Комплексное лечение ограниченной склеродермии

Опубликовано в журнале:
Физиология и патология иммунной системы »» 2004 N11

Б.В. Пинегин, Я.И. Тельнюк, А.Н. Ильинская, Н.М. Голубева, И.В. Хамаганова, А.С. Дворников, P.M. Хаитов, Ю.К. Скрипкин
ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ

Введение

Склеродермия - системное прогрессирующее поражение соединительной ткани с преобладанием фиброзно-склеротических и сосудистых нарушений по типу облитерирующего эндартериолита с распространенными вазоспастическими изменениями, развивающимися преимущественно в коже и подкожной клетчатке (Гусева Н.Г., 2002 [1], Скрипкин Ю.К. и соавт., 2003 [2]).

Ограниченная склеродермия относится к числу дерматозов, в этиологии и патогенезе которых до настоящего времени остается много сложных и нерешенных аспектов (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999 [3], Болотная Л.А. и соавт., 2004 [4]).Несмотря на отсутствие официальных статистических данных, можно утверждать, что больных с таким аутоиммунным заболеванием, как очаговая склеродермия становится всё больше и протекает это заболевание агрессивнее (Кубанова А.А. и соавт., 2004 [5]). Отчасти это связано с несоблюдением норм диспансеризации и сохранением провоцирующих факторов (Коробейникова Э.А. и соавт., 2004 [6]).

Принято рассматривать ограниченную склеродермию как своеобразное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат аутоиммунные и воспалительные реакции на различные антигены. Ответственные за инициацию аутоиммунного ответа антигены при склеродермии не известны (Караулов А.В., 2002 [7]), Склеродермия характеризуется длительным, хроническим, прогредиентным течением с периодами ремиссий и обострений, что наблюдается при всех заболеваниях, называемых "аутоиммунными" (Хаитов P.M. и соавт., 2000 [8]). Основное значение в патогенезе склеродермии играют иммунологические (Бутов Ю.С., 1988 [9]), эндокринные (Бурова Е.А., 1989 [10], Маркина Е.А., 2003 [11]) и обменные (Короткий Н.Г. и соавт., 1994 [12]) нарушения.

Однако эти изменения у разных больных выражены в различной степени. Противоречия данных литературы, вероятно, обусловлены тем, что характер и выраженность иммунологических, эндокринных и обменных сдвигов в значительной степени зависят от течения заболевания в целом и от степени поражения индивидуально (Довжанский СИ., 2002 [13]).

Кроме того, отсутствуют работы, в которых на достаточно обширном материале оценивались бы одновременно различные показатели иммунной и эндокринной систем у больных ограниченной склеродермией различной локализации (Коган А.И., 2002 [14]).

Поскольку между вариантами течения, местом локализации и т.д. имеются существенные различия (Баткаев Э.А. и соавт., 2002 [15], Новикова Л.А. и соавт., 2003 [16]), можно предположить, что нарушения, лежащие в их основе, также гетерогенны и, следовательно, для более рациональной тактики лечения необходимо выяснение этих различий.

Система иммунитета человека - сложнейшая многоуровневая структура, постоянно находящаяся в процессе изменения, поэтому лабораторное иммунологическое обследование необходимо проводить в динамике (Петров Р.В. и соавт., 1984 [25], Ковальчук Л.В. и соавт., 1990 [26]). В работах отечественных и зарубежных авторов показаны многообразные изменения иммунного статуса у больных склеродермией (Федорова Е.Г., 1980 [17], Сучкова Т.Н. и соавт., 1986 [18], Хамаганова И.В., 1987 [19], Бутов Ю.С., 1988 [20], Романова Н.В., 2001 [21], Юцковский А.Д. и соавт., 2002 [22], Бахметьев А.А., 2003 [23], Волнухин В.А., 2003 [24]). Поэтому очевидно, что оценка иммунного статуса у данных больных крайне важна в плане диагностики, лечения и профилактики склеродермии (Машкилейсон Л.Н., 1964 [27], Скрипкин Ю.К. и соавт., 2003 [2]). Не менее важной задачей, является внедрение в медицинскую практику различных информативных показателей иммунной системы при этой нозологии (Опарин Р.Б., 2003 [28]).

Радикальные методы лечения этого тяжелого состояния отсутствуют. К настоящему моменту накоплен богатый опыт применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении ограниченной склеродермии различной локализации (Сучкова Т.Н., 1986 [18], Бутов Ю.С. и соавт., 2002 [29], Obermoser G. et al., 2003 [30], Oh С.К. et al., 2003 [31]). Однако полученные результаты крайне противоречивы и неоднозначны. Поэтому целесообразным видится применение новых иммуномодулирующих препаратов для улучшения качества жизни больных с ограниченной склеродермией.

Активным компонентом "Галавита" является производное фталгидрозида. Препарат "Галавит" обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами. Его основные фармакологические эффекты обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов.

Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО РГМУ Минздрава России.

Исследование иммунологического статуса у больных ограниченной склеродермией.

На современном этапе в соответствии с Рекомендациями Экспертного совета Союза аллергологов и клинических иммунологов СНГ по использованию иммунотропных препаратов невозможно представить лечение ограниченной склеродермии с применением иммуномодулирующих средств без проведения динамическое наблюдения за иммунным статусом больного, до и после назначения иммунотропных препаратов.

Исследование иммунологического статуса пациентов, находившихся под нашим наблюдением, проводилось в ГНЦ Институте иммунологии МЗ РФ. Лабораторная диагностика была проведена всем больным, как до, так и после лечения в обеих группах. Так же было проведено исследование иммунологического статуса у 32 доноров (контрольная группа), для уточнения средних показателей у практически здоровых людей. Всего было проведено 102 иммунологических обследований. Из них 35 у больных с диагнозом ограниченная склеродермия до и после проведенной терапии (всего 70) и 32 исследования у доноров.

Иммунологическое обследование включало в себя определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, определение количественного уровня иммуноглобулинов класса А, М, G, Е и их функциональная оценка (аффинность сывороточных анти - ОАД - антител).

Одни из основных принципов оценки иммунного статуса заложены Петровым Р.В. с соавторами 1984 году. Они заключаются в определении трех основных компонентов иммунитета (фагоцитоза, Т- и В- систем) на 2-х уровнях: количественном и функциональном.

Ковальчук Л.В. и Чередеев А.Н. (1990) предложили патогенетический подход, задачей которого является разработка новых принципов, разрешающих открыть основные механизмы функционирования иммунной системы и установить уровень патогенетического дефекта.

Проводя наши исследования иммунологического статуса у больных ограниченной склеродермией различной локализации, мы придерживались вышеизложенных принципов.

Анализ иммунологических показателей больных ограниченных склеродермией.

При анализе иммунологических показателей больных ограниченной склеродермией в основной группе, где применялась традиционная терапия и препарат "Галавит" (GALAVITUM 0,1г для инъекций) наблюдается некоторое снижение пролиферативной активности лимфоцитов, основных продуцентов патогенетически значимых цитокинов, а также имеет место тенденция к увеличению показателей аффинности сывороточных анти-ОАД - антител. С помощью ИФА у части больных до и после лечения определены аутоантитела к ДНК и ревматоидный фактор (РФ). Эти показатели были выявлены только у одного больного (после проведенного курса лечения аутоантитела сохранились). После курса лечения препаратом "Галавит" (GALAVITUM 0,1 г для инъекций) аутоантитела к ДНК и РФ не появились у леченных больных, что говорит об отсутствии усиления аутоиммунного процесса под влиянием "Галавита". Низкий процент аутоантител к ДНК и РФ у больных со склеродермией в нашем исследовании совпадает с данными литературы (5-10%).

Снижение пролиферативной активности лимфоцитов у больных с ограниченной склеродермией при применении препарата "Галавит" свидетельствует об ослаблении воспалительного процесса, являющегося одним из ведущих факторов в патогенезе ограниченной склеродермии. Как отмечалось во введении, одним из основных патогенетических эффектов препарата "Галавит" (в лечении различных заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, обусловлен его противовоспалительным эффектом. Склеродермия - это аутоиммунное воспаление кожи. Подавление воспалительного процесса в коже под влиянием препарата "Галавит", вероятно, за счёт уменьшения продукции про воспалительных цитокинов, ведёт к существенному клиническому эффекту при склеродермии.

Снижение аффинности антител является характерной чертой многих аутоиммунных процессов, что свидетельствует о нарушениях функциональной активности антител и наличии глубоких нарушений в функциональной активности гуморального иммунитета. Повышение аффинности антител у больных со склеродермией под влиянием препарата "Галавит" свидетельствует о его нормализующем эффекте на гуморальный иммунитет. Выяснение механизма этого феномена является важной теоретической и практической задачей клинической иммунологии.

Циркулирующие иммунные комплексы у больных ограниченной склеродермией различной локализации (n=70).

У практически здоровых людей показатели ЦИК, ПЭГ 3% (малопатогенные) и ЦИК, ПЭГ 4% (патогенные) равны 14-35 и 50-90 соответственно (данные получены при многочисленных лабораторных исследованиях). Средний показатель для ЦИК, ПЭГ 3% равен 21 + 1,6 (при р<0,05), для ЦИК, ПЭГ 4% 73+5,3 (при р<0,05). У пациентов с ограниченной склеродермией ЦИК, ПЭГ 3% и ЦИК, ПЭГ 4% варьируют в значительной степени. При статистической обработке ЦИК, ПЭГ 3% в пределах нормы оказался у 50 пациентов, что составило (71,4%), в то же время этот же показатель у 20 (28,6%) обследованных находился выше верхней границы нормы, в среднем составил 32+9,9 (при р<0,05). При исследовании ЦИК, ПЭГ 4%. У 50 (71,4%) человек полученный результат-значительно превышал верхнюю границу нормы, у 20 (28,6%) пациентов циркулирующие иммунные комплексы находились в пределах нормы. Среднее значение ЦИК, ПЭГ 4% составило 95+17,5 (при р<0,05).

Ни у одного обследованного ЦИК, ПЭГ 3% и ЦИК, ПЭГ 4% не находились ниже нормальных значений.

Таким образом, повышение ЦИК и снижение аффинности отражает степень тяжести заболевания и может быть использовано с диагностической и прогностической целью. Эти показатели могут быть использованы для оценки эффективности, проводимой терапии.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженных иммунном дисбалансе, характерном как для нарушения метаболизма соединительной ткани, так и изменений эндокринной системы.

Очевидно,что пациенты с ограниченной склеродермией должны получать комплексное, патогенетически обоснованное, дифференцированное лечение, с учетом клинической формы, стадии, лабораторных показателей, индивидуальных особенностей больного.

Комплексное лечение ограниченной склеродермии.

Основная цель лечения - замедлить прогрессирование болезни, достичь стабилизации процесса, а затем регресса клинической картины. Большое количество подходов и методов, существующих в настоящее время, для лечения ограниченной склеродермии недостаточно эффективны, часто сопровождаются нежелательными побочными явлениями. Представляется перспективным изучение и разработка новых способов лечения очаговой склеродермии.

Специфическое воздействие на иммунологическую реактивность организма в сочетании с противовоспалительным эффектом, послужили основанием для включения препарата "Галавит" (GALAVITUM 0,1г для инъекций) в комплексное лечение ограниченной склеродермии.

Было проведено лечение 35 пациентам ограниченной склеродермией. Терапия назначалась с учетом формы, стадии, клинической активности заболевания, показателей иммунологического обследования, индивидуальных особенностей больного.

Две группы произвольно формировались из больных, отвечающих критериям включения. Пациенты опытной группы (20 человек) получали препарат Галавит (GALAVITUM 0,1 г для инъекций) в дополнение к базисной патогенетически обоснованной терапии по традиционной методике. Пациентам сравнительной группы (15 человек) проводилась только базисная терапия по традиционной методике.

У 20 больных (из основной и сравнительной группы п=35) наблюдались различные признаки прогрессирования заболевания: лиловый венчик периферического роста, увеличение размеров, количества участков поражения, индурация в разной степени выраженности, покалывание, жжение, дискомфорт в очагах поражения. Всем пациентам с вышеперечисленными признаками проводилась традиционная терапия: внутримышечные инъекции лидазы 64 ЕД. через день № 12-20, ксантинола никотинат внутрь по 0,15^Х3 раза в день 1 месяц, аевит по 1 капсуле 2 раза в день 1 месяц. 15 больных получали только базисную терапию, 20 в сочетании с препаратом "Галавит" (GALAVITUM 0,1 г для инъекций).

Из 15 больных (группа сравнения), получавших только традиционную терапию, у 8 пациентов были выражены признаки прогрессирования процесса (венчик периферического роста, увеличение плотности пораженных участков, субъективные ощущения). Ранее 8 больных с незначительным эффектом получали внутримышечные курсы пенициллина, сосудорасширяющие препараты, витаминотерапию. 7 пациентов ранее не лечились.

12 пациентам (опытная группа) с выраженными клиническими признаками прогрессирования заболевания: лиловым ободком по периферии очагов поражения, появлением новых очагов, наличием субъективных ощущений по типу жжения, покалывания, "бегания мурашек", получали традиционную терапию в комплексе с препаратом "Галавит" (GALAVITUM 0,1г для инъекций). 13 пациентов из этой группы ранее получали лечение повторными курсами пенициллина (внутримышечно), сосудорасширяющими препаратами, аппликациями 5-30% димексида, витаминотерапию с некоторым эффектом.

Результаты проведенного лечения.

Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям:

значительное улучшение - полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; улучшение- исчезновение венчика периферического роста, частичное восстановление эластичности кожи некоторое уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений;

стабилизация процесса - побледнение венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений;

ухудшение- сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.

В группе пациентов (15 человек), применявших только базисную (традиционную) терапию у 4 (26,6%) отмечено значительное улучшение, у 5(33,4%)- улучшение, у 4 (26,6%)- стабилизация состояния, у 2 (13,4%)-отсутствовал эффект от проводимой терапии, продолжалось ухудшение состояния и усиливались признаки прогрессирования заболевания. Терапевтический эффект (значительное улучшение, улучшение, стабилизация процесса) был достигнут у 13 пациентов, что составило 86,6%.

Среди 20 больных, получавших традиционное лечение в сочетании с препаратом "Галавит" (GALAVITUM 0,1 г для инъекций) достигнуто значительное клиническое улучшение у 6 (30,0%), у 7 (35,0%) -улучшение, у 7 (35,0%) - стабилизация процесса. Терапевтический эффект в данной группе был получен у всех больных (100%).

Таким образом, основываясь на этих данных, а также на данных полученных при обследовании иммунологического статуса, о снижении пролиферативной активности лимфоцитов у больных с ограниченной склеродермией при применении препарата "Галавит", что свидетельствует об ослаблении воспалительного процесса, являющегося одним из ведущих факторов в патогенезе ограниченной склеродермии, а также о повышение аффинности антител у больных со склеродермией под влиянием данного препарата, что говорит о его нормализующем эффекте на гуморальный иммунитет, видится целесообразным включение препарата "Галавит" в схему комплексного лечения больных с ограниченной склеродермией.

* Статистическая обработка материала выполнена ПЭВМ (IBM PC) с применением пакета программ Excel и общепринятых статистических методов исследования с расчетом М + m. Оценка достоверности показателей и различий признаков проведена по методу Стьюдента-Фишера.

Рисунок № 1.
Результаты применения комплексных методов лечения с использованием традиционной терапии (сравнительная группа) и базисного лечения + препарат "Галавит" (GALAVITUM 0,1 г для инъекций).

А - сравнительная группа (n=15).
Б - опытная группа (n=20).

Таблица № I.
Динамика иммунологических показателей у больных ограниченной склеродермией до и после лечения в опытной и сравнительной группе по отношению к контрольной группе (М + m).*

* Примечание для всех представленных показателей р<0,05

ЛИТЕРАТУРА.
1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Рос. жури. кож. и вен. бол. - 2002. -№4.-С. 5-15.
2. Скрипкин Ю.К., Селисский Г.Д., Федоров СМ., Хубиева Ф.В. Болезни кожи и инфекции, передаваемые половым путем - Справочник. - М., 2003. 504 с.
3. Скрипкин Ю.К., Главинская Т.А. Поражения кожи при болезнях соединительной ткани // Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В 2 томах - Т. 2 / Под ред. Ю.К. Скрипкина. - М., 1999.-С. 481-493.
4. Болотная Л.А., Шахова Ф.Б., Сербина И.М. Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии II Вестн. дерматол. венерол. - 2004. - № 2. - С. 31 - 34.
5. Кубанова А.А., Тихонова Л.И. Дерматовенерология в России. Реальность и перспективы // Вестн. дерматол. венерол. - 2004. - № 2. - С. 4 - И.
6. Коробейникова Э.А., Мартынова Л.М., Анисимова А.В. Клинические аспекты ограниченной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2004. - № 3. - С. 27 - 29.
7. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология. - Учебное пособие. - М., 2002. -651 с.
8. Хаитов P.M., Игнатьев Г.А., Сидорович И.Г. - Иммунология. - М., 2000. 315 с.
9. Бутов Ю.С. Роль нарушений метаболизма предшественников нуклеиновых кислот и иммунного статуса е патогенезе эритематоза, склеродермии, пемфигуса и новые методы терапии больных // Автореф. дис. . . докт. мед. наук. - М., 1988. - 32 с.
10. Бурова Е.А. Склероатрофический лихен вульвы у детей, особенности клиники, патогенеза, лечения // Дис. . . канд. мед. наук.-М.,-1989.-С. ПО.
11. Маркина Е.А. Роль факторов и гормональных нарушений в генезе дистрофических заболеваний вульвы и их комплексное лечение // Вестник РГМУ.-2003. -№ 1 (27). - С. 58-61.
12. Короткий Н.Г., Сучкова Т.Н. Особенности метаболизма коллагена у больных с различными клинико иммунологическими формами очаговой склеродермии // Сборник тезисов докладов научно-практической конференции "Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии", посвященной 125 летию создания 11 России кафедры кожных и венерических болезней. - Санкт-Петербург, 1994. - С. 30 - 31.
13. Довжанский СИ. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии / Рос. журн. кожн. и вен. бол. -2002. - № 4. - С. 26-29.
14. Коган А.И., Сазонова Н.И. Ограниченная склеродермия полового члена // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции "Современные вопросы дерматологии и венерологии", посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ.- М, 2002. -С. 47-48.
15. Баткаев Э.А., Галямова Ю.А. Склеродермия // Учебное пособие. Российская медицинская академия последипломного образования. - М., 2002. с 24.
16. Новикова Л.А., Бахметьев А.А. Структурно-клинические особенности склеродермии // Материалы научно-практической конференции "Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП", посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ.- М, 2003. -С. 49-50.
17. Федорова Е.Г. Количественная оценка популяций Т-, В-, нулевых лимфоцитов у больных очаговой склеродермией // Вестн. дерматол. венерол. - 1980. - № 6. - С. 17-19.
18. Сучкова Т.Н. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных очаговой склеродермией // Вестн. дерматол. --1986.-№ П.-С. 12-16.
19. Хамаганова И.В. Клинико-диагностическое значение показателей обмена соединительной ткани, липидов и иммунного дисбаланса у больных склеродермией. // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. - М., 1987. - 15 с.
20. Бутов Ю.С. Роль нарушений метаболизма предшественников нуклеиновых кислот и иммунного статуса в патогенезе эритематоза, склеродермии, пемфигуса и новые методы терапии больных // Автореф. дис. . . . докт. мед. наук. - М., 1988. - 32 с.
21. Романова Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика кожного синдрома у больных различными формами красной волчанки, склеродермии и системных васкулитов // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. -Ярославль, 2001.-С. 12-15.
22. Юцковский А.Д., Дубняк Н.С., Федорова Е.Б. Дифференциально-диагностические и иммунологические аспекты бляшечной склеродермии // Рос. журн. кожи, и вен. бол. - 2002. -№ 4. -С. 49-51.
23. Бахметьев А.А. Особенности циркулирующих иммунных комплексов у больных склеродермией // Тезисы научных работ "Первого Российского конгресса дерматовенерологов". - Санкт- Петербург, 23-26 сентября 2003.-Том 1.-С 15-16.
24. Волнухин В.А, Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов у больных ограниченной склеродермией под воздействием фотохимиотерапии // Тезисы научных работ "Первого Российского конгресса дерматовенерологов". - Санкт- Петербург, 23-26 сентября 2003.- Том 1.- С. 223.
25. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунного статуса человека // Методические рекомендации.- М.- 1984.
26. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе // Иммунология.- 1990.- № 5. -С. 50-52.
27. Машкилейсон Л.Н. Лечение и профилактика кожных болезней. - М., 1964.- 429 с.
28. Опарин Р.Б. Клиническое прогнозирование течения ограниченной склеродермии у детей // Материалы научно- практической конференции "Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП", посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней с курсом дер мато косметологи и ФУВ РГМУ.- М, 2003. -С. 56-57.
29. Бутов Ю.С, Тогузов Р.Т. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2002. - № 4. - С. 15-19.
30. Obermoser G., Pfausler B.E., binder D.M., Sepp N.T. Scleroderma en coup de sabre with central nervous system and ophthalmologic involvement: treatment of ocular symptoms with interferon gamma // J. Am. Acad. Dermatol-2003.-№49(3).-P. 543-546.
31. Oh C.K., Lee J., Jang B.S., Kang Y.S., Bae Y.C., Kwon K.S., Jang H.S. Treatment of atrophies secondary to trilinear scleroderma en coup de sabre by autologous tissue cocktail injection // Dermatol. Surg. - 2003.- № 29(10).-P 1073-1075.

Комментарии