Клинико-гемодинамические эффекты карведилола, влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью

А.Н. Закирова, Р.Р. Габидуллин, Н.Э. Закирова, БГМУ, Уфа

Резюме

Актуальность. Важная роль в патогенезе хронической недостаточности (ХСН) наряду с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (САС) придается иммуно-воспалительным реакциям и интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что обосновывает необходимость их коррекции с использованием β-адреноблокаторов (БАБ), эффекты которых подтверждены доказательной медициной. Целью исследования явилась оценка влияния карведилола на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), толерантность к физической нагрузке, процессы ПОЛ и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с ХСН. Материал и методы: обследованы 62 больных ИБС с ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ<45%, рандомизированных в 2 группы. В 1-ю группу вошли 30 пациентов, которые применяли в течение 24 недель карведилол на фоне стандартной терапии, во 2-ю- 32 больных, получавших только стандартную терапию. В работе использованы клинико-инструментальные (тест с 6-минутной ходьбой, эхокардиография), иммунологические (оценка цитокинов и сосудистой молекулы адгезии), биохимические (уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ) методы исследования. Результаты. Установлено, что длительная терапия карведилолом улучшает клиническое состояние и повышает физическую работоспособность больных, замедляет ремоделирование ЛЖ, ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и сосудистой молекулы адгезии, подавляет интенсивность ПОЛ.

КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КАРВЕДИЛОЛА, ВЛИЯНИЕ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

А.Н. Закирова, Р.Р. Габидуллин, Н.Э. Закирова, БГМУ, Уфа

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается самым тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно- сосудистой системы и, прежде всего, ИБС, снижающим качество жизни и обуславливающим высокую смертность и инвалидизацию больных [1-3]. Согласно нейрогуморальной теории ХСН основной причиной ее развития являются гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и САС [4]. Адренергическая стимуляция вместе с хронической активацией РААС вызывает коронарную и периферическую вазоконстрикцию, усиливает задержку почками натрия и воды, ведет к прогрессирующему ремоделированию миокарда, способствует апоптозу [5-7]. В последние годы важное значение в развитии ХСН придается иммуновоспалительным реакциям, при этом существенная роль принадлежит активации системы провоспалительных цитокинов с индукцией молекул межклеточной адгезии и хемокинов, белков ост-рой фазы воспаления [8-9].Между тем, есть данные, что активация иммуновоспалительных процессов и экспрессия цитокинов также может быть обусловлена гиперактивностью САС [10]. Важная роль в возникновении ИБС и ХСН принадлежит интенсификации процессов ПОЛ [11], его продукты могут вызывать коронарную вазоконстрикцию в результате снижения секреции оксида азота, способствуют структурной модификации липидного бислоя кардиомиоцитов с последующим ремоделированем миокарда. С другой стороны, известно, что мощным фактором активации ПОЛ является избыток катехоламинов [6], а фактор некроза опухоли – α (ФНО-α), продуцируемый активированными нейрофилами, может индуцировать оксидативный стресс [12, 22].

Таким образом, наряду с активацией РААС и САС важная роль в патогенезе ХСН принадлежит иммуновоспалительным реакциям с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и интенсификацией процессов ПОЛ, что обосновывает необходимость их коррекции. Очевидно, что применение БАБ, защищающих кардиомиоциты от повреждающего действия норадреналина, представляется наиболее обоснованным и патогенетическим принципом лечения ХСН. Необходимость бета-адреноблокады при лечении больных ХСН базируется на теоретических предпосылках и подтверждается данными доказательной медицины. Препаратом выбора среди новых БАБ является карведилол, применение которого сопровождается не только блокадой β₁, но и ингибированием β₂ и α₁-адренорецепторов сердца. [13]. Проспективное рандомизированное исследование выживаемости при лечении карведилолом (COPERNICUS) установило его преимущество в снижении смертности и заболеваемости у больных с тяжелой ХСН [14]. В исследовании CAPRICORN показано, что карведилол улучшает исход у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией ЛЖ [15]. Европейское исследование карведилола и метопролола (COMET) выявило превосходство всесторонней β₁-блокады с использованием карведилола над β₁-блокадой у больных ХСН [16]. Несмотря на наличие большой доказательной базы, свидетельствующей о благоприятном влиянии БАБ на прогноз и сердечно-сосудистые осложнения при ХСН, частота их назначения в реальной клинической практике остается достаточно низкой и по данным исследования «Эпоха-ХСН» составляет только 8,1% [17]. Во многом это обусловлено незнанием стандарта выбора препарата, назначения стартовой дозы, титрации дозы и наблюдения [18]. В настоящее время на фармацевтическом рынке России появился отечественный карведилол (Акридилол ОАО “АКРИХИН”), по которому проведено клиническое исследование на базе Республиканского кардиологического диспансера и кафедры кардиологии Башкирского госмедуниверситета г. Уфы. Целью исследования явилась оценка влияния карведилола на ремоделирование ЛЖ, толерантность к физической нагрузке, процессы ПОЛ и маркеры воспаления у больных ИБС с ХСН.

Материал и методы.

В исследование включены 62 больных с ИБС и стабильным течением ХСН II-IV ФК с длительностью заболевания 4,81±0,21 лет. Возраст больных составлял от 40 до 65 лет (средний возраст 55,7±2,12 лет), среди них было 55 мужчин и 7 женщин. В критерии включения входили: ФВ ЛЖ<45%; стабильное состояние больного в течение ≥2 недель на фоне терапии мочегонными, ингибиторами АПФ (иАПФ), дигоксином; письменное информированное согласие. Критериями исключения являлись: первичные поражения клапанов сердца; инфаркт миокарда, мозговой инсульт, нестабильная стенокардия или коронарная реваскуляризация менее чем за 3 месяца до исследования; неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелые заболевания легких, печени, почек; стандартные противопоказания к назначению БАБ. Больные ХСН были рандомизированы конвертным методом на 2 группы: 1-ю группу составили 30 пациентов (27 мужчин и 3 женщины), которые получали карведилол (Акридилол ОАО “АКРИХИН”) в дополнение к стандартной терапии ХСН, включающей диуретики, иАПФ (эналаприл 5-10 мг 2 раза в сутки), дигоксин, верошпирон и по показаниям- нитраты; во 2-ю (контрольную) группу вошли 32 пациента (28 мужчин и 4 женщины), которые получали только стандартную терапию без БАБ, поскольку у них имелись противопоказания к их применению(брадикардия с ЧСС менее50 в минуту, атриовентрикулярная блокада 2-3 степени, синдром слабости синусового узла, выраженная, нестабильная стенокардия. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, этиологии, продолжительности и ФК ХСН, ФВ ЛЖ и проводимой терапии (табл.1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: периоды скрининга и рандомизации, титрования дозы и поддерживающий терапии. Длительность 2-х последних периодов наблюдения составила 24 недели. Карведилол назначали после стабилизации клинического состояния больного на фоне стандартной терапии в начальной дозе 3,125мг 2 раза в сутки. После оценки эффекта первой дозы проводилось ступенчатое титрование дозы препарата: 12,5; 25 и 50мг/сут каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. В период поддерживающей терапии визиты больных проводились с интервалом 4 нед. При этом учитывались, шкала оценки клинического состояния больных (ШОКС), динамика ФК ХСН [17], тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ). Анализировались морфо-функциональные показатели сердца: конечный систолический и конечный диастолический размеры (КСР и КДР), ФВ ЛЖ на аппарате HDI 5000 SONOST (ATL, USA). Для определения качества жизни больных в процессе лечения заполнялись опросники-тесты глобальной оценки состояния и результатов лечения больным и врачом исходно и по завершению терапии. В качестве маркеров воспаления оценивали уровень провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и 6 (ИЛ-6), ФНО-α, сосудистой молекулы адгезии (_sVCAM-1) с использованием высоко-чувствительных методов иммуноферментного анализа. О состоянии процессов ПОЛ судили по содержанию первичных [19] и вторичных продуктов ПОЛ [20] в эритроцитах. Анализировались параметры АЛТ и АСТ, билирубина, холестерина, креатинина, мочевины и глюкозы для оценки безопасности проводимой терапии. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Microsoft Excel, 2000. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и стандартные отклонения с доверительной вероятностью 95%. Достоверность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента (t).Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования.

За 24 недели наблюдения клиническое состояние больных ИБС с ХСН в обеих группах существенно улучшилось. Согласно Шокс количество баллов в группе больных, получавших карведилол, снизилось в 2,5 раза, а на фоне стандартной терапии уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с исходными данными (табл.2).

Таблица 2. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики и клинического состояния больных ИБС с ХСН на фоне карведилола и стандартной терапии (М±m)

Примечание: достоверность различий с исходными данными:
*-р<0,05;
**-р<0,01;
***-р<0,001.

Длительное применение карведилола на фоне иАПФ и диуретиков способствовало не только улучшению клинического состояния больных с уменьшением одышки и отеков, частоты сердечных сокращений и дыхания (19,4%; 24; р<0,01), но и значимо повышало физическую работоспособность пациентов. Позитивное влияние терапии карведилолом на течение ХСН сопровождалось улучшением функционального состояния ЛЖ.. На фоне длительного приема карведилола у больных отмечено достоверное уменьшение КДР и КСР (р<0,05), существенное на 25% увеличение ФВ ЛЖ, что согласуется с данными других исследований [13-15]. В группе больных, получавших стандартную терапию, происходили однонаправленные изменения параметров внутрисердечной гемодинамики, однако они носили характер тенденции (р>0,05). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение карведилола у больных ХСН благоприятно влияет на состояние внутрисердечной гемодинамики и оказывает существенное воздействие на процессы ремоделирования миокарда, способствуя уменьшению размеров и повышению ФВ ЛЖ.

Установлено, что исходно уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 у больных ИБС с ХСН был достаточно высоким и в 2,4 и 1,8 раза отличался от контроля (р<0,01) (табл.3).

Таблица 3 Влияние карведилола и стандартной терапии на уровень маркеров воспаления и показатели ПОЛ у больных ИБС с ХСН (М±m)

Содержание ФНО-α и _sVCAM-1 у пациентов ХСН также превышало контрольные величины: в 3 и 1,7 раза. (р<0,01). Одновременно с экспрессией маркеров воспаления у больных ИБС с ХСН зарегистрированы высокие показатели первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах.

Нами установлено, что длительный прием карведилола не только существенно улучшал клиническое состояние больных, повышая толерантность к физической нагрузке и замедляя процессы ре-моделирования ЛЖ, но и способствовал ингибированию гиперэкспрессии цитокинов. Уровень ИЛ-1β снизился на фоне БАБ на 18,9%, ИЛ-6 на 19,8%, а содержание ФНО-α уменьшилось на 22,2% (р<0,05) по сравнению с исходными данными, однако их значения не достигли контрольных величин. Через 24 недели лечения с использованием карведилола уменьшилось и содержание sVCAM-1 на 21,4%, а параметры первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах снизились на 25,6% и 17,5% (р<0,05). В контрольной группе больных при длительном применении стандартной терапии отмечена тенденция к снижению уровня маркеров воспаления и показателей ПОЛ, однако эти изменения были незначимыми (р>0,05).

Для определения эффективности лечения и оценки качества жизни пациентов при длительной терапии карведилолом были изучены данные тестов глобальной оценки больными своего состояния и результатов лечения. Оказалось, что 86,7% больных к концу исследования оценивали свое состояние как хорошее (состояние намного улучшилось) и 13,3%- как отличное (нет прежних симптомов ХСН). Анализ результатов лечения врачом показал, что у 96,6% больных состояние намного улучшилось (хорошее), а у 3,3%- не отмечалось прежних симптомов ХСН. При оценке безопасности приема карведилола установлено, что препарат не оказывает отрицательное влияние на активность печеночных ферментов, уровень креатинина и мочевины, не изменяет значимо параметры холестерина и глюкозы. Побочные эффекты на фоне применения карведилола не зарегистрированы, отмечена хорошая переносимость препарата.

Обсуждение

Ремоделирование миокарда с увеличением размеров и снижением ФВ играет важную роль в формировании клинического течения и исходе ХСН, а применение БАБ в комбинации с ИАПФ может замедлить процесс и способствовать обратному развитию ремоделирования ЛЖ, улучшая прогноз и предотвращая прогрессирование заболевания [14-16]. В исследовании CARMEN установлено, что у пациентов с ХСН, получавших карведилол как комбинации с эналаприлом, так и в виде монотерапии, происходило обратное развитие ремоделирования ЛЖ [21]. В нашем исследовании длительное, в течение 24-х недель, применение карведилола на фоне стандартной терапии приводило к значимому уменьшению КДР и КСР при существенном возрастании ФВ ЛЖ. Благоприятные гемодинамические сдвиги, отмеченные в группе карведилола, сопровождались улучшением клинического состояния больных, снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке. В литературе имеются сведения, что прогрессирование ХСН ассоциируется с активацией провоспалительных цитокинов и экспрессией молекул межклеточной адгезии, с повышенной генерацией свободных радикалов и инициацией оксидативного стресса, оказывающих кардиодепрессивное действие и индуцирующих процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда [8,12,22]. Ранее нами показано, что активация провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6, сопровождающаяся выраженным ремоделированием ЛЖ, характерна для крупноочагового инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью [23]. В данном исследовании установлено, что карведилол при длительном приеме не только оказывал благоприятные клинико-гемодинамические эффекты, но и существенно влиял на экспрессию провоспалительных цитокинов, значимо уменьшая уровень ФНО-α и показатели ИЛ-1β и ИЛ-6. Результаты наших исследований согласуются с данными литературы, указывающими на моделирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и течение ХСН [24].

Нами показано, что карведилол при длительном приеме оказывал существенное воздействие и на содержание sVCAM-1, синтезируемой и экспрессируемой сосудистым эндотелием, что подтверждает данные о наличии у препарата эндотелийпротективных свойств, которые могут быть реализованы при ХСН. Длительное применение карведилола способствовало выраженному ингибированию процессов ПОЛ со значимым снижением в эритроцитах больных ХСН первичных и вторичных продуктов липопероксидации, свидетельствуя о наличии у препарата антиоксидантных свойств. Способность карведилола не только элиминировать свободные радикалы, но и подавлять высвобождение перекисей липидов связывают с наличием в его молекуле карбазольной группы [25]. Таким образом, собственный опыт длительного применения карведилола (Акридилол ОАО “АКРИХИН”) у больных ХСН ишемического генеза показал, что эта терапия эффективна и безопасна. Использование карведилола на фоне стандартной терапии улучшает клиническое состояние больных, повышает толерантность к физической нагрузке и замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, ингибирует иммуновоспалительные реакции, снижая экспрессию провоспалительных цитокинов и sVCAM-s, подавляет интенсивность процессов ПОЛ. Полученные результаты, по-видимому, в значительной степени связаны с уникальными свойствами карведилола, осуществляющего всестороннюю α₁, β₁ и β₂- адреноблокаду. Его преимущества объясняются и тем, что карведилол обладает дополнительными свойствами, такими как антиоксидантная активность, антипролиферативные, антиапоптические, эндотелийпротективные и иммуномоделирующие эффекты, которые самостоятельно могут уменьшать нежелательные проявления гиперактивации САС [14-15;24-25].

Выводы

1. Длительное, в течение 24 недель, применение карведилола на фоне стандартной терапии улучшает клиническое состояние больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью, повышает толератность к физической нагрузке и замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда, предотвращая прогрессирование заболевания.
2. Длительный прием карведилола оказывает ингибирующее воздействие на иммуновоспалительные реакции, снижает степень экспрессии провоспалительных цитокинов и сосудистой молекулы адгезии.
3. Карведилол существенно подавляет интенсивность процессов перекисного окисления липидов и уменьшает накопление первичных и вторичных продуктов в эритроцитах больных хронической сердечной недостаточности ишемического генеза.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность 2004;5;2:77-78.
2. Adams K.F.J., Dunlap S.H., Sueta C.A. et al. Relation between gender, aetiology and survival in patients with symptomatic heart failure. J.Am.Coll Cardiol. 1996;28(7):1781-1788.
3. Cleland J.G.F., Khand A, Clark A. The heart faieure epidemic: exacthy how big is it? Eur. Heart. J.2001;22(8):623-626.
4. Ferrari R., Ceconi C. et al. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur. Heart.1998;19:Suppl F:45-51.
5. Patten R.D., Udelson J.F., Konstan M.A. Ventricular remodeling and prevention in the treatment of heart failure. Curr. Opin Cardiol. 1998;13:162-167.
6. Colucci W.S. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure. Am.J.Cardial:1997;80:7059-7064.
7. Communal C., Singh K., Pimentel D.R., et.al. Noreperinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathways. Circulation 1998;98:1329-1334.
8. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д.Н. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности, роль цитокинов. Кар-диология 1999;3:66-73.
9. Bachetti., Ferrari R. The Dynamic balance between heart function and immune activation. Eur. Heart.1998;19:681-682.
10. Mann D.l., Vonng J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure recognizing the role proinflammatoty cytohines. Chest 1999;105:897-904.
11. Закирова Н.Э. Клинико-функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004;3(2):53-58.
12. Kelly R.A., Smith T.W. Cytokines and cardiac contractive function. Cirulation 1997;96:778-781.
13. Ruffolo R.R., Bоyсe D.A., Brooks D.R. et.al. Carvedilol: A novel cardiovascular drаg with multiple actions. Cardiovasc.Drug Rev 1992;10:127-157.
14. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe heart failure. N. Eng.Med 2001;344:1651-1658.
15. The Capricorn Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the Capricorn randomized trial. Lancet 2001;357:1385-1390.
16. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.F.C. et.al. Comparison of carvedilol and metaprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure. Carvedilol or Metaprolol European Trial (COMET) randomized controlled trial. Lancet 2003;362:7-13.
17. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. и др Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН (“ЭПОХА-ХСН”). Журнал Сердечная недостаточность 2003, 4;1:17-18.
18. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность. Журнал Сердечная недостаточность 2002;3;1:27-28.
19. Bolland J.L., Koch H.P. The course of an oxidation reaction in poeyisoprenes and allied compounds. JChem Soc 1995;112:444-445.
20. Bidlack W.R., Tappel A.L. Damage to microsomal membrane by lipid peroxidation. Lipids 1973;8;8:4:203-207.
21. Coletta A.P., Louis A.A., Clark A.L. et.al. Cclinical trials update from the European society of Cardiology: CARMEN, EARTM, OPTIMAAL, SOLVD-X and PATH-CHF II. Eur. J.Heart Fall 2002;4(5):661-666.
22. Braily G., Dorleans- Juste P. Cytokine- induced free radicals and their roles in myocardial disfunction. Cardiovasc Res 1999;42:576-577
23. Закирова А.Н., Мухамедрахимова А.Р., Закирова Н.Э. Ремоделирование левого желудочка и уровень провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 3(4):170-171.
24. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская Л.А. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. Кардиология 2004;9:50-57.
25. Dandona P., Karne R., Ghanim H, et.al. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by lenkocyte and oxidative damage to amino acids. Circulation 2000;101:122-124.

Кардиология

Комментарии