большее количество делящихся опухолевых клеток будет экспонироваться препарату на чувствительной фазе клеточного цикла. Более того, Таксол лучше переносится при еженедельном введении по сравнению со схемой введения раз в 3 недели, и еженедельная схема его применения дает меньше тяжелых побочных эффектов, чем при применении раз в 3 недели [15]. Некоторые токсические эффекты, такие как нейтропения и миалгия, вероятно связаны с максимальными (пиковыми) концентрациями препарата, а не с кумулятивными дозами [15, 36]. В недавнем рандомизированном многоцентровом испытании схемы применения Таксола один раз в неделю и один раз в 3 недели сопоставлялись у больных с распространенной формой рака яичника, которых ранее лечили препаратами платины. Токсические гематологические и негематологические эффекты степени 3/4 отмечались реже в случае применения Таксола по схеме один раз в неделю по сравнению со схемой один раз в 3 недели. Примечательно, что нейтропения степени 3/4 отмечалась у 19% больных, получавших Таксол по схеме один раз в неделю, по сравнению с 43% больных, которые получали Таксол раз в 3 недели. Кроме того, нейропатия 3-й степени отмечалась у 10 и 25% больных, которых лечили Таксолом по схеме один раз в неделю и раз в 3 недели, соответственно [46].
При длительном применении Таксола по схеме один раз в неделю нейропатия может представлять собой лимитирующую токсичность. В большинстве исследований по Фазе II по монотерапии нейропатия 3-й степени отмечалась у 0-10% больных [1, 18, 20, 21, 51]. Однако нейропатия в условиях приема Таксола отличается от нейропатии, связанной с приемом препаратов платины. По большей части нейропатия, связанная с Таксолом, разрешается в пределах первых 2 недель после прекращения введения препарата [36]. Больные, у которых нейропатия развивается в условиях приема Таксола по схеме один раз в неделю, часто могут продолжать лечение, используя схему "3 недели прием препарата - 1 неделя отдыха" или снижение дозы Таксола [17, 28, 36].
Применение полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций по схеме один раз в неделю удобно проводить, вводя препарат путем 1-часового внутривенного вливания, при этом профиль токсичности является приемлемым [17]. Больным более не требуется нахождение в больнице или в кабинете врача в течение длительного времени для проведения внутривенного вливания. Короткое время вливания в сочетании с лучшей переносимостью лечения позволяет многим больным планировать день, когда им проводится введение препарата, без дополнительных нарушений графика их жизни. Кроме того, исследовалось применение меньших доз дексаметазона, применяющегося в качестве премедикации незадолго до начала вливания Таксола. Во время исходного курса лечения Таксолом в дозах до 100 мг/м2 дексаметазон применялся в дозах 8-10 мг внутривенно, а если лечение хорошо переносилось больным, применялись меньшие дозы стероида [15]. Таким образом, можно уменьшить опасения в отношении потенциальной токсичности, связанной с применением стероида, в условиях еженедельной премедикации.
Итак, более высокая интенсивность дозы и лучшая переносимость, продемонстрированная для режима введения Таксола по схеме один раз в неделю, позволяет предположить, что такой график может обеспечить максимальный терапевтический индекс при лечении рака молочной железы, легкого, яичника и простаты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Perez EA, Irwin DH, Patel R, et al. A large phase II trial of paclitaxel administered as a weekly one hour infusion in patients with metastatic breast cancer. Poster presented at: Thirty-Fifth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 15-18, 1999; Atlanta, GA. Abstract 480 (updated).
2. Fornier M, Seidman AD, Esteva FJ, et al. Weekly (W) Herceptin (H) + 1 hour Taxol (T): phase II study in HER2 overexpressing (H2+) and non-overexpressing (H2-) metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:126a. Abstract 482.
3. Seidman AD, Hudis CA, Albanel J, et al. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusion in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1998; 16:3353-3361.
4. Kelly WK, Slovin S, Curley TC, et al. Weekly 1 hour paclitaxel (P) in combination with estramustine(E) and carboplatin(C) in patients with advanced prostate cancer(PC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:324a. Abstract 1249.
5. Fennelly D, Aghajanian C, Shapiro F, et al. Phase I and pharmacologic study of paclitaxel administered weekly in patients with relapsed ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997; 15:187-192.
6. Akerley W, Choy H, Safran H, et al. Weekly paclitaxel in patients with advanced lung cancer: preliminary data from a phase II trial. Semin Oncol. 1997:24(suppl 12):S12-10-S12-13.
7. Norton L. Evolving concepts in the systemic drug therapy of breast cancer. Semin Oncol. 1997;24(suppl 10):S10-3-S10-10.
8. Parness J, Horwitz SB. Taxol binds to polymerized tubulin in vitro. J Cell Biol. 1981 ;91:479-487.
9. Manfredi JJ, Parness J, Horwitz SB. Taxol binds to cellular microtubules. J Cell Biol. 1982:94:688-696.
10. Schiff PB, Fant J, Horwitz SB. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature. 1979:277:665-667.
11. Belotti D, Vergani V, Drudis T, et al. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Res. 1996:2:1843-1849.
12. Klauber N, Parangi S, Flynn E, et al. Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and Taxol. Cancer Res. 1997:57:81-86.
13. Milross CG, Mason KA, Hunter NR, et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. J Nati Cancer Inst. 1996:88:1308-1341.
14. Blagosklonny MV, Schulte T, Nguyen P, et al. Taxol-induced apoptosis and phosphorylation of Bcl-2 protein involves c-Raf-1 and represents a novel c-Raf-1 signal transduction pathway Cancer Res. 1996:56:1851-1854.
15. Thomas M. New Issues in the Administration of Paclitaxel [continuing nursing education material]. Nashville, TN: The Sarah Cannon Cancer Center at Centennial Medical Center. Original release date: 11/98.
16. Hainsworth JD, Urba WJ, Hon JK, et al. One-hour paclitaxel plus carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: results of a multicentre, phase II trial. Eur J Cancer. 1998:34:654-658.
17. Perez EA. Personal communication. May 1999; June 1999.
18. Mickiewicz E, Alvarez AM, Brosio C, et al. A promising second line treatment with weekly Taxol (T) in anthracycline recurrent, advanced breast cancer (ABC) patients (pis). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999:18:135a. Abstract 515.
19. Seidman AD. Paclitaxel via weekly 1-hour infusion: dose-dense therapy for metastatic breast cancer. Slides presented at: The Fox Chase Cancer Center and Free University Hospital Paclitaxel Investigators' Workshop and Consensus Conference; March 26-28, 1998: St. Thomas, US Virgin Islands.
20. Sola C, Lluch A, Garcia-Conde J, et al. Phase II study of paclitaxel (P) in recurrent breast cancer after high-dose chemotherapy (HDC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:174a. Abstract 669.
21. Breier S, Lebedinsky C, Ayiviri C, et al. Long-term weekly paclitaxel (P) in metastatic breast cancer (MBC). A phase II trial in pretreated patients (pts). Proc Am Soc din Oncol. 1998:17:192a. Abstract 740 and poster presented at: Thirty-Fourth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 16-19, 1998; Los Angeles, CA.
22. Waintraub SE, Cantwell S, DeVries J. Phase II study to evaluate the efficacy of weekly paclitaxel (P) in patients with metastatic breast cancer (MBC) who have failed prior anthracycline (A) ± taxane (T) therapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:138a. Abstract 530.
23. Asbury R, Chang A, Boros L, et al. Weekly moderate-dose paclitaxel (P) in advanced breast cancer (ABC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:127a. Abstract 486.
24. Loesch D, Robert N, Dakhil S, et al. Phase fl trial of a weekly Taxol (T), 5-fluorouracil (FU) and teucovorin (LV) regimen in patients (pts) with metastatic breast cancer: an update. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999:18:117a. Abstract 445.
25. Nistico C, Vaccaro A, Frontini L, et al. Weekly combination of Taxol, 5-fluorouracil and leucovorin (TFL) in advanced pretreated breast cancer patients (pts). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:136a. Abstract 519.
26. Chang AY, Asbury RF, Boros L, et al. Stage IV NSCLC: weekly Taxol and beyond. Slides presented at: Fox Chase Cancer Center Investigators' Workshop; 1999 Lana'i, HI,
27. Socinski M. Single-agent paclitaxel in the treatment of non-small cell lung cancer. Unpublished manuscript.
28. Akerley W. Personal communication. March 1999.
29. Akerley W, Glantz M, Choy H, et al. Phase I trial of weekly paclitaxel in advanced lung cancer. J C/in Oncol. 1998; 16:153-158.
30. Aggarwal L, Akerley W, Wingate P, et al. Weekly paclitaxel - effect on platelets in patients with NSCLC and in patients with prostate cancer and thrombocytopenia. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:52a. Abstract 202.
31, Akerley W, Herndon J, Egorin MJ, et al. CALGB 9731: Phase 11 trial of weekly paclitaxel for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:462a. Abstract 1783.
32, Choy H, Safran H, Akerley W, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 1998;4:1931-1936.
33. Belani CP Incorporation of paclitaxel and carboplatin in combined-modality therapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 1999;26 (Suppi 2):44-54.
34. Belani CP, Aisner J, Bahri S, et al. Chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer: paclitaxel/carbo-platin/radiotherapy in regionally advanced disease. Semin Oncol. 1996;23(suppl 16): 113-116.
35. Choy H, Akerley W, Safran H, et al. Multiinstitutional phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1998; 16:3316-3322.
36. David Spriggs. Personal communication. May 1999; June 1999.
37. Abu-Rustum NR, AghaJanian C, Barakat RR, et al. Salvage weekly paclitaxel for recurrent ovarian cancer. Slides presented at: Fox Chase Cancer Center and Free University Hospital Paclitaxel Investigators' Workshop and Consensus Conference; March 12-16, 1997; Puerto Rico.
38. Abu-Rustum NR, Aghajanian C, Barakat RR, et al. Salvage weekly paclitaxel in recurrent ovarian cancer. Semin Oncol. 1997;24(suppl 15):S15-62-S15-67.
39. Sabbatini P, Aghajanian C, Pezzulli S, et al. Phase I study of paclitaxel and carboplatin in patients (PTS) with advanced ovarian, peritoneal, or fallopian tube cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:374a. Abstract 1441.
40. Uziely В, Jeffers S, Muggia F Low doses of dexamethasone protect against Paclitaxel (TaxoD-related hypersensitivity reactions following cycle 1. Ann Oncol. 1999;5:474.
41. Quock J, Dea G, Lim N, et al. Premedication strategy for weekly paclitaxel based on experience with 1,608 infusions of 3- and 4-week paclitaxel. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999; 18:165a. Abstract 635.
42. Breier S, Lebedinsky C, Ayiviri C, et al. Long-term weekly paclitaxel (P) in metastatic breast cancer (MBC): a phase II trial in pretreated patients (pis). Proc Am Soc Clin Oncol. 1998; 17:192a. Abstract 740 and poster presented at: Thirty-Fourth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 16-19, 1998: Los Angeles, CA.
43. Alvarez A, Mickiewicz E, Brosio C, et al. Weekly Taxol (T) in patients who had relapsed or remained stable with Tin a 21 day schedule. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998:17:188a. Abstract 726 and poster presented at: Thirty-Fourth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology: May 16-19, 1998; Los Angeles, CA.
44. Breier S, Lebedinsky C, Pelayes L, et al. Phase 1/11 weekly paclitaxel (P) 80 mg/m" in pretreated patients (pis) with breast (ВС) and ovarian cancer (ОС). Proc Am Soc Clin Oncol. 1997:16:163a. Abstract 568.
45. Luck HJ, Marhenke D, Scholz U, et al. Weekly paclitaxe! monotherapy as salvage treatment in pretreated patients with metastatic breast cancer: experience with one hour schedule. Poster presented at: 20th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 3-6, 1997; San Antonio, TX.
46. Rosenberg P, Andersson H, Boman K, et al. A randomized multicenter study of single agent paclitaxel (TAXOL®) given weekly versus every three weeks to patients (PTS) with ovarian cancer (ОС) previously treated with platinum therapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:368a. Abstract 1420.
47. Pienta К. Personal communication. May 1999; June 1999.
48. Ahmed S, Redman B, Flaherty L, et al. Feasibility of weekly 1 hour paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer (HRPC): a preliminary report of a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:325a. Abstract 1253.
49. Haas N, Garay C, Roth B, et al. Weekly paclitaxel by 3-hour infusion plus oral estramustine (EMP) in metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999;18:340a. Abstract 1311.
50. Garay C, Roth B, Hudes G, et al. Phase I trial of weekly paclitaxel by 3-hour infusion plus oral estramustine (EMP) in metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1998; 17:331 a. Abstract 1278.
51. Leitner SP, Scoppetuelo M, Kanowitz JM, et al. Phase II trial of weekly one hour paclitaxel (T) plus oral estramustine (E) taken the day before, of, and after paclitaxel in patients (PTS) with metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999; 18:345a. Abstract 1331.
52. Taneja S, Chachoua A, Ferrari A, et al. Phase I trial of taxol/estramustine in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999:18:354a. Abstract 1364.
53. Novantrone® (mitoxantrone for injection concentrate) [package insert]. Seattle, WA: Immunex Corporation; 1997.
54. Luck HJ, Marhenke D, Petry KU, et al. Weekly paclitaxel monotherapy as salvage treatment in pretreated patients with metastatic breast cancer: experience with one hour schedule. Poster presented at: 20th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 3-6, 1997; San Antonio, Texas. Abstract 233.
55. Thomas M. Personal communication. May 1999: June 1999.
