Диеногест так же эффективен при снижении болевых симптомов при эндометриозе, как интраназальный бусерелина ацетат: рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемоеисследование

Комментарии
Опубликовано в журнале:
Fertility and Sterility, Vol. 91, No. 3, March 2009
Tasuku Harada, M.D.,a Mikio Momoeda, M.D.,b Yuji Taketani, M.D.,b Takeshi Aso, M.D.,cMasao Fukunaga, M.D.,d Hiroshi Hagino, M.D.,e и Naoki Terakawa, M.D.a

aDepartment of Obstetrics and Gynecology, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония; b Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Токио, Япония; c Department of Comprehensive Reproductive Medicine, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University, Токио; d Department of Nuclear Medicine, Kawasaki Medical School, Курашики, Япония; и e Rehabilitation Division, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония.

Цель.
Сравнение эффективности и безопасности диеногеста (ДГ) с интраназальной формой бусерелина ацетата (БА) при лечении эндометриоза.

Структура исследования.
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование III фазы.

Участники. 24 центра в Японии.

Пациенты. 271 пациентка с эндометриозом.

Лечение.
Диеногест (2мг/день, орально) или БА (900 мг/день,интраназально) в течение 24 недель.

Оценка исходов. Анализировали изменения степени проявления пяти субъективных симптомов до и после лечения в период без менструации (боли в нижней части живота и в пояснице, боли при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре) и двух объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и ограниченная подвижность матки).

Результаты.
Диеногест уменьшал выраженность всех симптомов и показателей. Средние изменения всех симптомов и показателей, кроме уплотнения в дугласовом пространстве, были сопоставимы с изменениями при лечении БА. По сравнению с БА на фоне ДГ чаще наблюдались нерегулярные генитальные кровотечения, а частота приливов была ниже. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) было значительно ниже при лечении ДГ, чем прилечении БА.

Заключение.
ДГ облегчает симптомы эндометриоза так же, как и БА, но приводит к меньшему снижению МПКТ. (Fertil Steril® 2009;91:675-81.©2008 AmericanSocietyforReproductiveMedicine).

Ключевые слова:
диеногест, бусерелина ацетат, прогестин, эндометриоз,минеральная плотность костной ткани.

Эндометриоз характеризуется распространением и пролиферацией эндометриоидной ткани вне полости матки. Эндометриоз вcтречается у 10-15% женщин репродуктивного возраста. Ему часто сопутствуют болезненные симптомы, такие как дисменорея, диспареуния и хроническая тазовая боль (1-3). Эндометриоз- это хроническое, рецидивирующее состояние, негативно влияющее на качество жизни пациентов, требующее постоянного контроля симптомов. Имеются данные, что эндометриоз встречается у 25-40% женщин, страдающих бесплодием (1).

Современные руководства по лечению эндометриоза предлагают либо хирургическое лечение, либо гормональную терапию. Последняя направлена на подвление функции яичников и снижение уровня эстрадиола в крови, которое приводит к уменьшению очагов эндометриоза (4). Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ), к которым относятся бусерелин, являются основными препаратами для медикаментозного лечения эндометриоза. Также используются даназол, прогестины и комбинация эстроген/прогестин (4). Агонисты ГнРГ достаточно эффективно снижают концентрацию эстрадиола в крови до уровня постменопаузы, однако эти препараты часто вызывают симптомы гипоэстрогении. Длительное использование агонистов ГнРГ приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани, что ограничивает продолжительность их использования (5). Следовательно, необходимы новые лекарственные средства с высокой эффективностью и безопасностью при длительном использовании.

Диеногест (ДГ) - это прогестин, производное 19-нортестотерона. ДГ имеет высокую биодоступность при пероральном применении и высокое сродство к рецепторам прогестерона (6). ДГ обладает ановуляторным и антипролиферативным действием на изолированные клетки эндометрия человека, ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (7-9). На основании этого было сделано предположение об эффективности ДГ в лечении эндометриоза. В открытом рандомизированном европейском клиническом исследовании была показана высокая эффективность и переносимость ДГ в сравнении с норэтистерона ацетатом (10). Целью данного исследования стала оценка эффективности и безопасности ДГ по сравнению с бусерелина ацетатом (БА).

Материалы и методы
Пациенты и структура исследования
Данное исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое клиническое исследование III фазы сравнения эффективности и безопасности ДГ и БА при лечении пациенток с эндометриозом. Клиническое исследование проводилось в период с июня 2003 по февраль 2005 года в 24 исследовательских центрах в Японии. Протокол исследования был одобрен экспертными советами всех участников исследования. Планировалось разделить 250 пациентов на две экспериментальные группы по 125 человек. По расчетам, объем выборки в 125 человек на группу достаточен, чтобы показать клинически значимые различия на 1,5 пункта изменений средних значений после лечения по сравнению с периодом до лечения для общей оценки пяти субъективных симптомов в отсутствие менструации и двух объективных показателей с 91% мощностью, 5% двусторонней значимостью и общим стандартным отклонением 3,55 пункта.

В исследовании участвовали пациенты, удовлетворяющие следующим критериям включения: [1] возраст 20 лет и старше; [2] регулярный менструальный цикл; [3] диагноз эндометриоза установлен при лапароскопии или лапаротомии, или при помощи методов диагностической визуализации (комбинация магнитно-резонансной томографии и ультрасонографии) эндометриоидных шоколадных кист яичников; [4] проявление субъективных симптомов во время менструации (по меньшей мере один из перечисленных: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, тошнота, головная боль); [5] проявление субъективных симптомов в период отсутствия менструации (по меньшей мере один из: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре); [6] проявление объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и/или ограниченная подвижность матки). Шоколадные кисты яичника дифференцировали с геморрагическими кистами с помощью ультразвукового обследования в разные менструальные циклы.

Использовались следующие критерии исключения: [1] генитальные кровотечения неустановленной этиологии; [2] Показатели Pap-теста 3 и более в течение 3 месяцев перед включением в исследование; [3] использование ГнРГ агонистов, производных тестостерона, гормональной терапии прогестероном и/или эстрогенами, антагонистами эстрогенов или ингибиторами ароматазы в течение 16 недель до включения в исследование; [4] беременность или лактация; [5] наличие в анамнезе тяжелых побочных реакций или гиперчувствительности на стероидные гормоны или агонисты ГнРГ; [6] использование агонистов ГнРГ ранее при сниженной МПКТ (менее 80% от среднего значения для молодых женщин); [7] хирургическое вмешательство с целью диагностики эндометриоза в течение менструального цикла, предшествующего началу лечения; [8] использование препаратов, влияющих на секрецию половых гормонов (например сульпирид, циметидин); [9] наличие в анамнезе осложнения в виде тромбозов/тромбоэмболий или депрессии; [10] злокачественные новообразования или подозрения на них; [11] осложнения тяжелых заболеваний сердца, печени, почек, крови или эндокринных заболеваний; [12] участие в других клинических исследованиях в течение 4 месяцев до начала данного исследования; [13] исследователь считает, что данный пациент не подходит.

От всех пациентов получено письменное информированное согласие. Распределение на группы в исследовательских центрах проводилось случайным образом с помощью метода перестановок. Рандомизация проводилась с помощью метода случайных чисел. Итоговый перечень оставался недоступным до последних этапов исследования с целью соблюдения принципа слепого исследования. Включение пациентов проводилось независимым центром.

Лечение и оценка результатов
Пациенты, отнесенные к группе ДГ, в течение 24 недель ежедневно после завтрака и после ужина принимали 1 мг ДГ (таблетированная форма, перорально). Пациенты, включенные в группу БА, также на протяжении 24 недель принимали 300 мг БА в виде интраназального спрея три раза в день (утро, день, вечер). С целью сохранения слепого характера исследования использовался метод двойной имитации. Наряду с активными препаратами, пациенты получали плацебо либо в форме таблеток, либо в интраназальной форме. Пациенты начинали прием препаратов со 2 дня менструального цикла. В ходе лечения пациентов обследовали один раз в четыре недели, затем через 4 недели после окончания лечения и после восстановления менструации. На протяжении исследования пациенты должны были использовать надежные, но не гормональные контрацептивы. Было разрешено использование обезболивающих средств.

Каждый из пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и два объективных показателя оценивались по 5-уровневой шкале (нет = 0; незначительный = 1; слабовыраженный = 2; средний = 3; сильный = 4). Оценочная шкала была подробно детализирована, чтобы уменьшить расхождения как у одного наблюдателя, так и между наблюдателями. Оценка проводилась перед началом лечения и каждые четыре недели в ходе лечения. Кроме того, пациенты оценивали тазовые боли и боли в пояснице с использованием Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) также в исходной точке и каждые четыре недели в процессе лечения. Таким же образом оценивались субъективные симптомы в течение двух менструальных циклов до начала лечения и после возобновления менструаций. Шоколадные кисты измеряли перед началом лечения и один раз в 8 недель. Качество жизни в начале и в конце лечения оценивали с использованием краткой формы опросника Sf-36 для оценки медицинских результатов (11, 12).

Лабораторные анализы, маркеры костной ткани (щелочная фосфатаза костного происхождения и остеокальцин в сыворотке крови; пиридинолин, дезоксипиридинолин, N-телопептид, связанный с коллагеном I типа, в моче), концентрация эстрадиола и ракового антигена 125 (CA125) в сыворотке измеряли в начале лечения, каждые четыре недели в процессе лечения и через 4 недели после окончания лечения. Вес пациенток измеряли в начале лечения и каждые 4 недели. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) оценивали методом двухэнергетического измерения поглощения на установках QDR-1000, QDR-1000 plus, QDR- 2000, или QDR-4500 (Hologic Inc., Bedford, MA) перед началом и в конце лечения в подгруппах, состоящих из всех пациенток, наблюдавшихся в части исследовательских центров. Исходя из имеющихся результатов (13, 14), ожидалось снижение потери МПКТ при лечении диеногестом по сравнению с БА на 3,4-3,6%. Планировалось обследовать 60 пациентов, по 30 из каждой группы, для оценки статистически значимых различий МПКТ, с мощностью 90% при двустороннем уровне значимости 5%. Процедура измерения МПКТ выполнялась в условиях двойной слепой оценки. Результаты подтверждали путем реанализа оценки костной ткани независимыми экспертами, не имевшими информации о пациентах и исследовательских центрах. Процедуры мониторинга и аудита подтвердили, что данное клиническое исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и Надлежащей клинической практикой.

Эффективность и безопасность
Основным критерием эффективности было изменение оценок пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и двух объективных показателей после лечения относительно их значений до лечения. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения оценивали изменения ВАШ, изменения качества жизни, изменения степени выраженности пяти субъективных симптомов во время менструации после лечения по сравнению с исходными, а также степень сокращения размеров шоколадных кист. Основным критерием безопасности лечения была оценка неблагоприятных побочных реакций (НПР) на лекарственные средства, дополнительным критерием безопасности - нежелательные явления и МПКТ.

Статистический анализ
Пациенты, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата и обследованные с точки зрения основного критерия эффективности, были включены в выборку анализа эффективности. Больные, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата, включались в выборку анализа безопасности. Были рассчитаны средние изменения оценки симптомов и показателей, суммарная оценка субъективных симптомов и/или объективных показателей, ВАШ и оценка качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и до окончания лечения, а также различия (двусторонний 95% доверительный интервал) средних изменений между группами ДГ и БА.

Рассчитана средняя динамика (в процентах) МПКТ на момент окончания лечения по сравнению с исходным значением. Группы ДГ и БА сравнивали с помощью t-критерия (двусторонний уровень значимости 5%). Различия индивидуальных особенностей пациентов оценивали с помощью t-критерия или точного критерия Фишера.

Результаты
В исследование вошла 271 пациентка. Пациенток случайным образом распределили на 2 группы: лечение диеногестом (ДГ, n = 137) и интраназальным БА (n = 134, ).

Причины исключения из исследования: Отсутствие менструации; низкая плотность костной ткани; выбрано другое лечение; личные причины; Отсутствие менструации (n = 2); выбрано другое лечение; включая нежелательные явления; Подозрения на злокачественные новообразования; выбрано другое лечение.

255 из 271 (129 в группе ДГ и 126 в группе БА) получили минимум одну дозу исследуемого препарата. 253 пациентки были включены в анализ эффективности. Среди пациенток, участвовавших в анализе эффективности, не отмечено различий в основных характеристиках между двумя лечебными группами (табл. 1).

Таблица 1 Исходные параметры (выборка анализа эффективности)

Параметр ДГ (n=128) БА (п=125)
Возраст (лет)а 33,5±6,9 33,8±6,2
Вес (кг)а 52,1±7,1 53,3±8,2
Субъективные симптомы в период без менструации (оценка ≥1ь
Боль в нижней части живота
106 (82,8) 99 (79,2)
Боли в пояснице
75 (58,6) 79 (63,2)
Боль при дефекации
34 (26,6) 35 (28,0)
Диспареунияс
47 (42,0) 54 (48,2)
Боль при влагалищном осмотре
102 (79,7) 100 (80,0)
Объективные показатели (оценка ≥1)ь
Уплотнение в дугласовом пространстве
102 (79,7) 106 (84,8)
Ограниченная подвижности матки
119 (93,0) 109 (87,2)

а Данные представлены в виде: среднее±СО. Различия между группами: P > 0,05 (t-критерий).
ь Представлено число пациентов с проявлением симптома (в процентах). Различия между группами: P > 0,05 (точный критерий Фишера).
с Исключая число (процент) незамужних пациенток.

Эффективность
В таблице 2 представлены оценки каждого субъективного симптома в период отсутствия менструации, а также каждого объективного показателя перед началом и после окончания лечения. В обеих группах во всех категориях в конце лечения оценки снизились. Не отмечено статистических различий между двумя группами в снижении оценок, за исключением показателя уплотнения в дугласовом пространстве.

Таблица 2 Оценка субъективных симптомов и объективных показателей (выборка анализа эффективности)

Категория ДГ (среднее ± СО) БА (среднее ± СО) Разница средних изменений (95% ДИ)
n Исходный уровень Окончание лечения n Исходный уровень Окончание лечения
Субъективные симптомы в период без менструации
Боль в нижней части живота 110 2,1 ±0,9 0,9 ± 1,0 107 1,9 ±0,9 0,7 ± 0,9 -0,10 (-0,44, 0,24)
Люмбаго 82 1,8 ± 0,9 1,0 ± 1,0 83 1,8 ± 0,7 0,9 ± 0,9 -0,12 (-0,48, 0,24)
Боль при дефекации 36 1,6 ± 0,7 0,4 ±0,7 39 1,7 ±0,9 0,6 ±0,8 0,07 (-0,50, 0,64)
Диспареуния 38 1,9 ±0,8 0,7 ±0,9 47 2,0 ±0,6 0,6 ±0,9 -0,19 (-0,66, 0,27)
Боль при влагалищном осмотре 105 2,1 ± 0,9 1,0 ±0,9 104 2,1 ±0,9 0,9 ±0,8 -0,02 (-0,32, 0,28)
Всего 128 5,7 ±3,1 2,5 ±2,3 125 5,9 ±2,8 2,4 ±2,4 -0,39 (-1,11, 0,32)
Объективные показатели
Уплотнение в Дугласовом пространстве 106 2,2 ± 1,1 1,2 ± 1,1 106 2,2 ± 0,9 0,9 ± 0,8 -0,32 (-0,59, -0,05)
Ограниченная подвижности матки 121 2,0 ± 1,0 1,0 ± 1,0 110 2,0 ± 1,0 0,9 ± 0,8 -0,14 (-0,36, 0,08)
Всего 128 3,8 ± 2,1 1,9 ± 1,9 125 3,7 ± 2,0 1,5 ± 1,3 -0,35 (-0,75, 0,05)
Субъективные симптомы +объективные показатели 128 9,4 ±4,3 4,5 ± 3,6 125 9,5 ± 3,8 3,8 ± 3,0 -0,74 (-1,62, 0,14)

Степень выраженности субъективных симптомов во время менструации была достоверно ниже в конце лечения в обеих группах. Суммарная оценка пяти субъективных симптомов в период менструации в группе ДГ составила 7,0 до начала лечения и 4,9 в конце лечения. Соответствующие показатели в БА группе составили 7,0 и 4,6 исходно и после окончания лечения.

Изменения со стороны тазовых болей и болей в пояснице по ВАШ были сопоставимы в обеих группах. Средние изменения ±СО (мм) от исходного уровня к концу лечения в группе ДГ составили 30,2 ±31,8 для тазовых болей и 15,7±28,7 для болей в пояснице, соответствующие величины в группе БА составили 27,3±33,8 и 17,3±24,8.

Наибольшее облегчение болевых ощущений отмечено при оценке качества жизни по опроснику Sf-36 как в группе ДГ (22,2±28,4), так и в группе БА (18,5±28,8; табл. 3).

Таблица 3 Изменение оценки качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и на момент окончания лечения (выборка анализа эффективности)

Шкала ДГ (n = 127)
Среднее ± СО
БА (n = 122)
Среднее ± СО
Различие средних (95% ДИ)
ФФ 0,8 ± 12,8 -0,2 ± 8,2 0,9 (-1,8, 3,6)
РФ 3,5 ± 35,2 0,0 ± 33,3 3,5 (-5,0, 12,1)
ИБ 22,2 ± 28,4 18,5 ± 28,8 3,6 (-3,5, 10,8)
ОСЗ 1,1 ± 13,5 1,8 ±12,9 -0,8 (-4,1, 2,5)
ЖА 2,8 ± 19,4 2,1 ±18,5 0,7 (-4,1, 5,4)
СФ 6,5 ±19,2 1,7 ±22,3 4,8 (-0,4, 9,9)
РФЭ 5,3 ±36,0 -2,5 ±35,4 7,7 (-1,2, 16,6)
ПЗ 3,3 ±16,3 3,4 ±17,0 -0,1 (-4,3, 4,0)
Примечания: ФФ - физическое функционирование; РФ - ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ИБ - интенсивность боли; ОСЗ - общее состояние здоровья; ЖА - жизненная активность; СФ - социальное функционирование; РФЭ - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; ПЗ - психическое здоровье.

Снижение объема шоколадных кист составило 47,4±53,0% в группе ДГ и 46,1±50,6% в группе БА.

Безопасность
Частота нежелательных явлений (НЯ) составила 100% в обеих группах, а частота неблагоприятных побочных реакций (НПР) 96% (121 из 126) в группе ДГ и 93% (117 из 125) в группе БА. Серьезные нежелательные явления имели место у трех (2,3%) пациенток в группе ДГ и у одной (0,8%) в группе БА. Среди этих случаев один в каждой группе расценен как связанный с лечением (ДГ - перитонит; БА - кровоизлияние и овариальной кисте). Перитонит в группе ДГ разрешился после окончания лечения, кровоизлияние в овариальной кисте разрешено во время лечения БА.

Наиболее часто в группах ДГ и БА встречались следующие НПР: генитальные кровотечения (122 из 129 [95%] против 85 из 126 [67%] соответственно), приливы (64 из 129 [50%] против 85 из 126 [67%]) и головная боль (32 из 129 [25%] против 43 из 126 [34%]). В группе ДГ чаще наблюдались генитальные кровотечения и реже приливы. Никто из пациенток обеих групп не прервал лечение из-за генитальных кровотечений или головной боли. Одна пациентка из группы ДГ и две из группы БА прекратили лечение из-за приливов. Большинство случаев генитального кровотечения у пациенток группы ДГ было представлено скудными или прорывными кровотечениями, они уменьшались в процессе лечения и окончательно прекращались в ходе лечения или после его завершения.

Восемьдесят семь пациенток, 41 в группе ДГ и 46 в группе БА, за исключением 1 случая одновременного применения препарата кальция с витамином D, были выбраны для оценки МПКТ. Исходный уровень МПКТ (среднее ± СО) составил 1,04±0,086 г/см2 в группе ДГ и 1,03±0,093 г/см2 в группе БА. К окончанию лечения уровень МПКТ изменился на 1,0±2,3% в группе ДГ и на 2,6±2,3% в группе БА. Разница между двумя группами статистически достоверна (P = 0,0030). Средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови исходно и через 16 недель лечения составила 86±60 пкг/мл и 38±56 пкг мл, соответственно в группе ДГ, тогда как соответствующие значения в группе БА составили 87±61 пкг/мл и 21±38 пкг/мл. Средняя концентрация CA125 в начале и в конце лечения составила 65,5 МЕ/ мл и 41,5 МЕ/мл соответственно в ДГ группе, и 58,3 МЕ/мл и 28,6 МЕ/мл в БА группе.

Обсуждение
Данное исследование продемонстрировало уменьшение степени выраженности всех симптомов показателей эндометриоза в результате курса лечения ДГ. Результаты лечения ДГ сравнимы с БА в отношении снижения интенсивности шести из семи симптомов и показателей. Исследование также показало, что после 24 недель лечения ДГ наблюдается меньшее снижение МПКТ, чем при лечении БА. Прием ДГ реже сопровождается приливами, но чаще - генитальным кровотечением.

В данной работе отмечено снижение концентрации эстрадиола в сыворотке крови под действием ДГ, однако в меньшей степени, чем на фоне БА. Установлено, что ДГ связывается с рецепторами прогестерона с высокой избирательностью (6). ДГ также подавляет пролиферацию изолированных клеток эндометрия человека (8) и ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (9). Показано, что снижение пролиферативной активности эндометрия под действием ДГ имеет дозозависимый характер и проявляется при суточных дозах 0,5 мг и выше (15). Таким образом, эффективность ДГ может складываться как из снижения концентрации эстрадиола в сыворотке крови, так и в результате подавления пролиферации эндометрия под действием ДГ.

Качество жизни женщин с эндометриозом значительно снижено по сравнению со здоровыми женщинами (2). В данной работе базовый уровень оценки системной боли в обеих группах был ниже, чем исходная величина для здоровых японских женщин в той же возрастной группе (16). Однако после окончания лечения эта оценка в обеих группах приблизилась к исходной величине, отмечаемой у здоровых женщин.

Таким образом, ДГ значительно улучшает качество жизни пациенток с эндометриозом.

Было показано, что при лечении прогестинами, такими как норгестрел, часто наблюдаются нерегулярные генитальные кровотечения. В последнем случае кровотечение происходит из-за прорыва псевдодецидуализированного эндометрия (17, 18). Клиническое исследование механизмов запуска ДГ-индуцированного генитального кровотечения показало, что такое кровотечение происходит в результате прорывного кровотечения в псевдодецидуальной оболочке под действием гестагенов (19). Частота случаев генитального кровотечения снижается при продолжении лечения, после окончания лечения эти кровотечения прекращаются. Не было отмечено серьезных случаев генитального кровотечения, требующих немедленного вмешательства, например переливания крови, или прекращения лечения.

Представленные результаты показали, что снижение МПКТ под действием ДГ выражено слабее по сравнению с БА. Возможно, это обусловлено более высокой концентрацией эстрадиола в сыворотке крови на фоне ДГ по сравнению с БА. Сообщалось о снижении МПКТ при лечении лейпролида ацетатом по сравнению с исходным уровнем на 3,2%±1,8% через 24 недели и на 6,3%±2,3% через 52 недели (20). В долговременном клиническом исследовании ДГ снижение МПКТ относительно исходного уровня через 24 недели и 52 недели лечения не имело достоверной разницы (1,6%±2,4% и 1,7%±2,2% соответственно; неопубликованные данные). По-видимому, долговременное использование ДГ незначительно влияет на МПКТ.

В заключение следует сказать, что снижение болевых симптомов и клинических проявлений, связанных с эндометриозом, и улучшение качества жизни пациенток, страдающих эндометриозом, при лечении ДГ и БА сопоставимо. По результатам исследования безопасности ДГ отличается от агонистов ГнРГ. Лечение эндометриоза с помощью этого препа рата должно лучше переноситься больными. На основании полученных данных, ДГ представляется новой терапевтической альтернативой для лечения эндометриоза.

Благодарности.Авторы выражают признательность участникам данного многоцентрового исследования:
Minoru Yaegashi, M.D. (Sapporo Maternity Women's Minamiichijyo Clinic, Sapporo, Japan), Hitoshi Okubo, M.D. (Sapporo Maternity Women's Hospital, Sapporo), Katsushiro Tsukamoto, M.D. (Shiroishi Obstetrics & Gynecology Hospital, Sapporo), Masahiro Matsuura, M.D. (Misono Maternity Clinic, Sapporo), Kunihiro Minami, M.D. (Sapporo Toho Hospital, Sapporo), Masaki Hashimoto, M.D. (Hashimoto Clinic, Sapporo), Hirobumi Kamiya, M.D. (Kamiya Ladies' Clinic, Sapporo), Teruko Yasuda, M.D. (Yoshio Clinic, Sapporo), Yutaka Morimura, M.D. (Tsuboi Hospital, Koriyama, Japan), Katsumi Yazaki, M.D. (Yazaki Clinic, Takasaki, Japan), Yuichi Sato, M.D. (Sato Hospital, Takasaki), Kiyoko Iesaka, M.D. (Iesaka Obstetrics & Gynecology Clinic, Maebashi, Japan), Hiroshi Seto, M.D. (Seto Hospital, Tokorozawa, Japan), Ken Shimizu, M.D. (Toma Hospital, Kumagaya, Japan), Ken Yoshikawa, M.D. (Kichijouji Ladies' Clinic, Musashino, Japan), Ryuichiro Sho, M.D. (Sho Hospital, Tokyo), Masao Nakabayashi, M.D. (Aiiku Hospital, Tokyo), Shizuko Sasaki, M.D. (Matsushima Women's & Children's Hospital, Tokyo), Masataka Karube, M.D. (New Medical Research System Clinic, Hachioji, Japan), Katsuyuki Kinoshita, M.D. (Seijo Kinoshita Hospital, Tokyo), Go Kika, M.D. (Ikegami General Hospital, Tokyo), Akira Matsunobu, M.D. (Matsunobu Ladies Clinic, Yokohama, Japan), Toshihiko Kondo, M.D. (Kondo Ladies Clinic, Kawasaki, Japan), and Hiroko Mouri, M.D. (Rinkan Clinic, Yamato, Japan).

Список литературы:
1. Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathogenesis and treatment.Drugs 2001;61:1735-50.
2. Marques A, Bahamondes L, Aldrighi JM, Petta CA. Quality of life in Brazilian women with endometriosis assessed through a medical outcome questionnaire. J Reprod Med 2004;49:115-20.
3. Momoeda M, Taketani Y, Terakawa N, Hoshiai H, Tanaka K, Tsutsumi O, et al. Is endometriosis really associated with pain? Gynecol Obstet Invest 2002;54(Suppl 1):18-23.
4. Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med 2001;345:266-75.
5. Crosignani PG, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update 2006;12:179-89.
6. Foster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998;56:825-33.
7. Moore C, CarolW,Graser T, Mellinger U,Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin Drug Invest 1999;18:271-8.
8. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T, Yasuda K, Kanzaki H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. Mol Hum Reprod 2001;7:341-7.
9. Horie S, Harada T, Mitsunari M, Taniguchi F, Iwabe T, Terakawa N. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells. Fertil Steril 2005;83:1530-5.
10. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs Today 1999;35(Suppl C):41-52.
11. Fukuhara S, Bito S, Green J, Hsiao A, Kurokawa K. Translation, adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey for use in Japan. J Clin Epidemiol 1998;51:1037-44.
12. Fukuhara S,Ware JE, Kosinski M,Wada S, Gandek B. Psychometric and clinical tests of validity of the Japanese SF-36 Health Survey. J Clin Epidemiol 1998;51:1045-53.
13. Uemura T, Suzuki N, Mohri J, Katagiri N, Osada H, Minaguchi H. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on the bone mineral density of patients with endometriosis. Fertil Steril 1994;62: 246-50.
14. Kaminski K, Fiegler P, Marr J, Moore C. Treatment of endometriosis with dienogest: preliminary report. Ginekol Pol 2001;72:299-304.
15. Graser T, Muller A, Mellinger U, Muck AO, Lippert TH, Oettel M. Continuous-combined treatment of the menopause with combinations of oestradiol valerate and dienogest-a dose-ranging study. Maturitas 2000;35: 253-61.
16. Yamazaki S, Nitta H, MurakamiY, Fukuhara S. Association between ambient air pollution and health-related quality of life in Japan: ecological study. Int J Environ Health Res 2005;15:383-91.
17. Dallenbach-Hellweg G. The influence of contraceptive steroids on the histological appearance of the endometrium. In: Diczfalusy E, Fraser IS, Webb FTG, eds. Endometrial bleeding and steroidal contraception. Bath, England: Pitman Press, 1980:153-73.
18. Fraser IS. Bleeding arising from the use of exogenous steroids. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 1999;13:203-22.
19. Irahara M, Harada T, Momoeda M, Tamaki Y. Hormonal and histological study on irregular genital bleeding in patients with endometriosis during treatment with dienogest, a novel progestational therapeutic agent. Reprod Med Biol 2007;6:223-8.
20. Hornstein MD, Surrey ES,WeisbergGW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Obstet Gynecol 1998;91:16-24

1 сентября 2012 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика