Агонисты дофаминовых рецепторов – препараты выбора терапии ранних стадий болезни Паркинсона

Статьи

Н.В. Федорова
Кафедра неврологии РМАПО
Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ РФ

Традиционно лекарственные препараты для лечения болезни Паркинсона (БП) рассматривали как исключительно симптоматическую терапию. В сознании врачей укоренилась доктрина, что лечение на ранних стадиях БП не следует начинать до тех пор, пока симптомы паркинсонизма не начнут влиять на социальную, бытовую и профессиональную активность больного [36]. Однако достижения в понимании патогенеза БП и появление новых эффективных препаратов сделали такой подход не таким однозначным. Недавние исследования с применением нейровизуализационных методов показали, что латентный период от начала гибели нигростриарных нейронов до появления первых двигательных симптомов БП составляет от 6 до 7 лет [6]. Нарастание двигательных нарушений на ранней стадии БП происходит относительно быстро: за первый год наблюдения оценка по шкале UPDRS увеличивается на 8-10 баллов, что сопровождается значительным ухудшением качества жизни [8].

Некоторые авторы считают, что раннее назначение симптоматической терапии оказывает благоприятное влияние в отношении ближайшего и долгосрочного улучшения двигательных симптомов, качества жизни с уменьшением частоты моторных флуктуаций и дискинезий [41]. В настоящее время появились теоретические и практические основания для пересмотра традиционного взгляда на сроки начала дофаминергической терапии при БП. Начало лечения сразу после диагностики заболевания рассматривается в настоящее время как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП.

Раннее начало терапии БП должно обеспечивать улучшение повседневной активности и качества жизни больных, возможно, замедлять прогрессирование заболевания и предотвращать в будущем развитие моторных флуктуаций и дискинезий.

Нефармакологическое лечение на ранних стадиях БП предусматривает обучение, психологическую и информационную поддержку больных и их родственников; лечебную гимнастику; сбалансированное питание, учитывающее пожилой возраст и сопутствующие соматические заболевания, а также предотвращающее потерю веса и мышечной массы.

При выборе противопаркинсонического препарата учитывают многие факторы: возраст больного, степень тяжести заболевания, наличие или отсутствие когнитивных расстройств, сопутствующие заболевания, стоимость лечения, социально-экономические факторы. Традиционно, терапия ранних стадий начинается с назначения агонистов дофаминовых рецепторов (АДАР), амантадинов, реже - ингибиторов МАО, холинолитиков.

К самому первому старейшему классу противопаркинсонических препаратов, применяемых с конца 19 века, относятся антихолинергические сред ства (холи но литики). В настоящее время они обычно назначаются относительно молодым пациентам (до 55 лет) с дрожательными формами БП при сохранных когнитивных функциях. Холинолитики незначительно влияют на ригидность и акинезию, постуральную нестабильность. Побочные эффекты при применении этой группы лекарственных средств встречаются значительно чаще (галлюцинации, дезориентация, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, задержка мочеиспускания, тахикардия и др.), чем при применении других препаратов (таб. 1).

Таблица 1. Достоинства и недостатки холинолитиков

Достоинства Недостатки
- Относительно высокая эффективность при треморе покоя
- Уменьшение слюнотечения у некоторых больных
- Незначительный контроль гипокинезии и ригидности
- Высокая частота побочных эффектов
- Ухудшение когнитивных функций

Амантадины увеличивают синтез дофамина и его высвобождение в синаптическую щель, вызывают торможение обратного захвата дофамина; кроме того, они обладают незначительным холинолитическим эффектом. Амантадины являются антагонистами глутаматных рецепторов, с чем связывают возможные нейропротекторный и антидискинетический эффекты. Косвенным подтверждением нейропротекторного эффекта амантадинов является увеличение продолжительности выживания тех пациентов, которые длительное время принимали амантадины. Однако влияние на основные симптомы БП у амантадинов незначительное при их назначении в виде монотерапии (таб. 2).

Таблица 2. Достоинства и недостатки амантадинов

Достоинства Недостатки
- Возможный нейропротекторный эффект
- Возможность парентерального введения при декомпенсация БП и акинетических кризах
- Коррекция лекарственных дискинезий
- Незначительный контроль гипокинезии, ригидности, тремора при монотерапии
- Возможность развития толерантности при длительном приеме
- Наличие побочных эффектов (галлюцинаций, дезориентировки)

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) типа В блокируют фермент, вызывающий окислительное расщепление моноаминов, в результате чего наличного дофамина в нейронах становится больше. Предполагается, что ингибиторы МАО типа могут уменьшать окислительный стресс и тормозить перекисное окисление липидов, т.е. воздействовать на основное патогенетическое звено развития БП.

Таблица 3. Достоинства и недостатки ингибиторов МАО типа В

Достоинства Недостатки
− Возможность нейропротекторного эффекта?
− Наличие антидепрессивного эффекта
− Удлинение действия леводопы при феномене истощения дозы
− Малая эффективность при монотерапии
− Возможность усиления лекарственных дискинезий и других побочных эффектов леводопы
− Ограничение возможности назначения некоторых антидепрессантов

Для повышения сниженной дофа-минергической активности с 1971 г. в качестве терапии больных БП применяются агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР), являющиеся принципиально новым классом лекарственных средств. Агонисты дофаминовых рецепторов благодаря своим химическим свойствам напрямую стимулируют ДА-рецепторы, воспроизводя эффект дофамина. Исторически они сначала назначались больным БП в качестве дополнения к леводопе, однако в последующем было установлено, что на ранних стадиях АДР обладают сопоставимым по эффективности с леводопой эффектом. Кроме того, их раннее назначение приводит к уменьшению риска возникновения моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Они эффективно контролируют основные симптомы БП, в том числе и тремор, уменьшают выраженность депрессии и тревоги, которые часто сопутствуют БП.

Открытие АДАР обеспечивает новую важную фармакотерапевтическую стратегию в лечении БП. Агонисты обладают способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы в головном мозге, при этом вызывают селективную стимуляцию различных подтипов рецепторов. Фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных ней ронов и не связан с превращением леводопы в дофамин.

АДАР представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов. Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа ДА-рецепторов (D1 и D2), а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить не менее 5 подтипов рецепторов, при этом некоторые из них имеют фармакологические свойства D1 рецепторов (D1, D5), другие – свойства D2 рецепторов (D2, D3, D4). Подтипы ДА-рецепторов отличаются различной локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и разной чувствительностью к эндогенному ДА и к АДАР.

Рецепторы подтипа D2 локализуются на холинергических и ГАМК-ергических нейронах стриатума и на ДА-нейронах черной субстанции. Рецепторы подтипа D1 расположены на стриарных нейронах, дающих проекции на ретикулярную часть черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Их роль выполняют выполняют D2 и D3 рецепторы. Предполагается, что с активацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР. Функция D4 и D5 рецепторов остается неизвестной. Некоторые из АДАР повышают умственную работоспособность, память, внимание за счет избирательного взаимодействия с D2\D3 рецепторами мезолимбической системы и уменьшения разрушения дофамина в лобной коре.

Существуют значительные различия между агонистами в продолжительности периода полувыведения в плазме крови, связывания с норадренергическими и серотонинергическими рецепторами [44].

Прямых сравнительных исследований эффективности различных АДАР не проводилось, что затрудняет выявление их специфических свойств. Некоторые данные позволяют предполагать определенные различия их клинического эффекта у больных БП. Например, было выявлено, что прамипексол обладает антидепресивным и антитреморным эффектами [7, 11, 31].

Действие АДАР на различные типы рецепторов представлено в таблице 4.

Таблица 4. Действие АДАР на различные типы ДА-рецепторов

Препарат D1 D2 D3 D4 D5
Бромокриптин - ++ + + +
Лизурид +/- ++ ++ ++ ?
Перголид + +++ +++ +++ +
Каберголин + ++ ++ + ?
Прамипексол - +++ ++++ ++ +
Ропинирол - ++ +++ ++ ?
Пирибедил - +++ +++ ++ +

Таким образом, наибольшей селективностью взаимодействия с D2 и D3 рецепторами обладает прамипексол (Мирапекс).

Традиционно АДАР под раз деляют ся на две группы – эрголиновые и неэрголиновые производные (табл. 5).

Таблица 5. Агонисты ДА-рецепторов

Название препарата Коммерческое название Содержание активного вещества в 1 таблетке (мг) Суточная доза (мг)

Эрголиновые

1.Бромокриптин Парлодел 2,5 10–40
Бромокриптин 2,5; 5; 10
2.Перголид Пермакс 0,05; 0,25; 1,0 0,75–5,0
3.Каберголин Достинекс 0,5 1,5–4,0
Кабзар 0,5

Неэрголиновые

1.Пирибедил Проноран 50 100–250
2.Прамипексол Мирапекс 0,125; 0,25; 1,0; 1,5 1,5–4,5
3. Ропинирол Реквип 0,25 3–12

В последнее десятилетие новые препараты группы АДАР стали широко использоваться на начальной стадии БП в виде монотерапии в связи с хорошим клиническим эффектом и предполагаемым нейропротекторным действием. С 1996 г. для терапии ранних и поздних стадий БП стал применяться прамипек-сол (мирапекс). С 1998 года по настоящее время проводятся широкие мультицентровые международные рандомизированные контролируемые исследования для изучения эффективности различных агонистов дофамина на ранних и развернутых стадиях заболевания. Двойные слепые контролируемые исследования эффективности прамипексола, ропинирола, перголида при назначеии в виде монотерапии на ранних стадиях БП продемонстрировали, что эти препараты оказывают выраженный антипаркинсонический эффект. Значительное количество больных БП оставались на монотерапии АДАР в течение 3 лет наблюдения, через пять лет - 35% пациентов с хорошим контролем двигательных нарушений.

Большинство АДАР назначается три раза в сутки, за исключением каберголина, который имеет длительный период полувыведения (48–65 часов), поэтому его назначают один раз в день (табл. 6).

Таблица 6. Период полувыведения АДАР

Препараты Период полувыведения (часы) Кратность приема в сутки
Бромокриптин 3–8 3
Лизурид 2–3 3
Перголид 3–20 3
Каберголин 48–65 1
Ропинирол 3–6 3
Прамипексол 7–9 3
Пирибедил 6–10 3

АДАР применяются в виде различных лекарственных форм: пероральной (бромокриптин, пирибедил, перголид, лизурид, ропинирол, прамипексол, каберголин); инъекционной для подкожного введения (апоморфин) и в виде накожного пластыря (ротиготин).

Период полужизни АДАР последнего поколения в 3–4 раза превышает период полужизни стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию ДА-рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность уже развившихся двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности ДА-рецепторов. При лечении БП препаратами леводопы кратный прием лекарств не может обеспечить равномерного в течение суток синтеза и высвобождения дофамина, образовавшегося в нигростриарных нейронах. По мере прогрессирования дегенерации этих нейронов снижается и уровень фермента ДОФА-декарбоксилазы, необходимой для синтеза ДА. На поздних стадиях БП кругооборот дофамина в синапсах постепенно снижается и приобретает все более выраженный флуктуирующий характер.

Длительный прием препаратов леводопы неизбежно приводит к появлению двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. В среднем, частота моторных флуктуаций возрастает на 10% в год при длительной леводопатерапии. Более того, согласно последним литературным данным, моторные флуктуации и лекаственные дискинезии диагностируются на более ранних этапах лечения, если для их выявления используются специальные шкалы. Так, в течение двухлетнего периода лечения леводопой больных БП истощение эффекта дозы наблюдается в 38-50%, феномен «включения-выключения» - в 5-10%, а лекарственные дискинезии - в 30% случаев. Частота двигательных флуктуаций зависит и от стадии БП: на 1 стадии заболевании она составляет 10%, на 2 стадии – 38%, а на 3 стадии – 50% случаев.

Патогенетическими факторами развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий являются: пульсирующая нефизиологическиа стимуляция ДА-рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; утрата буферной функции нигростриарных нейронов; нарушение способности сохранившихся нигростриарных нейронов к захвату, депонированию леводопы и синтезу из леводопы дофамина; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов.

АДАР не конкурируют с белками пищи при транспорте через желудочно-кишечный тракт и гематоэнцефалический барьер, в отличие от препаратов леводопы. Кроме того, у АДР - более длительный период полужизни в плазме, этот класс лекарственных средств обеспечивают более длительную, близкую к физиологическим условиям, избирательную стимуляцию дофаминовых рецепторов. Многие контролированные проспективные исследования продемонстрировали, что начальная монотерапия агонистами по сравнению с терапией леводопой значительно уменьшает риск и отодвигает сроки появления моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [25, 29, 28, 33].

При метаболизме АДР не образуются свободные радикалы, которые могут ускорять апоптоз нейронов при БП.

Хотя результаты контролируемых клинических испытаний предполагают, что фармакотерапевтическая эффективность и профиль побочных эффектов АДАР примерно те же самые, некоторые исследования показали, что эффективность различных агонистов у пациентов может отличаться между собой. В связи с этим иногда возникает необходимость перевода больного с одного агониста на другой.

Наиболее характерными побочными эффектами всех АДАР являются тошнота, рвота, диспепсия, постуральная гипотензия, сердечные аритмии; а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, нарушений сна и приступов дневной сонливости. Психотические расстройства наблюдаются чаще в пожилом и старческом возрасте при наличии выраженных когнитивных нарушений, поэтому этой группе больных следует с осторожностью назначать АДАР в меньших терапевтических дозах с более длительным периодом титрования суточной дозировки. В последние годы обсуждаются возможные побочные эффекты агонистов в виде развития патологических влечений (игромании, шопингомании, гиперсексуальности).

Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгия, легочный, ретроперитонеальный и перикардиальный фиброзы, плеврит, синдром Рейно, стенокардия, артариальная гипотензия). Большое количество исследований выявило поражение клапанов сердца при длительной терапии бромокриптином, перголидом и каберголином. Их назначение требует более длительного периода титрования суточной дозы, более пристального наблюдения за больным, периодического проведения трансторакальной эхокардиографии.

Необходимость замены АДАР возникает в случае появления побочных эффектов, снижения эффекта фармакотерапии, а также необходимости лечения специфических немоторных симптомов (депрессии, ортостатической гипотензии, нарушений сна, синдрома беспокойных ног и др.). Необходимое увеличение дозы назначенного АДАР при недостаточном контроле двигательных симптомов паркинсонизма часто ограничено риском возрастания нежелательных явлений, таких как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, отечность голеней и стоп, галлюцинаций и дезориентации. Риск психиатрических симптомов возрастает у больных пожилого и старческого возраста, а также при наличии деменции.

При назначении того или иного АДАР следует учитывать сопутствующие соматические заболевания, особенно поражение печени, почек, сердца. Так, в случае наличия сопутствующего заболевания почек у пациента БП, следует назначить АДАР, который преимущественно метаболизируется в печени (таб. 8).

Таблица 7. Достоинства и недостатки АДР

Достоинства Недостатки
- Сопоставимая с леводопой эффективность на ранних стадиях при монотерапии
- Влияние на тремор
- Снижение риска развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий
- Возможность снижения дозы леводопы за счет аддитивного дофаминергического эффекта
- Коррекция уже развившихся моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий
- Антидепрессивный эффект у ряда АДР
- Улучшение когнитивных функций
- Возможный нейропротекторный эффект
- Относительно высокая частота побочных эффектов (нейропсихические расстройства, нарушения сна)

Таблица 8. Пути метаболизма АДАР

Препарат Период полувыведения (час) Органы
Перголид 6 Печень
Каберголин 68 Печень
Лизурид 2-3 Печень/Почки
Перголид 16 Печень/Почки
Прамипексол 8-12 Почки
Ропинирол 6-9 Почки

На основе опубликованных данных и клинического опыта определены эквивалентные дозы АДАР (таб. 9)[15].

Таблица 9. Эквивалентные по эффективности дозы АДАР

Препарат Суточная доза мг
Перголид 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
Лизурид 0,5 1 1,5 2
Каберголин 0,8 1,5 2,25 3 3,75 4,5 5,25 6
Прамипексол 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
Ропинирол 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Бромокриптин 5 10 15 20 25 30

Важным вопросом является способ перевода больного БП с одного АДАР на другой. Перевод пациента на другой агонист может происходить постепенно, в течение одной–двух недель методом снижения дозы одного препарата вплоть до полной его отмены с последующим введением нового агониста и наращиванием его дозы. Именно этот способ ретитрации распространен в повседневной практике [15]. Однако, при его применении неизбежно некоторое ухудшение симптомов паркинсонизма.

Другой способ – перевод больного с одного на другой агонист, назначаемый сразу на следующий день в эквивалентной дозе без периода ретитрации. По результатам некоторых немногочисленных исследований, и этот способ перевода является безопасным [10, 12]. К тому же, он не сопровождается временным нарастанием двигательных симптомов. В одном открытом клиническом исследование проводилось изучение безопасности быстрого способа перевода (на следующий день) на прамипексол 227 пациентов БП, получавших или бромокриптин, или перголид, или ропинирол в комбинации с леводопой [21]. После перевода больных на прамипексол отмечалось улучшение показателей шкалы UPDRS на 26–30% у всех пациентов БП, при этом удалось незначительно уменьшить суточую дозу леводопы.

Наконец, третий способ – снижение дозы предшествующего АДАР с постепенным введением и повышением дозы другого агониста. При этом способе два агониста назначаются совместно в течение 2 недель, в последующее время первый агонист вытесняется другим [41].

В большом исследовании, в которое вошли 1202 пациента, Reichmann H. с соавт. установили, что независимо от способов перевода больных БП с других агонистов на прамипексол во всех случаях отмечалось улучшение состояния больных [35]. Причиной перевода больных БП на прамипексол была необходимость коррекции тремора, депрессии и ангедонии.

Прамипексол (Мирапекс) – неэрголиновый АДАР, является синтетическим производным аминобензотиазола. Препарат избирательно воздействует на D2 и D3 рецепторы, лишь незначительно связываясь с недофаминергическими рецепторами. Экспериментальные данные показали, что низкие дозы прамипексола активируют пресинаптические D2 и D3 ауторецепторы, обеспечивая реализацию дофамина; в то же время, высокие дозы препарата взаимодействуют с постсинаптическими D2 и D3 рецепторами. Так как количество пресинаптических ДА-рецепторов значительно уменьшается при дегенерации нигростриарных нейронов, основной эффект прамипексола при БП реализуется за счет воздействия на постсинаптические рецепторы. Важно, что прамипексол не взаимодействует с D1 рецепторами, стимуляция которых, согласно экспериментальным данным, приводит к развитию лекарственных дискинезий.

Прамипексол быстро абсорбируется при пероральном приеме, его биодоступность очень высока – более 90%. Он удаляется в основном через почки, при этом минимально взаимодействует с энзимами печени (цитохромом Р 450), не вызывая взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые часто вынужден принимать пожилой пациент (сердечно-сосудистые, антиаритмические, антигипертензивные и другие средства).

Период полувыведения прамипексола составляет 8–12 часов. Клинические исследования выявили, что увеличение периода полувыведения прамипексола у пожилых людей не вызывает увеличения риска возникновения побочных эффектов препарата.

Клиническая эффективность прамипексола доказана в большом количестве длительных и коротких рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований при лечении ранних и развернутых стадий БП.

При монотерапии прамипексолом ранних стадий снижалась степень выраженности двигательных нарушений: показатели рейтинговой шкалы UPDRS (III часть) уменьшались в среднем на 25% по сравнению с ухудшением на 6,9 % в группе больных, получавших плацебо. Кроме того, значительно улучшалась повседневная активность.

При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП (исследование CALM-PD) прамипексол значительно уменьшал развитие двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Начальная терапия в течение 2 и 4 лет прамипексолом больных на ранней стадии БП уменьшала риск возникновения моторных флуктуаций (феноменов «истощения» эффекта дозы, «включения–выключения») на 30% по сравнению с леводопой; а лекарственных дискинезий – на 50%.

Продолжительные открытые исследования показали, что многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение достаточно длительного срока (более трех лет), т.к. его эффективность на ранних стадиях почти сопоставима с препаратами леводопы.

Благодаря селективной стимуляции D3 рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологические нарушения и уменьшает степень депрессивного синдрома (связывание с D3 рецепторами обеспечивает антидепрессивный и антиангедонический эффекты).

При БП в 40–90% случаев (по данным различных авторов) развиваются аффективные нарушения (тревога, депрессия). Основными причинами депрессии при БП являются биохимические нарушения (недостаток синтеза норадреналина и серотонина), а также появление психологической реакции больного на наличие хронического прогрессирующего неизлечимого заболевания и неблагоприятные социально-экономические перспективы.

Депрессия при БП ухудшает повседневную активность, качество жизни больных, а также приверженность пациента к назначенной терапии (комплаентность). Кроме того, депрессия отягощает течение заболевания и является одним из факторов риска развития в последующем когнитивных нарушений. Таким образом, важно, чтобы назначенная больному терапия АДАР вызывала уменьшение степени выраженности не только двигательных, но и аффективных расстройств.

Международные двойные слепые контролируемые исследования выявили наличие дозозависимого антидепрессивного эффекта прамипексола как при лечении психиатрических больных с депрессией, так и при терапии больных БП с аффективными нарушениями. При этом фармакотерапевтический эффект прамипексола был выше, чем у антидепрессантов флуоксетина и сертралена [7]. Кроме того, был выявлен и антиангедонический эффект прамипексола [19].

Прамипексол значительно уменьшает выраженность тремора при БП и позволяет добиться улучшения качества жизни больных с трудно курабельной дрожательной формой заболевания [23]. Тремор встречается у 70–75% больных БП, при этом он часто имеет постуральный и кинетический компоненты, что в значительной степени ограничивает качество жизни пациентов.

Суточная доза АДАР, так же, как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 3–5 недель методом титрования (медленного наращивания) дозы. Суточная доза агонистов дофаминовых рецепторов становится стабильной при достижении терапевтического эффекта.

Например, подбор терапевтической дозы прамипексола (Мирапекса) осуществляется следующим образом:
1 неделя лечения – 0,125 мг 3 раза в день;
2 неделя лечения – 0,250 мг 3 раза в день;
3 неделя лечения – 0,5 мг 3 раза в день;
4 неделя лечения – 1 мг 3 раза в день;
и т.д. до достижения эффективной терапевтической дозы (максимально 4,5 мг/ сутки).

Прамипексол в меньшей степени, чем эрголиновые АДАР, стимулирует недофаминергические рецепторы (альфа-адренорецепторы, серотониновые и мускариновые рецепторы), реже вызывает периферические вегетативные, сердечно-сосудистые и гастроэнтерологические побочные эффекты. Неэрголиновая природа исключает такие осложнения, как язва желудка, периферический вазоспазм, легочный и забрюшинный фиброз. Однако нередко наблюдаются центральные побочные эффекты – галлюцинации, дезориентировка, приступы непреодолимой сонливости днем и нарушение сна.

Таким образом, АДР в настоящее время применяются на ранних стадиях заболевания в виде монотерапии (эффект этих препаратов сопоставим на ранних стадиях БП с препаратами леводопы) или в комбинации с амантадином, холинолитикои или селегилином.

Новая патофизиологическая концепция предполагает, что нефизиологическая дофаминовая стимуляция при приеме стандартных форм препаратов леводопы вызывает целый каскад патологических процессов: дизрегуляцию функции допаминергических и недофаминергических рецепторов стриатума; образование патологических иптрацеллюлярных импульсов в стриарных нейронах и базальных ганглиях; что в конечном итоге приводит к моторных флуктуциям и дискинезиям. Пульсирующая стимуляция ДА-рецепторов приводит к индуцированию различных изменений генной экспрессии в стриарных нейрона [34, 27].

Эти данные являются основанием для первого выбора в качестве лечения более молодых пациентов, а также больных пожилого возраста без декомпенсированных сопутствующих заболеваний именного агонистов ДА-рецепторов.

Одним из важных аргументов в пользу целесообразности начала терапии БП с назначения АДАР является их возможный нейропротекторный эффект. Взаимодействие между генетическими и внешними факторами является основой нейродегенеративного процесса при БП. Патофизиологические механизмы нейродегенерации реализуются с помощью оксидантного стресса, образования свободных радикалов, развития митохондриальной и протеосомальной дисфункции, а также воспалительных процессов [20]. Многочисленные исследования выявили антиоксидантные свойства АДАР in vitro и in vivo. Прямое воздействие на митохондриальные мембранные потенциалы и ингибирование апоптоза – еще один механизм нейропротекторного эффекта АДАР. Взаимодействие с пресинаптическими допаминергическими ауторецепторами приводит к уменьшению кругооборота дофамина; в результате окисления эндогенного дофамина образуются свободные радикалы, таким образом, АДАР предотвращают повреждение нейронов. Более того, агонисты связывают супероксидные и гидроксильные радикалы и противодействуют воздействию различных токсинов [37, 17].

Нейропротекторный эффект прамипексола подтвержден в экспериментальных исследованиях на животных и в культуре дофаминергических нейронов (in vivо, in vitro). Его связывают с уменьшением синаптического кругооборота дофамина; стимуляцией D1 рецепторов; синтезом белков с антиоксидантными свойствами, а также со стимуляцией аутотрофической активности нейронов, снижением тонуса расторможенных при БП подкорковых структур (субталамического ядра) и уменьшением выработки глутамата.

В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (SPECT) с применением различных маркеров мембранного переносчика дофамина исследовалась пресинаптическая мембрана дофаминергических синапсов. В качестве маркеров использовался радиолиганд дериват тропана – (123 I) b-CIT. Этому соединению требуется несколько часов для того, чтобы достичь в организме состояния равновесия. Сканирование, как правило, проводится на следующий день после инъекции этого препарата.

У больных БП связывание радио-лиганда (123 I) b-CIT снижается примерно на 10% в год. Это может быть интерпретировано как отражение нелинейной скорости гибели нигростриарных нейронов. Данные, полученные при проведении SPECT с (123 I) b-CIT выявили, что количество транспортера дофамина при лечении больных БП прамипексолом снижается с течением болезни достоверно в меньшей степени, чем при терапии леводопой, что, вероятно, отражает замедление прогрессирования заболевания (рис.1).

Рисунок 1. Уменьшение поглощения радиолиганда в стриатуме у больных БП

В настоящее время проводится уникальное исследование PROUD, которое планируется завершить в июле 2009 г. Целью этого исследования является выявление влияния более раннего назначения 1,5 мг прамипексола по сравнению с отсроченным его применением (через 6–9 месяцев) на темп прогрессирования двигательных симптомов у больных БП. Это мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование больных с ранними стадиями БП сопровождается нейровизуализацией (SPECT), определяющей уровень транспортера дофамина, отражающего процесс дегенерации дофаминергических нейронов [38].

Фармакоэкономическое исследование, проведенное в 2004 г., показало меньшую стоимость монотерапии Мирапексом больных БП по сравнению с леводопой в связи с уменьшением риска развития моторных флуктуаций и дискинезий [24].

Таким образом, к преимуществам АДАР нового поколения по сравнению с препаратами леводопы можно отнести следующие свойства:

  • непосредственное стимулирование ДА-рецепторов;
  • отсутствие метаболического преобразования;
  • отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер;
  • длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий;
  • отсутствие окислительного метаболизма АДАР, что, в свою очередь, не приводит к образованию свободных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать разрушение молекул, содержащих ДНК, белки и мембранные липиды; а также ускорять апоптоз нейронов;
  • потенциальный нейропротекторный эффект.

Дальнейшими перспективами изучения АДАР являются сравнительное исследование эффективности различных агонистов дофаминовых рецепторов; возможности их комбинированного применения. Появились первые исследования, которые выявили эффективность комбинации двух различных по фармакологическим свойствам АДАР – эрголинового производного каберголина и неэрголинового производного прамипексола или ропинирола у больных с моторными флуктуациями на фоне терапии леводопой и у больных без моторных флуктуаций [40].

Перспективными являются и исследования, которые могли бы подтвердить или опровергнуть некоторые данные о том, что на фоне монотерапии АДАР так же, как и при лечении препаратами леводопы, могут возникать моторные флуктуации [43, 24]. Как показано в ряде экспериментов, продолжительность симптоматического эффекта АДАР может быть короче, чем период полувыведения в плазме крови [14], что возможно, требует более частого, чем трехкратного, назначения АДАР в течение суток.

Кроме того, представляется важным продолжение исследования нейропротекторного эффекта АДАР в экспериментальных условиях и в клинической практике, их влияния на аффективные и когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Перспективно изучение эффективности АДАР и при других нейродегенеративных заболеваниях ЦНС с синдромом паркинсонизма.

Список литературы:
1. Артемьев Д.В., Обухова А.В. Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона. Консилиум Меди-кум. 2008. Т.10. № 7.С.89-92.
2. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Лечение нервных болезней. 2003. №4 (1).С.14-17.
3. Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н.. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона.// Неврологический журнал, -1999.-№ 6. -т. 4. - с. 45-49.
4. Федорова Н.В., Кулуа Т.К. Опыт применения прамипексола в лечении болезни Паркинсона. Консилиум Медикум.2007. 9 (2).С. 103-107.
5. Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона //Русский медицинский журнал, 2000, том 8.- №15. С.643-647.
6. Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. National Institute for Clinical Exellene. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management./ Lancet Neurol. 2006. № 5. Р. 235-245.
7. Corrigan M.H. Denahan A.Q., Wright C.E., Ragual R.J. Comparison of pramipexole, fuoxetini, and placebo in patients with major depression. // Depress. Anxiety -2000 – V. 11. – P. 58-65
8. Fhan S., Oakes O., Shoulson I. et al. Levodopa and progression of Parkinson’s disease. /N. Engl. J. Med. 2004. №351. Р. 2498-2508..
9. Goetz C.G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson’s disease. // Neurology 1990. – 40 (Suppl 3). – P. 50-54.
10. Goetz C.G., Blasucci L., Stebbins G.T. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson’s disease. Is rapid titration preferable to slow?/ Neurology 1999. 52. P.1227-1229.
11. Goldberg J.F., Frye M.A., Dunn R.T. Pramipexole in refractory bipolar depression./Am. J. Psychiatry .1999. №156. P.798.
12. Hauzer R., Reider C., Stacey M. et al. Acute versus gradual pramipexole to ropinirile switch. /Mov. Disord. 2000. №15. Sup.3. P.133.
13. Holloway R.G., Shoulson I., Kieburts K., et al. Pramipexole vs. levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease - a 4-year randomized controlled trial./ Arch. Neurol. 2004. № 61. Р.1044-1053.
14. Jenner P. The MPTP-treated primate as a model of motor complications./ Neurology .2003. № 61. Suppl. 3. Р.4-11.
15. Junghanns S., Glockler T., Reichmann H. Switching and combing of dopamine agonists./J. Neurol.,2004.№ 251. Suppl.6. P.19-23.
16. Junghanns S., Glockler T., Reichmann H. Switching and combining of dopamine agonists./ J. Neurol. 2004. № 251.(Suppl. 6). Р.19-23.
17. King D.F., Cooper J.M., Schapira A.H. Pramipexole protects against MPP+toxicity in SHSY5Y cells by maintaining mitochondrial membrane potential./ Neurology .2001. № 56. Р.377-388.
18. Lang A.E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? // 6th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000
19. Lemke M.R., Brecht H.M., Koester J. еt al. Anhgedonia, depression, and motor functioning in Parkinson’s disease during treatment with pramipexole./ J. of Neurops. And Clin. Neurosc. 2005. № 17. Р. 214-220.
20. Lev N., Dialdetti R., Melamed E. Initiation of symptomatic therapy in Parkinson’s disease: dopamine agonists vs. levodopa.J.Neurol. 2007. № 254 (suppl.5).- P.19-26.
21. Linazasoro G. Conversion from dopamine agonists to pramipexole./ J. Neurol. 2004. №251. P. 335-339.
22. Molho E.S., Factor S.A., Weiner W.J. et al. The use of pramipexole, a novel dopamine (DA) agonist, in advanced Parkinson’s disease. // J. Neural. Transm. – 1995. - (Suppl) V. 45. – P. 225-230.
23. Navan P. , Findley L.J., Pearce R.G. et al. A randomly assigned double-blind crossover study examining the relative anti-parkinsonian tremor effects of pramipexole and pergolide. Eur. J. Neurol. 2005.№ 12 (1). P.1-8.
24. Noyes K., Dick A., Holloway R.G. and the Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease. A randomized clinical-economic trail./ Med. Decis. Making . 2004. №24. Р.472-485.
25. Oertel W.H. Pergolide vs Levodopa (PELMOPET). /Mov.Disord. 2000, №15 (Suppl.3). P86.
26. Oertel W.H., Wolters E., Sampaio C. еt al. Pergolide vs. levodopa monotherapy in early Parkinson’s disease patients: PELMOPET study./Mov. Disord. 2006.№ 21. Р.343-353.
27. Olanov C.W., Agid Y. , Mizuno Y. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease:current controversies. /Mov.Disord. 2004. №19. Р .997-1005.
28. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease:A randomized controlled trial. / JAMA. 2000. № 284. Р.1931-1938.
29. Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson’s disease: design and methods of the CALM-PD study. // J. Clin. Neuropharmakol. – 2000. – V. 23. - N. 1. – P. 34-44.
30. Pogarell O., Gasser T., Hilten J. et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor: a randomized, double-blind study, placebo controlled multicenter study. /J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. № 72. P. 713-720.
31. Pogarell O., Gasser T., van Hilten J. et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor: a randomized, double blind, placebo controlled multicentre study./ J. of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2002.№72. P. 713-720.
32. Rajput A.H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Dopamine agonists in early Parkinson’s disease. // Kent, - UK. -Wells Medical. - 1997. – P. 209-216.
33. Rascol O., Brooks D.J., De Deyn P. et al. Five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa./ N. Engl. Med. 2000. № 342. Р.1484-1491.
34. Rascol O., Rayoux P. , Ferreira J. Et al. The management of patients with early Parkinson’s didease. /Parkinonism Relat. Disord. 2002. №9. Р. 61-67.
35. Reichmann H., Odin P. , Brecht H.M. et al. Changing dopamine agonist treatment in Parkinson’s disease: experience with switching to pramipexole /.J.Neural. Transm. Suppl. 2006. №71. Р.17-25.
36. Samii A., Nutt J.G., Ranson B.R. Parkinson’s disease./ Lancet. 2004. №363. Р. 1783-1794.
37. Schapira A.H. Neuroprotection and dopamine agonists. /Neurology. №58. Sup.1 Р. 9-18.
38. Schapira A.H., Hsu H.H., Scrine K. et al. PROUD: The impact of early vs. delayed treatment with pramipexole on new onset Parkinson’s disease./ Mov. Disor. 2008. V.23. Supp.1. P.194.
39. Schapira A.H., Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson’ disease: a need for reappraisal? /Ann. Neurol. 2006. № 59. Р. 562-564.
40. StocchiF., Berardelli A., Vacca L., et al. Combination of two different dopamine agonists in the management of Parkinson’s disease./ Neurol. Sci. 2002 №.23. Suppl. 2. Р.115-116.
41. Takahashi H., Nogawa S., Tachibana J. et al. Pramipexole safely replaces ergot dopamine agonists with either rapid or slow switching. /J. Int. Med. Res. 2008. № 36 (1). P. 106-114.
42. Tatton W.G., Ju W.Y.H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy. / In: Olanov C. W., Jenner P.,Youim MHB, eds. // Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson’s disease. – London – Academic Press. – 1996. – P. 202-220.
43. Thomas A. ,Bonanni L., Di Lorio A. et al. End-of-dose deterioration in non ergolinic dopamine agonist monoterapy of Parkinson’s disease. J. Neurol. 2006. № 253. P.1633-1639.
44. Uitti R.J., Ahlskog J.E. Comparative review of dopamine receptor agonists in Parkinson’s disease. /Drugs.1996. № 5. P. 369-388.
45. Wolters E.C., Tissingh G., Bergmans P.L.M. et al. Dopamine agonists in Parkinson's disease. // Neurology. – 1995. – V. 45 (Suppl. 3). – P. 28-34.

1 октября 2009 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика