Роль Таксола (паклитаксел) в адъювантном лечении рака молочной железы

Комментарии
Д. Хаят
Больница Пети-Салпетриер
Париж, Франция

Формулировка проблемы
Рак молочной железы
Адъювантная терапия рака молочной железы
Активные комбинированные схемы при адъювантной терапии рака молочной железы
Длительность адъювантной химиотерапии
Последовательно применяемые схемы
Клиническая разработка ТАКСОЛА для лечения рака молочной железы
Клинические испытания при адъювантной терапии рака молочной железы
Исходное испытание
Отбор и оценка больных
Характеристики до начала лечения
Лечение в ходе испытания
Эффективность
Период свободный от признаков заболевания
Выживание
Безопасность
Другие опубликованные исследования
Текущие испытания
Опыт после выпуска препарата на рынок
Критическая оценка клиническмх данных
Выводы
Литература

ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ

Рак молочной железы

В настоящее время каждый год примерно одному миллиону женщин ставится диагноз рака молочной железы.

В странах Европейского Союза в начале восьмидесятых годов ежегодно сообщалось о 135 000 новых случаях рака молочной железы и о 58 000 зарегистрированных случаях летального исхода; частота заболевания и летальность были более высокими в странах Севера, чем в странах Юга. В последующем, когда к Европейскому Союзу присоединилось значительное количество новых стран, показатели по раку молочной железы обнаружили умеренную, но устойчивую тенденцию к увеличению, главным образом, в странах Южной Европы, а также Восточной Европы.2

В Соединенных Штатах в 1998 г. было зарегистрировано более 180 000 новых случаев рака молочной железы, и в том же году по имеющимся оценкам около 44 000 женщин скончались от этого заболевания.3

Более 85% случаев впервые диагностируемого рака молочной железы определяется в виде узелка в молочной железе, чаще всего это обнаруживает сама больная. Раннее выявление заболевания путем самообследования молочной железы, клинического обследования и рентгенологической визуализации (в основном маммографии) повышает шансы долгосрочного выживания. У большинства больных раком молочной железы диагноз ставится на стадиях, когда заболевание является еще операбельным, а это означает, что явные проявления опухоли ограничены молочной железой и ипсилатеральными подмышечными лимфатическими узлами.

Используемый в настоящее время мультидисциплинарный подход к лечению операбельного заболевания включает последовательное использование хирургии, адъювантной системной терапии и в случае сохранения груди лучевую терапию на остающуюся ипсилатеральную молочную железу. Основным подходом к лечению местно-распространенного заболевания, которое определяется как распространение опухоли из молочной железы в лежащие над ней кожные покровы или в лежащую под ней стенку грудной клетки, является системное лечение, после чего для достижения ремиссии применяются другие формы лечения.

При метастатической форме заболевания, которая определяется как явное поражение надключичных лимфатических узлов или иных органов, цель лечения обычно носит паллиативный характер; оно направлено на контроль симптомов заболевания при сохранении качества жизни.

Таким образом, выбор стратегии лечения основан на стадии заболевания. Наиболее широко используемая система определения стадии заболевания, принятая Международным союзом по борьбе с раком (UICC) и Американским объединенным комитетом (AJC), основана на размерах опухоли, пораженности лимфатических узлов и наличии метастазов.4

Наиболее частой локализацией поражения регионарных лимфатических узлов является подмышечная область; приблизительно у 40% больных имеются признаки распространения заболевания в подмышечные узлы. Вовлеченность лимфатических узлов в опухолевый процесс непосредственно связана с размерами первичной опухоли. Больные с гистологически незатронутыми подмышечными лимфатическими узлами имеют более высокую вероятность выживания по сравнению с теми больными, у которых по данным гистологии узлы поражены опухолью. Прогноз непосредственно связан с числом пораженных лимфатических узлов. Наличие пораженных узлов и степень их поражения заболеванием является наиболее важным прогностическим фактором для больных с операбельной формой рака молочной железы.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Адъювантная терапия обозначает проведение противоопухолевого лечения после хирургической операции, когда больные в клиническом отношении свободны от признаков заболевания, однако остаются в состоянии высокого риска в отношении появления метастазов.

В 1970-х годах ряд наблюдений, сделанных в ходе экспериментальных исследований, сформировали основу системной адъювантной терапии; эти наблюдения показали, что лимфатическая и кровеносная сосудистая система в такой сильной степени связаны друг с другом, что непрактично рассматривать их в качестве независимых путей распространения опухолевых клеток по организму. Таким образом, регионарные лимфатические узлы обладают прогностическим значением (а не только анатомическим) в отношении выживания больной.

Системная адъювантная терапия по поводу ранней формы рака молочной железы пришла в клиническую практику на основании гипотезы о том, что отдаленные системные микрометастазы должны уже присутствовать у некоторых больных на момент постановки исходного диагноза. В пользу этой точки зрения говорил факт, что у 30% больных с заболеванием при отсутствии поражения лимфатических узлов на момент проведения хирургической операции и при видимом местном контроле заболевания в конечном счете наступало рецидивирование опухоли.5

На основании мета-анализа нескольких сотен проспективных рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовало несколько тысяч больных, было обнаружено, что системная адъювантная гормональная терапия и химиотерапия снижают вероятность рецидива заболевания и летального исхода приблизительно на 20%.6-7 Фактическая степень снижения зависит от ряда прогностических факторов, связанных с больным и самим заболеванием.


Активные комбинированные схемы при адъювантной терапии рака молочной железы

Обзоры, подготовленные совместной Группой по лечению ранних форм рака молочной железы в 1988 г. (EBCTCG),7 являются убедительным аргументом в пользу проведения полихимиотерапии при ранних формах рака молочной железы.

Как было показано в 47 испытаниях, полихимиотерапия обеспечивала существенное снижение годовой вероятности рецидивирования и летального исхода (в группе сравнения полихимиотерапия не проводилась). Международная группа (International Consensus Panel) в последнее время рекомендовала расширить сферу применения химиотерапии, не ограничиваясь больными с пораженными лимфатическими узлами; рекомендации распространялись на больных раком молочной железы, относящихся к группе “промежуточного или высокого риска” даже в случае отсутствия поражения лимфатических узлов.9

В настоящее время также установлено, что адъювантная химиотерапия с использованием доз меньших, чем официально рекомендованные, поставит под угрозу выживание больных ранними формами рака молочной железы.10-11 Соответственно, были начаты многочисленные испытания с целью исследовать интенсификацию лечения счет наращивания доз, интенсификации доз или за счет последовательного использования схем лечения, между которыми отсутствует перекрестная резистентность, включая использование новых препаратов, к которым отсутствует перекрестная резистентность, в полных дозах.

Более 25 лет назад Национальный институт онкологии в Милане (INT-Milan) начал первые исследования схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) (в группе контроля проводилось диспансерное наблюдением), в результате чего схема CMF была определена как схема выбора при системном адъювантном лечении рака молочной железы. Это лечение продолжает играть важную роль в настоящее время в Европе в качестве стандартного метода лечения. Однако на протяжении последних 5-10 лет схемы лечения, содержащие антрациклины, в частности АС (доксорубицин и циклофосфамид), FAC (5-фтороурацил, доксорубицин и циклофосфамид), ЕС (эпирубицин и циклофосфамид) или FEC (5-фтороурацил, эпирубицин и циклофосфамид) все в большей степени применяются в качестве стандартных мер лечения для больных, находящихся в состоянии “высокого риска”.

В ряде испытаний проводилось сравнение схем химиотерапии, содержащих и не содержащих антрациклин, в испытаниях адъювантного лечения рака молочной железы. В нескольких из таких испытаний путем прямого сравнения было показано, что при использовании схем, содержащих антрациклин, улучшаются такие показатели, как выживание без признаков заболевания и общее выживание, ни в одном из испытаний не было получено указаний на более низкую эффективность схем, содержащих антрациклин. В испытании, о котором сообщили Фишер и соавт.12, четыре курса АС сопоставлялись с шестью курсами классической схемы CMF, в испытании участвовало более 2000 больных с раком молочной железы при наличии поражения лимфатических узлов. При среднем времени наблюдения, составлявшем 26 месяцев, эффективность обеих форм лечения была сходной, однако лечение схемой АС было предпочтительным для больных, врачей и медицинских сестер, главным образом из-за более короткой продолжительности лечения, обеспечивавшей лучшее соблюдение больными назначенных правил и лучшему профилю токсичности по сравнению с обычной схемой CMF.

Анализ результатов 11 рандомизированных испытаний, недавно проведенный Группой исследователей ранних форм рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group – EBCTC), подтвердил, что схемы, содержащие антрациклин, дают лучшие результатыкак в отношении рецидивирования заболевания, так и в отношении летальности при сравнении со схемами типа CMF13 (Таблица 1).

Таблица 1. Основные результаты полихимиотерапии при раке молочной железы на ранних стадиях

Снижение годичной вероятности ± СО (%) Сравнение варианта лечения A и варианта B
Вариант лечения A
Вариант лечения B
Число больных
Рецидив
Летальный исход
Полихимиотерапия
Без химиотерапии
18,788
23.5 ±2.1
15.3 ± 2.4
Более длительная терапия vs.
Краткосрочная терапия
> 6 месяцев
2,514
6.3 ± 5.8
-1.7 ± 6.3
Более длительная терапия vs.
< 6 месяцев
3,590
8.3 ± 5.4
0.7 ± 6.7
Антрациклин
Схема типа CMF
6,950
12.0 ± 4.0
11.0 ± 5.0

Из: Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. The Lancet 1998; 352:930-942.

Длительность адъювантной химиотерапии

В ранних испытаниях адъювантная химиотерапия проводилась на протяжении 1—3 лет, однако существовали опасения, связанные с эффектами кумулятивной токсичности, мутагенным действием и проблемами соблюдения больными назначенных правил при длительном лечении. При длительном лечении наиболее широко использовалась схема CMF.

Группа EBCTC включила в свой обзор данные по нескольким рандомизированным испытаниям, в которых исследовалось значение продолжительности лечения для достижения положительных результатов в лечении больного. В этих испытаниях было показано, что если сравнивать результаты продолжительного лечения (более 6 месяцев) и лечения краткосрочного, то при продолжительном лечении снижение риска рецидивирования заболевания оказывается минимальным, а различия в отношении выживания отсутствуют (см. Таблица 1).

Испытания, в которых анализировалась различная продолжительность лечения по схеме CMF, а именно 6 месяцев по сравнению с 12 месяцами14, не продемонстрировали какого-либо достоверного различия; одно испытание, проводившееся в Институте онкологии в Милане, даже показало заметное улучшение выживаемости для группы, в которой лечение продолжалось 6 месяцев.

Исследования, в которых применялась адъювантная химиотерапия с использованием антрациклина, показали, что пороговая доза доксорубицина вероятно является более важным фактором, определяющим эффективность лечения, чем длительность лечения.

Вопрос о пороговой дозе рассматривался в исследовании CALGB #8541, в котором было показано, что четыре курса FAC (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид) в дозах 600, 60, 600 мг/м2 давали такой же эффект, как и шесть курсов FAC в дозах 400, 40, 400 мг/м2.10

Другое исследование, проведенное в Онкологическом институте Дана-Фарбер в Бостоне, указывало на то, что у больных с раком молочной железы и поражением лимфатических узлов действие пяти курсов по схеме АС (45, 500 мг/м2) является таким же, как эффективность десяти курсов (45, 500 мг/м2).14

Исследование, проведенное французской группой по изучению адъювантной терапии (French Adjuvant Study Group) с использованием эпирубицина (Э) вместо доксорубицина, но в комбинации с 5-фтороурацилом и циклофосфамидом, также касалось вопроса пороговой дозы и продолжительности лечения; в нем проводилось испытание двух различных доз эпирубицина, а именно 50 и 75 мг/м2, и различных сроков лечения (трех и шести курсов);15 недавно были опубликованы результаты, полученные после 8 лет наблюдения за пролеченными больными16; они подтвердили, что краткосрочное лечение (три курса) с использованием схемы, включавшей антрациклин, было менее эффективным.

Эти исследования показывают, что десять курсов лечения по своей эффективности аналогичны шести курсам; однако они также говорят о том, что слишком кратковременное лечение в дозах ниже пороговой не в состоянии достичь такой же эффективности.


Последовательно применяемые схемы

Онкологический институт в Милане впервые провел оценку различных химиотерапевтических программ с последовательным применением доксорубицина и CMF и их чередованием; было показано, что только применение доксорубицина с последующим использованием схемы CMF дает выраженные терапевтические преимущества для больных с поражением более трех подмышечных лимфатических узлов17.

Таким образом, Онкологический институт в Милане явился первым учреждением, в котором было показано, что адъювантная химиотерапия может быть далее улучшена путем соответствующего введения двух схем лечения, к которым отсутствует перекрестная резистентность, а именно доксорубицина и CMF.


Клиническая разработка ТАКСОЛА для лечения рака молочной железы

ТАКСОЛ (паклитаксел) обладает необычной и сложной химической природой, новым механизмом действия.

Подобно другим агентам, активным в отношении микротрубочек, ТАКСОЛ вызывает остановку клеточного цикла на стадии митоза.18Однако, в отличие от ядов, действующих на веретено деления, которые дестабилизируют микротрубочки, биологическая активность ТАКСОЛА обусловлена его свойством способствовать образованию микротрубочек.19 Способность ТАКСОЛА вызывать полимеризацию тубулина в стабильные микротрубочки и индуцировать образование связок микротрубочек в клетках является уникальной характеристикой данного препарата.

В последнее время было показано, что ТАКСОЛ является исключительно эффективным в качестве индуктора фосфорилирования белка bcl-2 и апоптоза в резистентных к гормональной терапии положительных по маркеру bcl-2 клетках рака предстательной железы.20 Далее, сообщалось о том, что ТАКСОЛ обладает антиангиогенной активностью, которая не связана с его цитотоксическим эффектом. Эта активность связана с реакцией эндотелиальных клеток на факторы ангиогенеза, причем ТАКСОЛ действует путем подавления клеточного хемотаксиса и инвазивности.21

ТАКСОЛ является агентом, механизм действия которого отличается от механизма действия имевшихся ранее химиотерапевтических препаратов. Активность ТАКСОЛА при лечении рака молочной железы исходно была описана в четырех ранних испытаниях с использованием 24-часового вливания у больных с метастатическими формами рака молочной железы.22-25

Уровень активности (процент ремиссий от 59 до 22%) зависит от объема ранее проводившейся терапии. В двух из названных испытаний противоопухолевое действие ТАКСОЛА наблюдалось у четко охарактеризованных больных с резистентностью к антрациклинам.21,22 Сходный уровень противоопухолевого действия в этом контексте наблюдался также, когда ТАКСОЛ применялся в форме 3-часового вливания.26,27

В многоцентровом рандомизированном испытании ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м2 (3-часовые вливания) был достигнут лучший контроль опухоли по сравнению с дозой 135 мг/м2, причем эффективность была подтверждена у больных с метастатической формой заболевания, у которых предшествовавшая химиотерапия антрациклинами была неэффективна.28


КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ПРИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Исходное испытание

В 1994 году Группа В по раку и лейкемии (CALGB) вместе с другими тремя американскими кооперативными группами (ECOG, SWOG и NCCTG) начала крупномасштабное рандомизированное испытание по оценке эффектов лечения на выживание без признаков заболевания и общее выживание у больных раком молочной железы с затронутыми лимфатическими узлами (Межгрупповое исследование #0148, Исследование Бристол-Майерс Сквибб #СА 139-223).

Проведенные расчеты требовали, чтобы для достижения необходимой разрешающей способности в это исследование на протяжении 3 лет было включено 3000 больных, и за ними следовало наблюдать в течение еще 4 лет.

Схема испытания была основана на анализе данных через 4 года после завершения включения больных, когда можно было ожидать, что число рецидивов будет составлять 1800. Помимо этого, должны были проводиться предварительные анализы после 450, 900 и 1350 рецидивов. Эти анализы должны были докладываться только Комитету по мониторингу данных и безопасности.

Результаты первого предварительного анализа (после 453 рецидивов), полученные в марте 1998 г., были доложены на встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в мае 1998 г.; результаты, представленные в настоящей публикации, пересмотрены и включают дополнительный материал, опубликованный в декабре 1998 г.

Исследование проводилось в 530 точках в США, в одной точке в Канаде и одной точке в ЮАР.

С мая 1994 г. по апрель 1997 г. в испытание было включено 3170 женщин, испытание проводилось при спонсорском участии Национального института рака в США (NCI) и было частью соглашения о совместном исследовании и разработке (CRADA) между NCI и компанией Бристол-Майерс Сквибб (BMS).

В соответствии со схемой испытания в отношении факторов (3х2) больных статистически случайным образом распределяли на одну из трех доз доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м2) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м2), всего четыре курса с интервалом в 3 недели, после чего или проводилось лечение ТАКСОЛОМ (175 мг/м2) (АС+Т) на протяжении четырех курсов с интервалом 3 недели, или последующей химиотерапии не проводилось (АС) (Таблица 2).

Таблица 2. Схема факторного исследования

4 курса: 1 раз в 3 недели 4 курса: 1 раз в 3 недели
Доксорубицин 60 мг/м2
Циклофосфамид 600 мг/м2 (АС 60)
Таксол 175 мг/м2 - вливание 3 часа
Без ХТ
Доксорубицин 75 мг/м2
Циклофосфамид 600 мг/м2 (АС 75)
Таксол 175 мг/м2 - вливание 3 часа
Без ХТ
Доксорубицин 90 мг/м2
Циклофосфамид 600 мг/м2 (АС 90)
Таксол 175 мг/м2 - вливание 3 часа

Без ХТ

ХТ = химиотерапия

Больным, получавшим ТАКСОЛ, проводилась премедикация с помощью рекомендованного в настоящее время режима, включавшего стероиды и блокаторы Н1 и Н2 рецепторов. Применение гранулоцитного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и ципрофлоксацина требовалось у больных, получавших дозу доксорубицина, составлявшую 90 мг/м2.

Тамоксифен должен был применяться на протяжении 5 лет у всех больных с опухолями, положительными по гормонорецепторам, начиная с 24-й недели или после завершения соответствующей схемы лечения, независимо от того, какой была эта схема.

Всем больным, у которых выполнялась сегментная мастэктомия, по завершении всей адъювантной химиотерапии проводилась лучевая терапия. Для больных в подгруппе АС облучение проводилось непосредственно после завершения АС терапии. Для больных в подгруппе АС+Т облучение проводилось непосредственно после завершения терапии ТАКСОЛОМ. Такая стандартная лучевая терапия проводилась по методике (дозы и поля), принятой в каждом из участвующих учреждений для такой группы больных.

Среди 3170 женщин, рандомизированных для участия в испытании, 49 прекратили свое участие перед началом лечения, а 3121 получили лечение: 1551 больная получила лечение по схеме АС, в том числе 515 больных получали доксорубицин в малых дозах, 523 в средних и 513 в высоких; 1570 больных находились на схеме лечения АС+Т, среди них 533 на малой дозе, 517 на средней и 520 на высокой дозе доксорубицина.


Отбор и оценка больных

Больные включались в испытание в том случае, если у них имелась операбельная, гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы и пораженные по данным гистологии подмышечные лимфатические узлы.

Больным требовалось полное (тотальное) хирургическое удаление всех опухолей путем модифицированной радикальной мастэктомии или путем сегментной мастэктомии в комбинации с удалением подмышечных лимфатических узлов.

Перед началом участия в испытании не должно было проводиться химиотерапии или лучевой терапии.

Возраст больных должен был составлять более 18 лет, а функциональный статус от 0 до 1 (CALGB/Zubrod), причем при наличии беременности или при грудном вскармливании ребенка больные к испытанию не допускались. Обязательными условиями включения в испытание были нормальная функция костного мозга, печени и почек, фракция выброса левого желудочка в нормальном диапазоне по данным стандартных лабораторных анализов, проведенных перед началом участия в испытаниях (в пределах 2 недель).

Серьезное сопутствующее заболевание исключало возможность участия в испытании.

Больных стратифицировали в зависимости от количества положительных лимфатических узлов: 1-3, 4-9 или более 10; их рандомизировали с равной вероятностью на одну из шести форм лечения.

В начале испытания больных подвергали тщательному клиническому и лабораторному обследованию; безопасность проводимого лечения оценивали в ходе каждого курса и перед очередным следующим курсом, при этом использовали расширенные критерии токсичности CALGB. В ходе испытания требования к сбору данных по безопасности были изменены, что привело к появлению трех когорт больных в зависимости от времени начала их участия в испытании:

  • Для ранней подгруппы (первые 325 больных) требовалось сообщение о токсических эффектах степени 2 или более высокой.
  • Для подгруппы больных, включенных в испытание в средние сроки, сообщения о токсических эффектах не требовались, но необходимо было предоставлять отчеты о побочных эффектах лекарственных средств. Однако, все токсические эффекты, о которых сообщалось добровольно, вводились в базу данных.
  • Для поздней подгруппы (больные рандомизированы после 15 июля 1996 г.) требовалось сообщать о токсических эффектах степени 4—5 (в отношении эффектов, связанных с кроветворением) и степени 3—5 (в отношении эффектов, не связанных с кроветворением) согласно новому варианту форм отчетности CALGB по токсическому действию лекарственных препаратов.
Рецидив заболевания определялся как наличие местного рецидива или отдаленных метастазов любой локализации или как летальный исход, обусловленный любыми причинами.

Больных наблюдали через каждые три месяца на протяжении первого года, каждые шесть месяцев на протяжении первых двух лет и затем ежегодно до наступления летального исхода.


Характеристики до лечения

В целом, характеристики больных до начала лечения были хорошо сбалансированы между подгруппами АС и АС+Т, как и между шестью конкретными протоколами лечения.

Для группы в целом средний возраст (медиана) на момент начала участия в испытании составлял 47 лет (Таблица 3).

Таблица 3. Характеристики больных

Число больных (%)
AC
(n = 1551)
AC+T
( n= 1570)
Всего (n=3121)
Возраст
< 65 лет
1471
(95)
1468
(94)
2939
(94)
> 65 лет
80
(5)
102
(6)
182
(6)
Раса
Белая
1285
(83)
1326
(84)
2611
(84)
Черная
146
(9)
150
(10)
296
(9)
Прочие
120
(8)
94
(6)
214
(7)
Менопаузальный статус
Пременопауза
966
(62)
963
(61)
1929
(62)
Постменопауза
580
(37)
603
(38)
1183
(38)
Неизвестен
5
(l)
4
«l)
9
(l)

Почти две трети всех больных (62%) на момент начала лечения находились в пременопаузальном периоде; распределение в группах, назначенных на разные протоколы лечения, было сходным.

Две трети больных были подвергнуты модифицированной радикальной или радикальной мастэктомии в качестве наиболее обширной хирургической операции на молочной железе; приблизительно у одной трети больных было проведено удаление опухоли молочной железы или простая мастэктомия (Таблица 4). Примерно у половины больных (52%) размеры опухоли были от 2 до 5 см. Только у 13% больных размеры опухоли были более 5 см и у 35% не более 2 см.

Поражение лимфатических узлов (от одного до трех) на исходный момент отмечалось у 47% и 46% в группах, получавших схему АС и АС+Т, соответственно. Поражение от четырех до девяти узлов отмечалось у 42% больных в каждой группе, а у 13% больных было поражено не менее десяти узлов.

У двух третей больных (66%) опухоли давали положительный тест на рецепторы эстрогена или прогестерона (см. Таблица 4).

Таблица 4. Характеристики заболевания

Число больных (%)
АС (n=1551)
АС+Т (n=1570)
Всего (n=3121)
Предшествующее хирургическое лечение
Важнейшее хирургическое вмешательство
Модифицированная радикал. мастэктомия/ радикальная мастэктомия 1035 (67) 1022 (65) 2057 (66)
Удаление опухоли 440 (28) 469 (30) 909 (29)
Простое удаление опухоли 57 (4) 64 (4) 121 (4)
Прочее 12 (1) 10 (1) 22 (1)
Только биопсия 6 (l) 5 «l) 11 (l)
Неизвестно 1 (l) 0 (0) 1 (l)
Размер опухоли (по данным патолога)
Не более 2 см 544 (35) 552 (35) 1096 (35)
> 2 см, но не более 5 см 808 (52) 803 (51) 1611 (52)
> 5 cm 193 (12) 204 (13) 397 (13)
Неизвестно 6 (l) 11 (1) 17 (1)
Число позитивных лимфоузлов
1-3 722 (47) 727 (46) 1449 (46)
4-9 649 (42) 661 (42) 1310 (42)
10 и более 179 (12) 181 (12) 360 (12)
Неизвестно 1 (l) 1 «l) 2 «l)
Статус по рецепторам: Эстрогены
Положительный 903 (58) 937 (60) 1840 (59)
Отрицательный 640 (41) 623 (40) 1263 (40)
Неизвестно 8 (1) 10 (1) 18 (1)
Статус по рецепторам: Эстрогены и/или прогестерон
Положительный 1018 (66) 1048 (67) 2066 (66)
Прочее 533 (34) 522 (33) 1055 (34)


Лечение в ходе испытания

Из 1580 больных, рандомизированных на применение только схемы АС, 1551 больная получила схему АС, причем всего было выполнено 6079 курсов АС (97% больных завершило четыре курса АС).

Из 1590 больных, рандомизированных на схему АС+Т, 1570 больных получили АС компонент схемы (всего 6127 курсов; 96% больных завершили четыре курса на схеме АС); 1449 больных получили лечение ТАКСОЛОМ, всего было выполнено 5553 курса ТАКСОЛА (85% больных завершили четыре курса применения ТАКСОЛА).

На момент настоящего анализа все больные завершили запланированное в рамках испытания лечение. Завершение лечения схемой АС было связано с прохождением полного курса лечения (96% и 95% больных, получавших схемы АС и АС+Т, соответственно), инициативой больного (по 2% в каждой группе) и токсическими эффектами (по 1% в каждой из групп).

Основными причинами прекращения лечения ТАКСОЛОМ у больных на схеме АС+Т, помимо завершения лечения (92%), была токсичность препаратов (5%) и инициатива больного (1%).


Эффективность

Период свободный от признаков заболевания
На момент проведения анализа средний (медиана) срок наблюдения составлял 30,1 месяца; рецидивирование местного заболевания или отдаленных метастазов, а также летальный исход в отсутствие рецидива были зарегистрированы у 341 больной (22%) в группе АС и 283 больных (18%) в группе АС+Т.

В основу анализа периода бессимптомного выживания и общей выживаемости изначально была заложена модель пропорциональных интенсивностей Кокса со множественными переменными, связывающая ковариаты в период до начала лечения (число пораженных узлов, размеры опухоли по данным гистологии, статус в отношении менопаузы и статус в отношении эстрогеновых рецепторов) и режимы лечения (т.е. с включением ТАКСОЛА или без ТАКСОЛА, доза доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2).

При использовании этой модели у больных, получавших АС, а затем ТАКСОЛ, наблюдалось 22% снижение риска рецидива заболевания по сравнению с больными, рандомизированными на лечение только по схеме АС (риск 0,78; 0,67—0,91при 95% ДИ; р=0022) (Таблица 5). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на продолжительность периода без признаков заболевания (риск 0,98; 0,80—1,18 при ДИ 95%; р=0,80) (см. Таблица 5). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что продолжительность периода без признаков заболевания была заметно повышена у больных, получавших схему АС+Т (p=0,0026).

Таблица 5. Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) - регрессия по Коксу

Переменная
P
Сравнение отношений риска
Отношение риска
95% C.I.
ТАКСОЛ
0.0022
ТАКСОЛ или без ТАКСОЛА
0.78
(0.67-0.91)
Доза доксорубицина
0.80
60 или 90 mg/m2
0.98
(0.80 -1.18)
Число позитивных лимфоузлов (КК)*
0.0001
1 или 10
0.45
(0.38 -0.54)
Размер опухоли (КК)*
0.0001
2 или 5 см
0.72
(0.64 -0.82)
Менопаузальный статус
0.64
Пременопауза или постменопауза
0.96
(0.82 -1.13)
Эстрогеновые рецепторы
0.0001
Положительный или отрицательный
0.39
(0.33 -0.46)
КК = квадратный корень.

Включение члена, описывающего взаимодействие между ТАКСОЛОМ и доксорубицином, в упомянутую выше модель Кокса не добавило какой-либо прогностической информации (р=0,19). Таким образом, какого-либо заметного взаимодействия между лечением ТАКСОЛОМ и доксорубицином в отношении продолжительности периода без признаков заболевания не наблюдалось.

В Таблице 6 приведены результаты сравнения схем АС и АС+Т в отношении продолжительности периода без признаков заболевания для различных подгрупп больных. Эти подгруппы определялись переменными, имеющими известное прогностическое значение при адъювантном лечении рака молочной железы, а именно количеством положительных лимфатических узлов, статусом в отношении эстрогеновых рецепторов, статусом в отношении эстрогеновых или прогестероновых рецепторов, размером опухоли и статусом в отношении менопаузы. Дополнительные подгруппы были сформированы по признаку применения тамоксифена после завершения химиотерапии в соответствии с протоколом.

Хотя исследование не обладало надлежащей разрешающей способностью для анализа подгрупп, представленных в Таблице 6, следует отметить, что отношения риска указывали в пользу подгруппы ТАКСОЛА для всех проанализированных подгрупп.

Таблица 6. Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) в подгруппах




Переменная

AC

AC+T



Отношение риска
(95% CI)



P
Число больных
% ВПЗ на срок 24 месяца
Число больных
% ВПЗ на срок 24 месяца
Число позитивных лимфоузлов
1-3
722
85
727
89
0.72
(0.55-0.94)
0.015
4-9
649
80
661
85
0.78
(0.61-0.99)
0.038
10+
179
64
181
69
0.93
(0.66-1.31)
0.68
Статус по эстрогеновым рецепторам
Положительный
903
89
937
90
0.93
(0.73-1.20)
0.59
Отрицательный
640
70
623
78
0.70
(0.57-0.86)
0.0006
Статус по рецепторам эстрогенов и/или прогестерона
Положительный
1018
88
1048
90
0.92
(0.73-1.16)
0.47
Прочее
533
68
522
77
0.68
(0.55-0.85)
0.0005
Размер опухоли (см)
Не более 2 см
544
87
552
90
0.79
(0.57-1.08)
0.14
>2 см, но не более 5 см
808
79
803
84
0.79
(0.64-0.97)
0.023
>5
193
71
204
78
0.75
(0.51-1.08)
0.12
Менопаузальный статус
Пременопауза
966
83
963
87
0.83
(0.67-1.01)
0.063
Постменопауза
580
78
603
82
0.73
(0.57-0.93)
0.012
Тамоксифен*
Да
1019
87
1054
89
0.95
(0.76-1.18)
0.61
Нет
513 68 496 78 0.65 (0.51-0.81) 0.0002
*Подгруппы формировали по признаку применения тамоксифена после завершения протокольной химиотерапии.


Выживание

На момент проведения анализа средняя (медиана) продолжительность выживания составляла 30,1 месяца, причем в группе АС было 192 летальных исхода (12%) и 150 в группе АС+Т (10%).

При корректировке модели Кокса в отношении тех же ковариат, характеризующих предшествующий лечению период, что и при анализе продолжительности периода без признаков заболевания, лечение ТАКСОЛОМ давало сильную корреляцию с увеличенным общим сроком выживания (риск 0,74; 0,60—0,92 при ДИ 95%; р=0,0065). Этот показатель указывает на 26% снижение риска летального исхода для больных, рандомизированных в группу АС+Т, по сравнению с больными группы АС (Таблица 7). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на общую продолжительность выживания (риск 0,93) (см. Таблица 7). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что общая выживаемость была значительно большей для больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p=0,0076).

Внесение в модель Кокса члена, описывающего взаимодействие между ТАКСОЛОМ и доксорубицином,А для общего срока выживания не приводило к статистической достоверности (р=0,57). Таким образом, в отношении общей продолжительности выживания каких-либо взаимодействий между лечением ТАКСОЛОМ и доксорубицином не отмечалось.

В Таблице 8 дано сравнение схемы АС и схемы АС+Т по общим срокам выживания больных для различных подгрупп. Следует отметить, что хотя и в этом случае исследование не было специально спланировано в отношении своей разрешающей способности для анализа подгрупп, представленных в Таблице 8, соотношение риска говорит о преимуществе ТАКСОЛА для каждой из проанализированных групп.

Таблица 7. Общая выживаемость (ОВ) - регрессия по Коксу

Переменная
P
Сравнение отношений риска
Отношение риска
95% C.I.
ТАКСОЛ
0.0065
ТАКСОЛ или без ТАКСОЛА
0.74
(0.60-0.92)
Доза доксорубицина
0.60
60 или 90 mg/m2
0.93
(0.72 -1.21)
Число позитивных лимфоузлов (КК)*
0.0001
1 или 10
0.39
(0.32 -0.49)
Размер опухоли (КК)*
0.0001
2 или 5 см
0.61
(0.51 -0.71)
Менопаузальный статус
0.026
Пременопауза или постменопауза
0.78
(0.63 - 0.97)
Эстрогеновые рецепторы
0.0001
Положительный или отрицательный
0.24
(0.19 -0.30)
КК = квадратный корень

Таблица 8. Общая выживаемость в подгруппах




Переменная


AC
AC+T



Отношение риска (95% CI)



P

Число больных
% ВБПЗ на срок 24 месяца

Число больных
% ВБПЗ на срок 24 месяца
Число позитивных лимфоузлов
1-3

722

95

727

95

0.76

(0.52-1.12)

0.17

4-9

649

91

661

94

0.66

(0.47-0.91)

0.012

10+

179

81

181

85

0.90

(0.59-1.36)

0.61

Статус по эстрогеновым рецепторам
Положительный

903

96

937

97

0.86

(0.58-1.29)

0.47

Отрицательный

640

85

623

89

0.72

(0.56-0.93)

0.011

Статус по рецепторам эстрогенов и/или прогестерона
Положительный

1018

96

1048

97

0.83

(0.59-1.18)

0.31

Прочее

533

83

522

88

0.71

(0.54-0.93)

0.013

Размер опухоли (см)
Не более 2 см

544

96

552

97

0.73

(0.45-1.18)

0.19

>2 см, но не более 5 см

808

90

803

93

0.74

(0.56-0.98)

0.033

>5

193

83

204

90

0.73

(0.46-1.16)

0.18

Статус в отношении менопаузы
Пременопауза

966

92

963

94

0.72

(0.54-0.97)

0.028

Постменопауза

580

90

603

93

0.77

(0.56-1.06)

0.11

Тамоксифен*
Да

1019

96

1054

97

0.92

(0.65-1.30)

0.63

Нет

513

82

496

88

0.65

(0.49-0.86)

0.002

*Подвыборки формировали по признаку применения тамоксифена после завершения протокольной химиотерапии.


Безопасность

В ходе испытания были проанализированы данные по безопасности проводимого лечения по всем получавшим лечение больным (3121 больная). Как описано в разделе 2.1, требования к отчетности о побочных эффектах были изменены в ходе проведения испытания, наиболее детальная отчетность требовалась для когорты из 325 больных, которые были включены в испытание первыми. Тем не менее, сведения о требующих отчетности побочных эффектах собирались и вводились в базу данных на протяжении всего хода испытания для всех больных. В базе данных имеются данные по безопасности на более чем две трети всей группы, подвергнутой лечению. По количеству больных, на которых поступили данные по безопасности, две схемы лечения были сходными. Кроме того, подвергались оценке поздние эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и возможность возникновения второго злокачественного заболевания после проведения терапии.

Для оценки возможного влияния на безопасность проводимого лечения такого фактора, как добавление к схеме ТАКСОЛА, сравнивали профиль безопасности трех протоколов АС+Т и трех протоколов АС. Таким образом, данные по трем различным дозам доксорубицина объединялись вместе.

В анализе рассматривалась “наихудшая в расчете на больного” токсичность на протяжении всего периода лечения по схеме АС или АС+Т. Добавление четырех курсов ТАКСОЛА после лечения по схеме АС не было связано с увеличением тяжести токсических эффектов на систему кроветворения. Примерно у четверти всех больных сообщалось о лейкопении степени 4 (25% для АС и 24% для АС+Т); гранулоцитопения 4-й степени отмечена приблизительно у половины больных (48% для АС и 50% для АС+Т); тромбоцитопения тяжелой степени (3 или 4) наблюдалась у 11% всех больных в обеих группах; только у 8% больных в обеих группах отмечалась тяжелая анемия (степень 3 и 4) (Таблица 9).

Таблица 9. Гематологическая токсичность

Число больных (%)
AC (n= 1551)
AC+T (n= 1570)
Лейкопения
Степень 3
273 (18) 304 (19)
Степень 4
385 (25) 374 (24)
Гранулоцитопения
Степень 3
85 (5)
116 (7)
Степень 4
744 (48)
790 (50)
Тромбоцитопения
Степень 3
78 (5)
81 (5)
Степень 4
95 (6)
90 (6)
Анемия
Степень 3
102 (7)
107 (7)
Степень 4
17 (1)
21 (1)
Инфекция
Степень 3
70 (5)
92 (6)
Степень 4
5 (l)
3 (l)
Неинфекционная лихорадка
Степень 3
5 (l)
8 (1)
Степень 4
0 (0)
3 (l)
Кровотечения
Степень 3
3 (l)
0 (0)
Степень 4
0 (0)
1 (l)
Переливание тромбоцитарной массы
36 (2)
27 (2)
Переливание эритроцитарной массы
77 (5)
94 (6)

Однако частота тяжелых токсических эффектов со стороны системы кроветворения была связана с дозой доксорубицина: при более высоких дозах токсичность была более высокой (данные не приведены).

В обеих группах наблюдались сходные тяжелые токсические эффекты, не относящиеся к системе кроветворения, за исключением некоторых эффектов, которые наблюдались в группе АС+Т и соответствовали тому, что ранее сообщалось для ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м2, вводимого путем 3-часового вливания (Таблица 10).

Тяжелые реакции гиперчувствительности (в основном 3-й степени) отмечались у 2% всех больных (1% для АС и 2% для АС+Т).

Таблица 10. Негематологическая токсичность

Число больных (%)
AC (n= 1551)
AC+T (n= 1570)
Гиперчувствительность
Степень 3
7 (<1)
27 (2)
Степень 4
2 (<1)
3 (<1)
Степень 5
0 (0)
1 (<1)
Сердечно-сосудистые явления
В ходе исследования степень 3
12 (1)
23 (1)
В ходе исследования степень 4
6 (<1)
5 (<1)
В последующем, любая степень
140 (9)
133 (8)
Нейросенсорные
Степень 3
1 (<1)
50 (3)
Степень 4
0 (0)
1 (<1)
Нейромоторные
Степень 3
7 (<1)
15 (1)
Степень 4
0 (0)
1 (<1)
Артралгия/миалгия
Степень 3
3 (<1)
34 (2)
Степень 4
1 (<1)
2(<1)
Тошнота/рвота
Степень 3
96 (6)
99 (6)
Степень 4
27 (2)
39 (2)
Понос
Степень 3
9 (1)
19 (1)
Степень 4
6 (<1)
6 (<1)
Стоматит
Степень 3
87 (6)
66 (4)
Степень 4
9 (1)
11 (1)
Функция печени
Тяжелые нарушения
4 (<1)
9 (1)
Функция печени
Тяжелые нарушения
4 (<1)
2 (<1)

О реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы (“гипотензия”, “дисритмии”, “функция миокарда”, “гипертензия”, “ишемия”, “перикардиальные” и “прочие кардиологические эффекты”) степени 3—4 в ходе активного этапа лечения сообщалось редко (менее 2% больных в каждой группе). Для каждой из схем наиболее частым симптомом была гипотензия.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы были более частыми при высоких дозах доксорубицина.

Серьезные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы после завершения химиотерапии наблюдались у 9% больных группы АС и у 8% больных группы АС+Т; частота этих эффектов зависела от дозы доксорубицина.

Алопеция наблюдалась у подавляющего большинства больных, независимо от схемы лечения.

Токсичность в отношении нейросенсорной системы обычно отмечалась у больных, получавших схему АС+Т, однако частота тяжелых форм (в основном 3-й степени) была низкой (3% всех больных в группе АС+Т).

Тяжелые артралгии и миалгии (в основном 3-й степени) отмечались у 2% больных в ходе лечения по схеме АС+Т и менее чем у 1% больных в ходе лечения по схеме АС.

Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта имели сходную частоту и тяжесть на обеих схемах:

Тяжелая (степени 3 или 4) тошнота и рвота у 8% больных на схеме АС и 9% больных на схеме АС+Т;

Тяжелый (степени 3 или 4) понос у 1% больных на схеме АС и 2% больных на схеме АС+Т;

Тяжелый (степени 3 или 4) стоматит у 6% больных на схеме АС и 5% больных на схеме АС+Т.

Изменения функции печени и почек были редкими и носили тяжелый характер в очень редких случаях.

Второе злокачественное заболевание развилось у 2% больных группы АС и АС+Т. Группы лечения практически не различались по частоте возникновения второго опухолевого заболевания каждого типа, причем наиболее часто у больных обнаруживали рак контралатеральной молочной железы.

Трое больных (менее 1%) скончались в пределах 30 дней после последнего проведенного курса лечения, одна больная группы АС скончалась во время лечения от дыхательной и сердечной недостаточности, и двое больных из группы АС+Т скончались во время лечения ТАКСОЛОМ, одна из них от реакции гиперчувствительности и одна от инфаркта мозга, произошедшего после сепсиса.

Сто четырнадцать больных (4%) прекратили лечение из-за побочных эффектов, 15 в группе АС, 17 в части АС схемы АС+Т и 82 во время лечения ТАКСОЛОМ.

В целом, профиль безопасности четырех курсов ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м2 (3-часовые вливания), проведенных после химиотерапии по схеме АС, соответствовал по частоте и тяжести эффектов ранее описанному профилю безопасности ТАКСОЛА в форме монотерапии.


Другие опубликованные исследования

При подготовке к настоящему исследованию группа CALGB провела крупномасштабное предварительное исследование на 172 больных. Было установлено, что ТАКСОЛ можно безопасно применять в дозе 175 мг/м2 в форме 3-часовых вливаний после пяти курсов дозоинтенсивной адъювантной терапии по схеме АС (75 мг/м2 доксорубицина и 2000 мг/м2 циклофосфамида)29.

Как было сказано выше, центральное/главное испытание, которое являлось первым рандомизированным испытанием по применению ТАКСОЛА в рамках адъювантной терапии, началось в мае 1994 г. Результаты этого испытания появятся позднее. В настоящее время продолжается или недавно были закрыты для включения новых больных несколько других рандомизированных испытаний с использованием ТАКСОЛА для адъювантного лечения.

Результаты одного из таких предварительных испытаний недавно были опубликованы. Плотная в отношении доз (лечение с интервалом в 2 недели) последовательная адъювантная химиотерапия с использованием доксорубицина, ТАКСОЛА и цикслофосфамида была исследована на группе из 42 больных с пораженными лимфатическими узлами, причем были получены весьма многообещающие результаты. После 4-летнего срока наблюдения 78% больных, которые были подвергнуты лечению, свободны от признаков заболевания28.

Другая исследовательская группа независимо исследовала тот же самый “плотный в отношении доз” режим на 43 больных, первые результаты были представлены на встрече ASCO в мае 1998 г.; по их данным, 93% больных свободны от признаков заболевания при среднем сроке наблюдения (медиана), составляющем 15 месяцев30.


Текущие исследования

Как в США, так и в Европе начато несколько крупномасштабных рандомизированных испытаний по применению ТАКСОЛА для адъювантного лечения при раке молочной железы.

Большинство этих испытаний продолжается или только что были закрыты для дальнейшего включения больных. Поэтому их результаты еще не готовы для публикации.

Еще одна совместная группа (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projects) начала крупномасштабное рандомизированное испытание с добавлением четырех курсов ТАКСОЛА в виде монотерапии в высоких дозах (225 мг/м2) к стандартной схеме АС (60/600 мг/м2) с интервалом в 3 недели, всего четыре курса. Это исследование было начато в августе 1995 г. и запись больных в него завершена в мае 1998 г., общее количество больных 2600 человек.

В США следующее после центрального испытания исследование Интергруппы по адъювантному лечению рака молочной железы было спланировано как исследование 2х2 факторов, нацеленное на установление оптимальной последовательности и графика введения трех препаратов нового “стандартного” режима (доксорубицин, ТАКСОЛ и циклофосфамид) при адъювантном лечении рака молочной железы. Больные получают АС с последующим применением ТАКСОЛА (что в настоящее время считается новым стандартом котроля) или же речь идет о последовательном применении доксорубицина, ТАКСОЛА и циклофосфамида, причем оба режима применяются с 3-недельными интервалами или с интервалом в 2 недели (режим плотных доз) с поддерживающей терапией цитокинами. В этом испытании принимают участие упомянутые выше группы: CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG. Испытание было начато в декабре 1997 г., запись больных прекращена 31 марта 1999 г., общее количество рандомизированных больных составляет 1742 человека.

В Европе крупномасштабное проспективное рандомизированное исследование было начато в декабре 1996 г., его координатором является Институт онкологии в Милане. Перед этим испытанием было поставлено две задачи: оценить место ТАКСОЛА в адъювантной терапии и оценить влияние первичной (неоадъювантной) химиотерапии, включающей применение ТАКСОЛА, на длительность бессимптомного выживания и общую длительность выживания больных с раком молочной железы. В нескольких центрах европейских стран проводится запись больных в это испытание.

В контексте адъювантной терапии следует назвать еще несколько других европейских испытаний:

Начатое в Италии в ноябре 1996 г. исследование под названием MIG-5 посвящено оценке комбинации эпирубицин/ТАКСОЛ (90/175 мг/м2 один раз в три недели, четыре курса) по сравнению со стандартной схемой FEC (600/60/600 мг/м2 один раз в три недели, шесть курсов).

Греческая кооперативная группа начала в октябре 1997 г. рандомизированное испытание двух последовательных схем: (1) три курса эпирубицина (110 мг/м2), затем три курса ТАКСОЛА (250 мг/м2) и три курса CMF и (2) четыре курса эпирубицина (110 мг/м2), затем четыре курса CMF.

В Германии продолжается три рандомизированных испытания с использованием последовательных или комбинированных, “плотных в отношении доз” схем с применением ТАКСОЛА. Первое из них (Renziehausen) посвящено сравнению комбинации эпирубицина (90 мг/м2) и ТАКСОЛА (175 мг/м2) (ЕТ) со стандартной схемой ЕС (60/600 мг/м2); в обоих случаях курс лечения проводится раз в три недели. Еще одно испытание (Elling) посвящено сравнению той же комбинации ЕТ, однако применяемой с 2-недельными интервалами, со стандартной комбинацией ЕС, применяемой с 3-недельными интервалами. Последнее исследование (Mobus) посвящено сравнению плотного дозового протокола последовательного введения эпирубицина (150 мг/м2), ТАКСОЛА (225 мг/м2) и циклофосфамида (2,5 г) (один раз в две недели, каждый препарат на протяжении трех курсов), со стандартной комбинацией ЕС раз в три недели на протяжении четырех курсов.


ОПЫТ ПОСЛЕ ВЫПУСКА ПРЕПАРАТА НА РЫНОК

Первое разрешение на применение ТАКСОЛА было получено для вторичного лечения рака яичника. Первыми странами, в которых препарата был разрешен к применению, были США и Канада; 29 декабря 1992 г. они провели совместное рассмотрение данных регистрационного досье по ТАКСОЛУ. После положительной рекомендации, полученной от Комитета по запатентованным лекарственным препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products; CPMP), первая регистрация в странах Евросоюза произошла 20 сентября 1993 г. (в Голландии). В последующем препарат был разрешен для применения во всем мире; в частности, 13 декабря 1994 г. CPMP разрешил применять ТАКСОЛ для вторичного лечения рака молочной железы. Дополнительно было получено разрешение CPMP на использование ТАКСОЛА, полученного с помощью полусинтетического производственного процесса; кроме того, разрешено применения препарата для первичного лечения рака яичника и немелкоклеточного рака легкого.

После регистрации препарата данные отчетов по безопасности препарата в плане надзора после выпуска ТАКСОЛА на рынок стали поступать регулярно. Данные по безопасности, полученные в разных странах мира на основании опыта после выпуска препарата на рынок и изучения ТАКСОЛА в рамках испытаний, подтверждают профиль безопасности ТАКСОЛА и его относительно хорошую переносимость. После первых 5 лет применения в странах Евросоюза (получено продление) на момент подготовки настоящего отчета проводится также подготовка пересмотренного отчета по безопасности (NL/H/47/1-2/W17). Названные отчеты не оказывают существенного влияния на оценку общего риска/положительных результатов, получаемых в результате терапии ТАКСОЛОМ.


КРИТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Исследование, о котором идет речь в настоящей публикации, представляет собой крупномасштабное проспективно-рандомизированное испытание по фазе III, запланированное по схеме 3х2; в нем исследуется влияние введения ТАКСОЛА в стандартной дозе после проведения комбинированной терапии доксорубицином/циклофосфамидом, а также влияние повышающихся доз доксорубицина в такой комбинации.

Это исследование будет первым крупномасштабным исследованием по адъювантному лечению рака молочной железы, в котором анализируется роль ТАКСОЛА, которое завершит набор запланированного количества больных и предоставит достаточный объем данных для составления полномасштабного отчета.

Исследование Интергруппы, проводившееся CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG, проводится в соответствии с правилами надлежащей клинической практики опытными, хорошо себя зарекомендовавшими исследователями, работающими в 530 учреждениях. Группы CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG являются ведущими кооперативными группами в США, которые выполнили большое количество исследований и испытаний.

В этом испытании в качестве стандартной контрольной терапии применяется четыре курса схемы АС (60 мг/м2 доксорубицина и 600 мг/м2 циклофосфамида). На момент начала испытания выбор схемы АС в качестве стандартного контроля представлялся естественным, поскольку предыдущая генерация испытаний кооперативной группы показала, что эта схема представляет собой оптимальную схему адъювантного лечения.

Хотя предыдущие исследования, выполненные на больных с метастазами, указывали на существование зависимости доза-эффект для доксорубицина, в данном исследовании адъювантной терапии заметного дозового эффекта доксорубицина не было. Кроме того, не наблюдалось заметных взаимодействий между дозой доксорубицина и использованием ТАКСОЛА; причем положительные результаты ТАКСОЛА отмечались при всех трех дозах доксорубицина. Это наблюдение соответствует результатам, полученным по применению ТАКСОЛА у больных с метастазами, активности ТАКСОЛА и отсутствию перекрестной устойчивости между ТАКСОЛОМ и антрациклинами, что является основой широкомасштабного применения ТАКСОЛА при лечении рака молочной железы. Конкретно, комбинация АТ (доксорубицин+ТАКСОЛ), эффективность и безопасность которой была установлена у больных с метастазами в рамках ранних испытаний, когда процент ремиссий составлял до 94%, а процент полных ремиссий до 41% [33], исследуется для лечения ранних стадий рака молочной железы. Французское рандомизированное исследование по неоадъювантному лечению рака молочной железы было закрыто в ранние сроки, поскольку комбинация АТ давала значительно больший процент полных ремиссий (по данным патоморфологического исследования) по сравнению с комбинацией АС [34].

В исследовании, о котором идет речь в настоящей статье, участвует довольно “молодая” популяция (62% в состоянии пременопазуы), а общий средний возраст (медиана) на момент начала участия в испытании составляет 47 лет. У половины больных имеется от одного до трех положительных лимфатических узлов, а у двух третей больных опухоли являются положительными по рецепторам для гормонов. Эти характеристики больных сходны с описанными ранее в исследованиях, проводившихся кооперативными группами в аналогичном направлении [11, 12, 35, 36].

Четыре курса ТАКСОЛА после химиотерапии на схеме АС обеспечивают снижение риска рецидивирования на 22% и уменьшает риск летального исхода на 26% по сравнению с химиотерапией на схеме АС.

Степень снижения риска за счет дополнительного назначения терапии ТАКСОЛОМ сходна со степенью снижения риска в результате применения полихимиотерапии в схеме адъювантного лечения [12]. Дополнительное снижение риска, обусловленное ТАКСОЛОМ, вероятно объясняется тем, что ТАКСОЛ не дает перекрестной резистентности при сочетании со схемой АС.

Более того, степень снижения риска за счет добавления ТАКСОЛА к схеме лечения при среднем (медиана) сроке наблюдения в 30 месяцев, поразительно похожа на результат, полученный в ходе первого, заранее запланированного промежуточного анализа в марте 1998 г., когда среднее время наблюдения (медиана) составляло 20 месяцев.

Исходный анализ, выполненный в марте 1998 г., проводился на срок, когда запись больных в испытание была прекращена уже в течение почти 1 года, и все больные завершили лечение по запланированным программам. Эти результаты были доложены на совещании ASCO в мае 1998 г. [37]: по сравнению со стандартной схемой АС, дополнительное назначение ТАКСОЛА приводило к снижению риска рецидивирования заболевания на 22% и к снижению риска летального исхода на 26%. В декабре 1998 г. среднее время наблюдения за больными (медиана) составляло 30 месяцев, и было зарегистрировано примерно на 50% больше дополнительных событий. Преимущество дополнительного лечения ТАКСОЛОМ оставалось поразительно стабильным по сравнению с применением стандартной схемы АС: снижение риска рецидивирования заболевания составляло 22%, а снижение риска летального исхода – 26%.

Исследование было спланировано для проведения анализа после 1800 рецидивов заболевания, что по имевшимся оценкам должно наступить через 4 года после закрытия испытания (ориентировочно в апреле 2001 г.). На основании данных, имеющихся на настоящий момент, статистики группы CALGB высказывают прогноз на указанную дату в отношении достоверных эффектов ТАКСОЛА или доксорубицина с использованием метода Байесовского прогнозирования. Среди 1000 модельных ситуаций эффект ТАКСОЛА был статистически достоверным (р>0,05) в 99% случаев и высоко достоверным (р>0,01) в 96% случаев. Таким образом, предсказательная вероятность убедительно указывает на то, что существующая в настоящее время достоверность эффекта ТАКСОЛА сохранится; представляется крайне маловероятным, что его значительное преимущество будет потеряно после дополнительных сроков наблюдения.

В настоящем испытании эффективность адьювантной химиотерапии, включающей и не включающей применение ТАКСОЛА, определялась по таким параметрам как продолжительность периода без признаков заболевания и общая выживаемость больных в подгруппах, хотя анализ подгрупп исходно не планировался. Подгруппы больных были сформированы на основании характеристик больных и заболевания, существенных для исхода лечения; к ним относятся размер опухоли, гормонорецепторный статус опухоли, статус в отношении менопаузы, количество положительных лимфатических узлов [8]. Снижение риска рецидивирования заболевания за счет ТАКСОЛА, для различных подвыборок варьировало от 7 до 32%, а уменьшение риска летального исхода от 10 до 34%. Ни для одной из подвыборок не было получено указаний на отрицательное воздействие ТАКСОЛА.

Для больных с опухолями, отрицательными по гормональным рецепторам, включение ТАКСОЛА в схему лечения приводило к большему снижению риска (отношение риска; hazard ratio [H.R.] 0,68) по сравнению с больными, имевшими опухоли, положительные по гормональным рецепторам (H.R. 0,92); хотя положительный результат от назначения ТАКСОЛА отмечался в обеих группах. Положительные опухоли были у двух третей больных, и на основании используемого протокола таким больным по завершении химиотерапии на 5-летний срок назначали тамоксифен. Включение ТАКСОЛА в схему лечения приводило к большему снижению степени риска у тех больных, которые не получали тамоксифен (H.R. 0,65) по сравнению с теми, которые получали тамоксифен (H.R. 0,94). Поскольку подавляющее большинство больных (93%) с рецепторположительными опухолями получали тамоксифен по завершении химиотерапии, трудно отделить вклад ТАКСОЛА и тамоксифена в подгруппе больных с положительными по гормональным рецепторам опухолями, и нельзя исключить возможное взаимодействие между ТАКСОЛОМ и тамоксифеном.

В 1998 г. при рассмотрении результатов совместной группы EBCTCG было показано, что полихимиотерапия эффективно увеличивает время до наступления рецидива заболевания и летального исхода безотносительно к дополнительному применению тамоксифена. Также было показано, что дополнительное снижение риска у больных, получавших адъювантную химиотерапию, является меньшим у больных с ГР-положительными опухолями (которым вероятно будет назначено лечение тамоксифеном) по сравнению с больными, имеющими ГР-отрицательные опухоли [12]; такие же результаты были получены и в настоящем исследовании, когда через 30 месяцев наблюдения положительный результат от добавления ТАКСОЛА к схеме лечения наблюдался в обеих группах, хотя величина его была разной.

Можно отметить, что добавление ТАКСОЛА давало положительный результат во всех группах больных с положительными лимфатическими узлами; приблизительно у половины больных было от одного до трех положительных лимфатических узлов, и у этих больных в результате добавления в схему лечения ТАКСОЛА отмечалось снижение риска рецидивирования заболевания на 28% и снижение риска летального исхода на 24%. У больных с 4-9 положительными лимфатическими узлами (42% от всей группы) снижение риска рецидивирования заболевания составляло 22%, а снижение риска летального исхода 34%. Только у 12% всех больных было 10 или более положительных лимфатических узлов, и соответственное снижение риска в результате дополнительного назначени ТАКСОЛА составляло 7% для рецидива заболевания и 10% для летального исхода.

При рассмотрении наиболее тяжелых токсических явлений в ходе исследования отметим, что добавление четырех курсов ТАКСОЛА после химиотерапии по схеме АС не вызывало добавочного усиления тяжести или частоты токсического эффекта на кроветворение. Процент тяжелых токсических эффектов в отношении системы кроветворения зависел, как можно было ожидать, от дозы доксорубицина.

Что касается токсических эффектов в отношении других систем организма, дополнительные тяжелые токсические эффекты, наблюдавшиеся на схеме АС+ТАКСОЛ (по сравнению со схемой АС), отмечались менее чем у 5% больных, эти эффекты соответствовали профилю безопасности ТАКСОЛА, применяемого в форме монотерапии, при стандартной дозе 175 мг/м2, вводимой путем 3-часовых вливаний, и включали реакции гиперчувствительности, нейросенсорные явления, артралгии и миалгии. В ходе периода наблюдения серьезные проблемы кардиологического характера наблюдались в сходном проценте случаев у больных в подгруппах, получавших схемы АС и АС+Т. Эти эпизоды зависели от дозы доксорубицина.

Многочисленные крупномасштабные рандомизированные испытания, а также обзор, опубликованный совместной группой EBCTG явились ключевыми факторами, определившими характер лечения ранних стадий рака молочной железы; на сегодняшний день такое лечение основывается на сочетании хирургии и лучевой терапии, а также на оптимальной адъювантной системной терапии (эндокринная терапия, химиотерапия или комбинация двух этих форм), целью чего является уничтожение заболевания на уровне микрометастазов. Роль адъювантной химиотерапии в плане снижения процента рецидивирования и повышения выживаемости у женщин с раком молочной железы на стадии высокого риска уже не является спорным вопросом, более того, широко признается роль антрациклинов в лечении этой группы больных [12]. Обзор, опубликованный в 1998 г. показал, что схема лечения с антрациклином дает несколько лучшие результаты по сравнению с обычной схемой CMF с точки зрения продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости [12]. В этом обзоре также было подтверждено, что более длительная адъювантная химиотерапия с использованием вышеназванной схемы, вероятно, не дает существенных дополнительных преимуществ.

Последовательное применение стандартной схемы лечения, включающей антрациклин, с последующим применением ТАКСОЛА в форме монотерапии в стандартных дозах зарекомендовало себя как дающее существенные преимущества в плане снижения риска рецидивирования и риска летального исхода по сравнению со стандартной схемой АС при лечении ранних стадий рака молочной железы. Как следует из результатов исследования, проведенного более чем на 3000 больных, оптимальная схема адъювантной терапии у больных с положительными лимфатическими узлами должна включать ТАКСОЛ.

Ряд имеющихся вопросов продолжает оставаться без ответа, ответы на них могут быть получены после завершения крупномасштабных рандомизированных испытаний; эти вопросы касаются включения новых агентов и определения оптимальных групп лечения; оптимальных доз и путей введения каждого препарата: речь идет о плотнодозовом, высокодозовом, комбинированном режиме, последовательном режиме; оптимальной продолжительности лечения; дополнительной ценности эндокринного лечения по отношению к химиотерапии.

Включение новых препаратов в схемы лечения должно быть сосредоточено на правильно подобранных группах больных: наилучшим примером является тирозин-киназа HER-2, выбранная в качестве мишени для лечения. Имеются данные, что гиперэкспрессия HER-2 является прогностическим фактором в отношении худшего исхода у больных с положительными подмышечными лимфатическими узлами и играет существенную роль в патогенезе рака молочной железы. Трастузумаб (Herceptin), человеческий вариант моноклонального антитела к 4D5, связывается с HER-2 с высоким сродством. Было показано, что трастузумаб активен в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы у больных с гиперэкспрессией HER-2. От 20 до 30% всех первичных больных обнаруживают определенную степень гиперэкспрессии; трастузумаб был использован в этой группе больных в связи с его способностью повышать эффективность обычной химиотерапии при метастатической форме заболевания.Было показано, что его применение вызывает резкое увеличение процента ремиссий и увеличение продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости больных при комбинации с ТАКСОЛОМ [38]. В настоящее время ведутся исследования по адъювантной схеме лечения, целью которых является определение ценности добавления трастузумаба к новой стандартной схеме лечения (АС с последующим применением Т) у больных с гиперэкспрессией HER-2.

Вопрос оптимальной последовательности применения препаратов решается в настоящем исследовании, проводимым Интергруппой под руководством CALGB, путем сравнения схемы А-Т-С со схемой АС-Т как в плотнодозовом варианте, так и в варианте раз в три недели, как представлено в Разделе 2.3. В этом исследовании, безусловно, будет получен ответ на некоторые вопросы относительно оптимальной последовательности применения препаратов, оптимальных доз и графика их введения.



ВЫВОДЫ

С моей точки зрения, настоящая публикация четко определяет место ТАКСОЛА в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с положительными лимфатическими узлами.

По данным настоящего крупномасштабного проспективного рандомизированного испытания, применение ТАКСОЛА после стандартной комбинации АС в контексте адъювантного лечения хорошо переносится больными и дает заметное увеличение периода без признаков заболевания, а также общей выживаемости больных. Добавление ТАКСОЛА к схеме лечения обеспечивает снижение риска рецидивирования заболевания на 22% и снижение риска летального исхода на 26% по сравнению со схемой АС. Доза доксорубицина оказывает минимальное воздействие как на продолжительность периода без признаков заболевания, так и на общую выживаемость.

Введение ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м2 путем 3-часовой инфузии после стандартной комбинированной схемы следует рекомендовать для адъювантного лечения рака молочной железы у больных с положительными лимфатическими узлами.


ЛИТЕРАТУРА
1 Muller Jensen OM, Esteve J, Muller H, et al. Cancer in the European Community and its member states. European J Cancer 1990; 26(11/12): 1167-1256.
2 La Vecchia C, Negri E, Levi F, et al. Cancer mortality in Europe: Effects of age, cohort of birth and period of death. European J Cancer 1998; 34(1):118-141.
3 Cancer Facts and Figures - 1997, American Cancer Society.
4 Hermanek P, Sobin LH. TNM classification of malignant tumors. Springer, Berlin, 1987.
5 Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: Past, present, and future. Seminars Oncology 1978; 5:385-394.
6 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339(8784):1-15.
7 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339(8785):71-85.
8 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. New England J Medicine 1988; 319(26):1681-1692.
9 Goldhirsch A, Glich JH, et al. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J of the National Cancer Institute 1998;90(21):1601-1608.
10 Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. New England J Medicine 1981; 304(1):10-15.
11 Wood WC, Budman DR, Korzun AH, et al. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast cancer. New England J Medicine 1994; 330(18): 1253-1259.
12 Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clinical Oncology 1990; 8(9): 1483-1496.
13 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 352:930-942.
14 Henderson IC, Gelman RS, Harris JR, et al. Duration of therapy in adjuvant chemotherapy trials. NCI Monographs 1986; 1:95-98.
15 Fumoleau P, Devaux Y, Vo Van ML, et al. Premenopausal patients with node-positive resectable breast cancer: Preliminary results of a randomized trial comparing 3 adjuvant regimens: FEC 50x6 cycles vs FEC 50x3 cycles vs FEC 75x3 cycles. Drugs 1993; 45(Suppl. 2):38-45.
16 Fumoleau P, Bremond A, Kerbrat P et al. Better outcome of premenopausal node-positive (N+) breast cancer patients (pts) treated with 6 cycles vs 3 cysles of adjuvant chemotherapy: eight year follow-up results ofFASGOl. Proc ASCO 1999; 18:67a (abstract No 252).
17 Buzzoni R, Bonadonna G, Valagussa P, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three positive axillary nodes. J Clinical Oncology 1991; 19(12):2134-2140
18 SchiffPB, Horwitz SB. TAXOL stabilized microtubules in mouse fibroblast cells. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1980; 77(3):1561-1565.
19 SchiffPB, Fant J, Horwitz SB. Promotion of microtubule assembly in vitro by TAXOL. Nature 1979; 277:665-667.
20 Haldar S, Chintapalli J, Croce CM. TAXOL induces bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells. Cancer Research 1996; 56:1253-1255.
21 Belotti D, Vergani V, Drudis T, Borsotti P, Pitelli MR, Viale G, et al. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Research 1996; 2:1843-1849.
22 Reichman BS, Seidman AD, Crown JPA, et al. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clinical Oncology 1993; 11(10): 1943-1951.
23 Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, et al. Phase II trial of Taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J of the National Cancer Institute 1991; 83(24):1797-1805.
24 Seidman AD, Norton L, Reichman BS, et al. Preliminary experienced with paclitaxel (TAXOL®) plus recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of breast cancer. Seminars in Oncology 1993; 20(4 Suppl 3):40-45.
25 Abrams JS, Vena DA, Baltz J, et al. Paclitaxel (Taxol) activity in heavily treated metastatic breast cancer (MBC). Proceedings of the 8th NCI-EORTC Symposium on New Drugs and Cancer Therapy. Annals of Oncology 1994; abstract No. 4.
26 Munzone E, Capri G, Demicheli R, et al. Proceedings from the 7th European Conference on Clinical Oncology and Cancer Nursing, Jerusalem, Israel 1993; abstract No. 413.
27 Seidman AD, Barrett S, Hudis C, et al. Three hour TAXOL infusion as initial (I) and as salvage (S) chemotherapy of metastatic breast cancer (MBC). Proceedings ofASCO 1994; 13:66 (abstract no. 65).
28 Nabholtz HM, Gelmon K, Bontenbal M. Randomized trial of two doses of TAXOL in metastatic breast cancer: An interim analysis. Proceedings ofASCO 1993; 12(60 (abstract no. 42).
29 Demetri GD, Berry D, Norton L, et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin®/cyclophosphamide (AC) followed by Taxol® (T) as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141). Proceedings ofASCO 1997; 16:143a (abstract no. 503).
30 Windsor S, Burtness B, Holsten B, et al. Adjuvant sequential dose intense doxorubicin, paclitaxel and cyclophosphamide (ATC) for high risk breast cancer. Proceedings of ASCO 1998; 17:183a (abstract no. 705).
31 Fisher B, Anderson S, Wickerham L, et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J. Clinical Oncology 1997; 15(5):1858-1869.
32 Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J. of the National Cancer Institute 1998; 90(16):1205-1211.
33 Gianni L, Munzone E, Capri G et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose-finding study. J Clin Oncol 1995; 13(11):2688-99.
34 Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al. A randomized, parallel study of doxorubicin/TAXOL® (paclitaxel) (AT) and doxorubicin/cyclophosphamide (AC) as neoadjuvant treatment of breast cancer. Abstracts - General sessions of the 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium - December 12-15, 1998. Breast Cancer Research and Treatment 1998; 50(3):233 (abstract no. 25).
35 International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients. J of Clinical Oncology 1996; 14(6): 1885-1894.
36 Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. J of Clinical Oncology 1998; 16(8):2651-2658.
37 Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (PTS) with node-positive primary breast cancer (BC). Proceedings of ASC 1998; 17:101 (abstract no. 390A).
38 Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B, et al. Overall Survival (OS) advantage to simultaneous chemotherapy (Crx) plus the humanized Anti-HER monoclonal antibody herceptin (H) in HER-2-overexpressing (HER+) metastatic breast cancer (MBC). Proceedings ASCO 1999; 18:127a (abstract no. 483).


1 мая 2003 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика