Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Ксарелто: Монография Безопасность и переносимость

Статьи

РАЗДЕЛ 4
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КСАРЕЛТО®

Краткий обзор

  • К концу октября 2008 года безопасность Ксарелто® изучена в популяции приблизительно 13 000 пациентов в той части кли-нической программы, которая была выполнена на тот момент. Из них более 3000 пациентов проведено лечение в течение, как минимум, 2 месяцев
  • Профиль побочных явлений и тяжелых побочных реакций Ксарелто® был аналогичен таковому эноксапарина во всех исследованиях RECORD
  • Распространенными побочными реакциями были тошнота, кровотечение или анемия, повышенный уровень у-глутамилтранс-пептидазы и трансаминаз
  • В каждом исследовании RECORD частота возникновения кровотечений была аналогична таковой при применении эноксапарина. Тяжёлые кровотечения наблюдали редко — менее чем у 0,1%— 0,7% пациентов, получивших Ксарелто®, 0,1%—0,5% у получивших эноксапарин (различия недостоверны)
  • В исследовании RECORD2, где сравнивали эффективность пролонгированной схемы применения Ксарелто® и короткой схемы назначения эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава, в каждой группе выявлено только 1 тяжелое кровотечение (< 0,1%), что подтверждает тот факт, что при применении Ксарелто® частота развития кровотечений низкая.
  • В ходе проведения клинических исследований не получено доказательств повреждений печени, вызванных применением Ксарелто®. Частота повышения активности аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой была невысокой и сопоставима при применении Ксарелто® и эноксапарина во всех исследованиях RECORD
  • Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений была низкой во всех исследованиях RECORD
  • Коррекция дозы Ксарелто® в зависимости от возраста, пола, массы тела или расовой принадлежности при назначении его в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, не требовалась

Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®

К настоящему моменту профиль безопасности Ксарелто® изучен на популяции приблизительно из 13 000 пациентов и здоровых добровольцев в рамках завершенных исследований фаз I, II и III44— 46,59—63. Во всех исследованиях частота развития побочных реакций была низкой и сопоставима при назначении Ксарелто® и препарата сравнения. Профили побочных реакций во всех группах наблюдения были также сходными (табл. 8).

Результаты масштабной программы клинических исследований свидетельствуют, что применение Ксарелто® сопряжено с низкой частотой развития массивных кровотечений, сопоставимой с таковой при использовании эноксапарина.

Частота геморрагических осложнений в операционной ране (комбинация обширной раневой гематомы и кровотечения из операционной раны) у взрослых пациентов, которым назначали Ксарелто®, была низкой и сопоставима с таковой при использовании эноксапарина (табл. 9). Частота возникновения раневой инфекции при назначении Ксарелто® и эноксапарина также сопоставима (табл. 10).

Ксарелто® не оказывало существенного влияния на лабораторные показатели, за исключением показателей свёртывания крови и повышения активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (АСТ), что наблюдали при использовании и Ксарелто®, и эноксапарина, в основном в раннем послеоперационном периоде.

Программа RECORD — одна из немногих широкомасштабных программ, в которых проведена активная оценка и регистрация сердечно-сосудистых исходов у пациентов при проведении терапии антикоагулянтами. Исход оценивали эксперты независимых арбитражных комитетов. Частота сердечно-сосудистых осложнений при назначении Ксарелто® сохранялось на низком уровне во время лечения и в период наблюдения во всех исследованиях RECORD, существенные различия по сравнению терапией эноксапарином не выявлены.

Таблица 8. Побочные реакции при применении Ксарелто® (наблюдаемые более чем у 1% обследованных) и препарата сравнения.

Побочная реакция*

Ксарелто®, 10 мг (n = 6183)

Эноксапарин/плацебо* (n = 6200)

Все реакции

4179(67,6%)

4306 (69,5%)

Нарушения крови и лимфатической системы

360 (5,8%)

355 (5,7%)

Анемия

244 (3,9%)

244 (3,9%)

Тромбоцитопения

73(1,2%)

70(1,1%)

Нарушение деятельности сердца

315(5,1%)

337 (5,4%)

Тахикардия

146(2,4%)

149(2,4%)

Нарушения пищеварения

1783(28,8%)

1840 (29,7%)

Боль в верхнем отделе живота

62(1,0%)

51 (0,8%)

Запор

573 (9,3%)

596 (9,6%)

Диарея

158(2,6%)

182(2,9%)

Диспепсия

78(1,3%)

91 (1,5%)

Тошнота

788(12,7%)

797(12,9%)

Рвота

605 (9,8%)

610(9,8%)

Нарушения общие и связанные с путем введения

1267(20,5%)

1287 (20,8%)

Астения

102(1,6%)

104(1,7%)

Боль в груди

51 (0,8%)

81 (1,3%)

Усталость

107(1,7%)

109(1,8%)

Отек периферический

419(6,8%)

409 (6,6%)

Лихорадка

719(11,6%)

712(11,5%)

Инфекции и инвазии

412(6,7%)

420 (6,8%)

Инфекция мочевых путей

118 (1,9%)

125(2,0%)

Повреждение, отравление и осложнения, связанные с манипуляцией

1150(18,6%)

1124(18,1%)

Анемия послеоперационная

352 (5,7%)

355 (5,7%)

Боль во время манипуляции

322 (5,2%)

345 (5,6%)

Раневое отделяемое

146(2,4%)

106(1,7%)

Изменения показателей лабораторных исследований

360 (5,8%)

355 (5,7%)

Повышение активности АЛТ

134(2,2%)

183(3,0%)

Повышение активности АСТ

110(1,8%)

140(2,3%)

Повышение активности щелочной фосфатазы крови

49 (0,8%)

77(1,2%)

Повышение активности ЛДГ крови

77(1,2%)

83(1,3%)

Повышение температуры тела

92(1,5%)

119(1,9%)

Повышение активности у-глутамилтрансферазы

119(1,9%)

173(2,8%)

Снижение уровня гемоглобина

157(2,5%)

166(2,7%)

Нарушения метаболизма и питания

225 (3,6%)

281 (4,5%)

Гипокалиемия

79(1,3%)

108(1,7%)

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

591 (9,6%)

565 (9,1%)

Артралгия

103(1,7%)

141 (2,3%)

Спазмы мышц

148(2,4%)

115(1,9%)

Боль в конечностях

203 (3,3%)

167(2,7%)

Нарушения нервной системы

661(10,7%)

640 (10,3%)

Головокружение

259 (4,2%)

243 (3,9%)

Головная боль

153(2,5%)

151 (2,4%)

Сонливость

85(1,4%)

81 (1,3%)

Психические нарушения

533 (8,6%)

537 (8,7%)

Тревожность

83(1,3%)

70(1,1%)

Спутанность сознания

64(1,0%)

61 (1,0%)

Бессонница

307 (5,0%)

326 (5,3%)

Нарушения функции почек и мочевых путей

333 (5,4%)

309 (5,0%)

Задержка мочи

156(2,5%)

149(2,4%)

Нарушения дыхания, органов грудной полости и средостения

345 (5,6%)

353 (5,7%)

Кашель

60(1,0%)

70(1,1%)

Одышка

77(1,2%)

83(1,3%)

Нарушения кожи и подкожных тканей

716(11,6%)

634(10,2%)

Волдыри

104(1,7%)

68(1,1%)

Эритема

112(1,8%)

102(1,6%)

Зуд

225 (3,6%)

202 (3,3%)

Сыпь

83(1,3%)

87 (1,4%)

Сосудистые нарушения

835(13,5%)

1026(16,5%)

Тромбоз глубоких вен

258 (4,2%)

450 (7,3%)

Гематома

61 (1,0%)

72(1,2%)

Гипертензия

88 (1,4%)

86(1,4%)

Гипотензия

313(5,1%)

315(5,1%)

*В таблице представлена первичная патология с использованием терминологии Медицинского регистрационного словаря (MedDRA, версия 10.0), классифицированная в начале по системам/органам (в алфавитном порядке), а затем по предпочтительному термину (в алфавитном порядке). Частота представлена как число пациентов, сообщавших об этом явлении, в скобках — относительная частота в процентах в группе риска. Включены только те побочные реакции, которые возникли на фоне лечения не позже 2 судок после последнего применения препарата.

^Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в судки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Таблица 9. Частота возникновения геморрагических раневых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60-63'.

Исследование

Частота осложнений при применении

Ксарелто®, 10 мг

Эноксапарин*

RECORD1

1,5% (34/2 209)

1,7% (38/2 224)

REC0RD2

1,6% (20/1 228)

1,7% (21/1 229)

RGC0RD3

2,0% (25/1 220)

1,9% (24/1 239)

REC0RD4

1,4% (21 /1 526)

1 ,5% (22/1 508)

*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Таблица 10. Частота возникновения раневой инфекции при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60—63..

Исследование

Частота раневой инфекции при применении

Ксарелто® 10 мг

Эноксапарин*

RECORD1

0,4% (8/2 209)

0,4% (8/2 224)

RECORD2

0,7% (8/1 228)

0,5% (6/1 229)

RECORD3

0,6% (7/1 220)

0,9% (11/1239)

RECORD4

0,4% (6/ 508)

0,4% (6/1 526)

*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3)В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

.

Частота возникновения серьезных кровотечений

Серьёзное кровотечение в исследованиях фазы II определяли как кровотечение, обуславливающее летальный исход, кровоизлияние в жизненно важный орган, кровотечение, требующее выполнения повторной операции, прекращение лечения, кровотечение, приведшее к снижению уровня гемоглобина, как минимум, на 2 г/дл, кровотечение, требующее переливания двух доз крови и более. Определение серьёзного кровотечения в исследованиях фазы III изменили, исключив кровотечение из операционной раны, кровотечение, требующее переливания двух доз эритроцитной массы или более, либо обусловившее снижение уровня гемоглабина на 2 г/дл или более. Такое изменение внесено из-за необходимости приблизить данные фазы III как можно ближе к реальным клиническим

условиям, а такие результаты не считают необычным и при плановых вмешательствах по протезированию тазобедренного или коленного сустава.

В исследовании фазы II по подбору дозы (ODIXa-HIP1) отмечена сходная частота возникновения кровотечений при использовании Ксарелто® в диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки и эноксапарина как препа-рата сравнения. В большинстве наблюдений отмечали кровотечения из операционной раны63. Во всех исследованиях фазы II между дозой Ксарелто® и частотой серьезных кровотечений установлена выраженная связь, что свойственно любому эффективному антикоагулянту. Так, при анализе данных исследований ODIXa-KNEE и ODIXa-HIP2 частота серьезных кровотечений увеличивалась по мере повышения дозы Ксарелто®, наблюдали у 0,9, 1,3, 2,1, 3,9 и 7,0% пациентов, при применении препарата в общей суточной дозе соответственно 5, 10, 20, 40 и 60 мг (р = 0,0001), при назначении эноксапарин в дозе 40 мг/ сут частота серьезных кровотечений состовляла 1,7%67.

В рамках программы исследований фазы II ни в одной из групп применение Ксарелто® из-за возникновения побочных реакций, в том числе кровотечения, не прекращали44—46,63. Исходя из благоприятного соотношения пользы и риска, схема Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки определена как оптимальная для применения в рамках программы исследований RECORD фазы III46.

В исследованиях RECORD кровотечение начинали регистрировать после первого «слепого» введения препарата сравнения, в качестве которогоиспользовалиэноксапаринподкожнолибоплацебоподкожно. В исследованиях RECORD1, RECORD2 и RECORD3 эноксапарин или плацебо начинали вводить до операции, а таблетки Ксарелто® или плацебо — после операции. Поэтому в группе пациентов, у которых применяли Ксарелто®, могло возникнуть кровотечение, не связанное с назначением Ксарелто®, следовательно, сообщаемые показатели могут преувеличивать истинную частоту реакций, связанных с лечением60,61.

Серьезные кровотечения возникали у 0,1—0,7% пациентов, которым назначали Ксарелто®, и у 0,1—0,5% — эноксапарин. Различия этого показателя в группах были недостоверны (табл. 11). Несмотря на применение Ксарелто® в пролонгированном режиме в исследовании RECORD 2, в каждой группе серьёзное кровотечение отмечено по одному наблюдению (менее 0,1%). В исследованиях RECORD2 и RECORD3 не наблюдали кровотечение, обусловившее летальный исход60,61. Один больной умер в исследовании RECORD1 до первого введения препарата исследования. Ещё один больной в исследовании RECORD4 умер от послеоперационного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и снижения уровня гемоглобина, по поводу чего ему осуществлено переливание крови. Клинические данные исследований RECORD подтверждают, что схема применения Ксарелто® 10 мг внутрь 1 раз в сутки ассоциируется с низкой частотой возникновения серьёзных кровотечений, сопостовимой с таковой при введении эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки или 30 мг подкожно 2 раза в сутки (таблица 11)60—63.

Таблица 11. Частота возникновения кровотечения по данным исследований RECORD60—63

Конечная точка — кровотечение

Ксарелто®,
10 мг 1 раз в сутки

Эноксапарин*

Все случаи кровотечений

REC0RD1

6,0% (133/2 209)

5,9% (131/2 224)

REC0RD2

6,6% (81/1 228)

5,5% (68/1 229)

REC0RD3

4,9% (60/1 220)

4,8% (60/1 239)

RECORD4

10,5% (160/1 526)

9,4% (142/1 508)

Клинически значимые малые кровотечения'

REC0RD1

2,9% (65/2 209)

2,4% (54/2 225)

REC0RD2

3,3% (40/1 228)

2,7% (33/1 229)

REC0RD3

2,7% (33/1 220)

2,3% (28/1 239)

REC0RD4

3,2% (49/15 26)

2,3% (34/1 508)

Серьезные кровотечения

REC0RD1

0,3% (6/2 209)

0,1% (2/2 224)

REC0RD2

< 0,1% (1/1 228)

< 0,1% (1/1 229)

RECORD3

0,6% (7/1 220)

0,5% (6/1 239)

REC0RD4

0,7% (10/1 526)

0,3% (4/1 508)

Фатальные кровотечения

REC0RD1

0,05% (1/2 209)'

0% (0/2 224)

REC0RD2 0% (0/1 228)

0% (0/1 229)

REC0RD3 0% (0/1 220)

0% (0/1 239)

REC0RD4 0,07% (1/1 529)

0% (0/1 508)

* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
jj Клинически значимое малое кровотечение определяли в протоколах как кровотечение множественной локализации, спонтанная гематома площадью более 25 см2, обширная раневая гематома, спонтанное носовое кровотечение длительностью более 5 мин, кровоточивость десен длительностью более 5 мин, макрогематурия (спонтанная или связанная с вмешательством, длительностью более 24 ч), спонтанное ректальное кровотечение (больше чем пятно крови на туалетной бумаге), кровохарканье, рвота кровью и длительное кровотечение после венепункции (более 5 мин). ' Возникло до введения первой дозы Ксарелто®

Таблица 12. Частота выявления повышеной активности АЛТ в исследовании RECORD60—63.

сследование

Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки

Эноксапарин*

RECORD1

2,0% (43/2 128)

2,7% (57/2 129)

RECORD2

1,6% (19/1 167)

4,7% (55/1 164)

RECORD3

1,7% (20/1 150)

1,7% (20/1 156)

RECORD4

1,3% (19/1 470)

2,6% (38/1 451)

* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3)В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Безопасность для печени

Печень играет ведущую роль в метаболизме, транспорте, активации/ инактивации и выведении преператов, она подвержена их потенциальному токсическому воздействию. Доказано, что применение прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана (Астра Зенека) прекращено из-за возникновения серьёзных опасений по поводу его безопасности для печени. Поэтому в ходе всей программы клинических исследований Ксарелто® осуществляли тщательный контроль функции печени.

Само по себе обширное ортопедическое вмешательство, а также использование анестетиков и анальгетиков обуславливают повышение активности ферментов печени, поэтому естественно, что у пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава, будет повышаться активность АЛТ и уровень билирубина. Консультативная группа (группа экспертов-гепатологов по вопросам безопасности) дала оценку всех потенциальных наблюдений повышения показателей печёночных проб. Они отмечены в исследованиях ODIXa после применения Ксарелто® и эноксапарина. Однако явная дозозависимая связь повышения печёночных проб в исследованиях ODIXa при подборе дозы не установлена.

Повышение активности АЛТ отмечено в исследованиях RECORD фазы III (табл.12), однако его частота была анологична таковой при применении эноксапарина: при назначении Ксарелто® она составила от 1,3 до 2,0%, эноксапарина — от 1,7 до 4,7% . Во всех этих исследованиях повышение активности АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с нормой было обратимым60—63.

Сочетание повышения активности АЛТ, АСТ и уровня билирубина в сыворотке крови наблюдали как при применении Ксарелто®, так и эноксапарина. В большинстве наблюдений оно было бессимптомным и возникало в основном только непосредственно после операции. Группа консультантов-гепатологов сообщила об отсутствии замечаний по поводу безопасности Ксарелто® для печени.

Таблица 13. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений в исследовании RECORD6063.

Исследование

Осложнение на фоне лечения

Осложнение в период наблюдения* ^

Ксарелто®, 10 мг

Эноксапарин*

Ксарелто®, 10 мг

Эноксапарин*

RECORD1

0,2 (5/2 209)

0,4% (9/2 224)

0,3% (7/2209)

< 0,1% (1/2 224)

REC0RD2

0,7% (8/1 228)

0,3% (4/1 229)

0,4% (5/1 228)

0,0% (0/1 229)

REC0RD3

0,3% (4/1 220)

0,2% (3/1 239)

0,0% (0/1 220)

0,5% (6/1 239)

RGCORD4

0,1% (2/1 526)

0,5% (8/1 508)

0,3% (5/1 526)

0,2% (3/1 508)

* Осложнения, возникшие через 1 суд после последнего введения препарата исследования.

' Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в судки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в судки.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

В рамках исследования у здоровых добровольцев в возрасте 50 лет и старше (фаза I) установлено, что Ксарелто® (один раз в сутки 15 мг или 45 мг в сутки) не оказывал влияния на коррегированный интервал QT (QTc) электрокардиограммы69. Более того, ни в одном исследовании фазы II не отмечены клинически значимые изменения параметров электрокардиограммы44—46,59. Исходя из этих данных, проведение интенсивного мониторинга интервала QTc в рамках программы фазы III не считали необходимым.

В исследованиях RECORD частоту побочных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ише-мический инсульт) оценивал независимый арбитражный комитет. Во всех исследованиях RECORD частота таких осложнений была низкой (табл. 13), максимальную — 0,5% наблюдали при применении эноксапарина в исследовании RECORD362. В целом, существенные различия частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина не обнаружены.

Безопасность в определенных популяциях пациентов

Безопасность для пациентов с нарушением функции печени

Нет необходимости в ограничениях применения препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), поскольку у таких пациентов фармакокинетика Ксарелто® изменяется незначительно (в целом повышение AUC в 1,2 раза). У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC при применении Ксарелто® существенно (в 2,3 раза) повышалось по сравнению с

В нескольких исследованиях фазы I оценивали эффективность однократного и многократного применения Ксарелто® у здоровых мужчин и женщин. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику Ксарелто®, характеристики безопасности у пациентов разного пола были сходны52,53. Крайние значения массы тела не оказали влияния на фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность Ксарелто® у здоровых лиц57. Следовательно, коррекция дозы в зависимости от пола или возраста пациента не требуется.

таковым у здоровых добровольцев. Поэтому Ксарелто® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней тяжести без коррекции дозы, если такое нарушение не ассоциируется с коагулопатией. Данных о применении препарата при тяжелом нарушении функции печени нет. Назначение Ксарелто® противопоказано пациентам при заболевании печени, приведшем к развитию коагулопатии и клинически значимым рискам возникновения кровотечения70.

Безопасность для пациентов с нарушением функции почек

Концентрация Ксарелто® в плазме обратно пропорционально коррелируют с клиренсом креатинина у больных с нарушенной функцией почек71. При нарушении функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50—80 мл/мин.) или средней тяжести (клиренс креатинина 30—49 мл/мин) препарат назначают в дозе 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки. Немногочисленные клинические данные о применении препарата у больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15—29 мл/мин) свидетельствуют, что концентрация Ксарелто® в плазме у них существенно повышается, следовательно, препарат используют с осторожностью. Не рекомендуется назначать препарат больным, у которых клиренс креати-нина не превышает 15 мл/мин, данных о применении Ксарелто® у таких пациентов нет43,71.


Далее...

16 сентября 2015 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика