Влияние триметазидина на показатель кумулятивной выживаемости пациентов c ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью

Статьи

Опубликовано в журнале:
«Сердце: журнал для практикующих врачей», 2013, Том 12, № 6 (74), с. 355-359 Илюхин О. В.¹, Тарасов Д. Л.², Илюхина М. В.³, Темирсултанова Т. Х.², Калганова Е. Л.¹, Лопатин Ю. М.^1
1 – ГБОУ ВПО «ВолгГМУ» МЗ РФ, 400131, Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1 ² – ГБУЗ «ВОККЦ», 400008, Волгоград, пос. Горная Поляна, пр-кт Университетский, д. 106 ³ – ГБУЗ «ВОКБ № 1», 400049, Волгоград, ул. Ангарская, д. 13

выживаемость пациентов, ишемическая болезнь сердца, лечение, триметазидин, ХСН
patients’ survival, coronary heart disease, treatment, trimetazidine, CHF

Резюме

Актуальность. Миокардиальные цитопротекторы, в том числе триметазидин, широко применяются в терапии целого ряда кардиологических заболеваний. Но в настоящее время нет достаточных данных, указывающих на влияние метаболической терапии на долгосрочный прогноз у больных. Цель. Оценка показателя кумулятивной выживаемости у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН на фоне терапии триметазидином модифицированного высвобождения. Материалы и методы. Больные в исследовании были разделены на группы: 66 из них постоянно получали триметазидин в дополнение к уже имеющейся терапии, 53 составили группу сравнения. По основным из изученных клинических данных морфофункциональным показателям сердца группы были сопоставимы. Кумулятивная выживаемость исследовалась методом Каплана–Мейера. Результаты. Срок наблюдения составил от 1 до 72 месяцев. Шестилетняя кумулятивная выживаемость в группах существенно отличалась. К окончанию исследования показатель выживаемости у пациентов, принимавших триметазидин, составил 0,848 против 0,698 в контроле (p=0,044). Относительный риск (ОР) достигал 0,51 при 95 % ДИ 0,25–0,92 (pSummary

Background. Myocardial cytoprotectors, including trimetazidine, are extensively used for treatment of many cardiovascular diseases. However sufcient data supporting the efect of metabolic therapy on long-term prognosis are not available. Aim. Evaluating the cumulative survival rate in patients with stable IHD complicated by CHF during the treatment with trimetazidine modifed release. Materials and methods. Study patients were divided into the following groups: 66 patients constantly received trimetazidine in addition to their current therapy and 53 patients were included in the control group. Te groups were comparable by major studied clinical morpho-functional parameters of the heart. Cumulative survival rate was evaluated using the Kaplan-Meier method. Results. Follow-up duration was 1 to 72 months. Six-year cumulative survival was considerably diferent in the study groups. At the end of study, the survival rate was 0.848 vs. 0.698 for the trimetazidine treatment group and the control group, respectively (p=0.044). Relative risk (RR) reached 0.51 at 95 % CI 0.25–0.92 (p

Лидирующее место сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в структуре общей летальности, в том числе и в Российской Федерации (РФ), продолжает оставаться неизменным на протяжении последних десятилетий. Ишемическая болезнь сердца и другие проявления атеросклероза являются главной причиной смертности и инвалидизации. Значительное число пациентов с ИБС при этом страдают ХСН. Безусловно, последние успехи в разработке современных методов лечения ХСН повлияли на прогноз больных, но показатель выживаемости у данного контингента остается весьма невысоким – в пределах 50 % в течение 5 лет, что сравнимо с прогнозом при онкологических заболеваниях [1–3].

В настоящее время выделены основные группы медикаментозных препаратов, способных позитивно влиять на прогноз у пациентов с ИБС, осложненной ХСН: это иАПФ, ?-АБ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Безусловно, в значительной степени продлевают жизнь данной категории пациентов и хирургические методы лечения. Вместе с тем антиангинальные препараты, назначаемые при ИБС, рассматриваются прежде всего, как симптоматические средства. К их числу относится и антиангинальный препарат метаболического действия триметазидин модифицированного высвобождения (МВ), который длительно и со значительным успехом применяется в комплексной терапии ИБС, в том числе и при ХСН ишемической этиологии. Более того, в последние годы способность триметазидина МВ положительно влиять на показатели кумулятивной выживаемости и качества жизни при ИБС стала предметом отдельного изучения [4–8]. Согласно Национальным рекомендациям ОССН, РКО и РНМОТ 2012 года (четвертый пересмотр) у больных ХСН ишемической этиологии триметазидин улучшает симптоматику в определенных клинических ситуациях (класс и уровень доказательности IIa B), но рассматривается в разделе препаратов, не влияющих на прогноз при ХСН. Поэтому исследования, посвященные изучению влияния триметазидина МВ на прогноз у больных ХСН ишемической этиологии, представляются актуальными, так как они определяют позицию препарата в современной схеме ведения данной категории пациентов. Целью исследования явилась оценка показателя кумулятивной выживаемости у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН на фоне терапии триметазидином модифицированного высвобождения.

Материалы и методы

В исследование были включены 119 больных ИБС, 90 мужчин и 29 женщин, имеющих стабильную стенокардию II–III ФК, осложненную ХСН II–III ФК. У всех пациентов в анамнезе отмечался перенесенный ИМ (развившийся не ранее 4 месяцев до включения в исследование), длительность существования ИБС варьировала от 0,5 до 8 лет. Не допускалось наличие сопутствующих заболеваний, способных повлиять на конечные результаты, в том числе неконтролируемая А Г, декомпенсация СД, заболевания почек и печени, сопровождающиеся нарушением функции этих органов. В исследование включались больные с на л и чием снижения систолической функции ЛЖ, либо с подтвержденной на ЭхоКГ сегментарной дисфункцией ЛЖ. Обязательным условием включения в исследование явилось проведение оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) больных ХСН ишемической этиологии, которая не изменялась, как минимум, в течение месяца до включения. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клинические показатели больных в исследовании

Число пациентов	66	53
Возраст, лет	58,1±1,2	60,3±2,3
ИМТ, кг / м2	27,4±0,9	28,8±1,1
Мужчины, число / %	51 / 77,3	39 / 75,6
Женщины, число / %	15 / 22,7	14 / 24,4
Длительность ИБС, лет	5,7±1,2	5,5±1,7
Сахарный диабет, число / %	9 / 13,6	7 / 13,2
АГ в анамнезе, число / %	49 / 74,2	41 / 77,4
ФК стенокардии	2,3±0,2	2,2±0,2
Число ИМ	1,14±0,08	1,26±0,06
ФК ХСН	2,3±0,2	2,3±0,1
Ингибиторы АПФ, число больных / %	45 / 68,1	44 / 83,0
Аспирин, число больных / %	66 / 100	53 / 100
Статины, число больных / %	38 / 57,6	29 / 54,7
Антагонисты кальция, число больных / %	20 / 30,3	17 / 32,1

Все пациенты были рандомизированы слепым методом на две сравнимые группы: в первой применялся триметазидин МВ (Предуктал МВ, «Servier», Франция) в дозе 35 мг 2 раза в день, вторая группа оставалась на традиционной терапии без использования метаболических препаратов. Срок наблюдения составлял 6 лет.

ЭхоКГ проводилась по общепринятой методике на аппарате ACUSON 128 XP 10 (США) с определением следующих параметров: передне-заднего размера левого предсердия, ПЖ, конечно-систолического и конечно-диастолического размеров ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки, задней стенки ЛЖ, конечно-систолического и конечно-диастолического объемов и ФВ ЛЖ по методу Симпсона.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакетов статистических программ Microsof Excel 2003, STATISTICA 6.0, SPSS, реализованных на PC IBM Pentium IV. При нормальном распределении результатов данные представлялись в виде М±m, где М – среднее, m – стандартная ошибка. Кумулятивная выживаемость исследовалась методом Каплана–Мейера, различия между группами оценивали с учетом критерия Уилкоксона. Для расчета рисков использован метод вычисления коэффициента относительного риска по Mantel–Haensel и его 95 %-го доверительного интервала (ДИ) с применением четырехпольной таблицы для исследований «случай–контроль».

Результаты и обсуждение

Все больные в исследовании были разделены на равные группы, 66 из них постоянно получали триметазидин МВ в дозе 35 мг 2 раза в день в дополнение к уже имеющейся ОМТ; 53 пациента, также находящихся на ОМТ, составили группу сравнения. Во всех случаях имелась сопутствующая патология, наиболее часто встречаемыми заболеваниями были: А Г, цереброваскулярная болезнь, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания опорно-двигательного аппарата, СД 2 типа. На момент включения в исследование показатели АД, гликемии были в пределах нормы.

По основным из изученных клинических данных морфофункциональным показателям сердца группы были сопоставимы, незначительная разница в средних значениях возраста не имела статистической достоверности (табл. 1, 2). К началу исследования отмечалось умеренное снижение систолической функции ЛЖ. По данным ЭхоКГ ФВ составляла в среднем 43,9±1,5 % в группе триметазидина МВ и 42,9±1,9 % в группе сравнения. Кроме того, диагностировались значимые изменения линейных размеров камер сердца, в 100 % случаев отмечалось нарушение диастолической функции ЛЖ различной степени выраженности.

Таблица 2. Основные клинические и инструментальные показатели у больных ХСН ишемической этиологии в исследовании

Параметры	Триметазидин МВ	Контроль
Число больных	66	53
САД, мм рт. ст.	123,8±2,3	123,1±3,4
ДА Д, мм рт. ст.	77,3±2,8	80±2,2
ср.АД, мм рт. ст.	95,6±2,1	96,6±3,1
ЧСС, уд / мин	66,2±2,1	64,9±2,3
ФВ ЛЖ, %	43,9±1,5	42,9±1,9 %
КДР ЛЖ, мм	54,6±0,8	55,5±1,1
КСР ЛЖ, мм	41,8±0,9	42,7±1,2
Летальность, число / %	10 / 15,2	16 / 30,2
Нефатальные ИМ, число / %	6 / 9,1	6 / 11,3
Нефатальные ОНМК, число / %	2 / 3,1	1 / 1,9
КСР – конечный систолический размер; КДР – конечный диастолический размер; ср.АД – среднее АД

В исследовании оценивались все случаи летальности, а также учитывалось количество нефатальных инфарктов и инсультов. Срок наблюдения составил от 1 до 72 месяцев, который учитывал промежуток времени от начала и до конца испытания или до момента летального исхода каждого конкретного больного в течение периода наблюдения. Шестилетняя кумулятивная выживаемость в группах существенно отличалась (рис. 1). К окончанию срока наблюдения показатель выживаемости у пациентов, принимавших триметазидин МВ, составил 0,848 против 0,698 в контроле. Результаты были достоверны, p=0,044 с учетом критерия Уилкоксона. Относительный риск достигал 0,51 при 95 % ДИ 0,25–0,92 (pРисунок 1. Кумулятивная выживаемость у больных в исследовании на фоне терапии триметазидином МВ

В качестве комбинированного показателя мы выбрали все случаи летальности, возникновение нефатальных инфарктов и инсультов за весь период наблюдения. Количество неблагоприятных событий представлено в таблице 2. При анализе кривые Каплана–Мейера достоверно расходились уже к 30-му месяцу наблюдения, отличия в группах составили 13,3 % в пользу группы триметазидина МВ (рис. 2). Показатель имел высокую достоверность, вероятность ошибки оценивали тремя способами: p=0,028 (Mantel-Cox); p=0,026 (Wilcoxon); p=0,029 (Log-Rank test). ОР составил 0,51 при 95 % ДИ 0,97–0,13 (pРисунок 2. Вероятность отсутствия неблагоприятного сердечно-сосудистого события в различные сроки наблюдения

Триметазидин МВ проявляет свои антиишемические эффекты путем усиления метаболизма глюкозы по сравнению с метаболизмом жирных кислот. Механизм его действия связан с подавлением ?-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата – метаболита глюкозы в условиях ишемии, что приводит к сохранению в кар-диомиоцитах необходимого уровня аденозинтрифосфата, уменьшению внутриклеточного ацидоза и избыточного накопления ионов кальция [9].

Триметазидин МВ, являясь миокардиальным протектором, достаточно давно применяется в качестве антиангинального препарата. Эффективность его имеет высокую доказательную базу, но используется он, как дополнительное средство для усиления базисной терапии. Согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии триметазидин МВ показан к назначению на любом этапе терапии стабильной ИБС для усиления антиангинальной эффективности гемодинамически активных препаратов, а также в качестве альтернативы им при их непереносимости или противопоказаниях к применению [8]. Известно, что добавление триметазидина МВ к ?-АБ приводит к достоверно более выраженному антиангинальному эффекту, чем добавление длительнодействующего нитрата. Препарат увеличивает коронарный резерв, способствуя предупреждению последствий ишемии, снижает частоту приступов стенокардии, улучшает сократительную функцию миокарда у больных ИБС, повышает толерантность к физической нагрузке [10, 11].

Особый интерес представляют исследования, посвященные применению метаболических препаратов, прежде всего триметазидина МВ, при ОКС. Ряд исследований свидетельствуют о том, что триметазидин способен ограничивать реперфузионное повреждение сердечной мышцы и, соответственно, уменьшать процессы гибернации миокарда, а также частоту возникновения реперфузионных аритмий [12]. Кроме того, превентивное применение препарата достоверно снижает выраженность трансмуральной ишемии, которая развивается при баллонной ангиопластике коронарных артерий и нивелирует ЭКГ признаки последующего реперфузионного повреждения [13], а также уменьшает выраженность последнего, оцениваемую по уровням специфических биомаркеров после операции аортокоронарного шунтирования, в значительной степени позитивно влияя на прогноз [14, 15].

Длительный период использования триметазидина МВ и большое количество клинических испытаний позволили выявить у него ряд плейотропных эффектов, которые с учетом механизма действия препарата могут выглядеть неожиданно. Так, имеются данные о наличии антиоксидантного действия, что связывают со способностью триметазидина ингибировать перекисное окисление липидов и предотвращать повреждение клеточных мембран [12]. Безусловно, еще одним плейотропным эффектом препарата является возможность позитивно влиять на процессы асептического воспаления, столь характерные для ИБС. Роль асептического воспаления интимы и самой атероматозной бляшки при ИБС в развитии тяжелых клинических осложнений (например, развитие ОКС) не вызывает сомнений. Наилучшим противовоспалительным свойством при ИБС обладают статины, в меньшей степени – иАПФ. Как выяснилось, триметазидин подавляет также воспаление интимы артерий. Как минимум в двух клинических исследованиях продемонстрировано достоверное снижение концентрации С-реактивного протеина сыворотки крови на фоне терапии данным метаболическим препаратом [16, 17].

Весьма перспективно выглядит изучение функции эндотелия магистральных артерий при лечении триметазидином МВ. Учитывая механизм действия препарата, трудно предположить его прямые влияния на эндотелиальный слой. Нашей научной группой были оценены влияния метаболической терапии на эластические свойства магистральных артерий у больных, перенесших ИМ, имевших стенокардию напряжения и ХСН. Применение триметазидина МВ в дозе 70 мг / сут в течение 4 месяцев приводило к улучшению эндотелийзависимой реактивности в лучевой артерии более чем на 32 %. Улучшение показателей эндотелиальной функции развивалось на фоне увеличения метаболического эквивалента потребления миокардом кислорода и возрастания толерантности к физическим нагрузкам [18]. А. И. Инжутова с соавт. (2012) [19] показали, что применение триметазидина МВ у больных АГ, в том числе рефрактерной гипертензией, оказывает положительное влияние на эндотелиальные клетки сосудов, способствует снижению выраженности дисфункции эндотелия. Авторы связывают данный эффект с воздействием препарата на внутриклеточные сигнальные пути, а именно внутриклеточное содержание ионов кальция, активность митогенактивных протеинкиназ, снижения внутриклеточной концентрации свободных радикалов и увеличение продукции сосудисто-эндотелиального фактора роста. Необходимо указать, что исследование осуществлялось у пациентов с АГ, а не при традиционных ИБС или ХСН ишемической этиологии, что подчеркивает многогранность терапевтических воздействий триметазидина МВ.

В настоящее время имеются данные о том, что применение триметазидина МВ у больных ХСН ишемической этиологии может сказываться не только на улучшении качества жизни. В процессе двухлетнего наблюдения в группе пациентов с ишемической кардиомиопатией, получавших триметазидин МВ, кумулятивная выживаемость оказалась на 30 % выше, чем на фоне традиционного лечения [5]. Недавно завершившееся исследование KMIR, включавшее около 10 тыс. пациентов стабильной стенокардией, перенесших ИМ, показало, что присоединение триметазидина МВ к традиционной терапии в течение года приводит к увеличению выживаемости на 69 %, за счет снижения кардиоваскулярных событий и смерти [4]. Интересно, что в исследовании METRO было продемонстрировано, что раннее включение триметазидина в антиангинальную терапию больного стабильно стенокардией (до развития ИМ) достоверно снижает 6-месячный риск смерти больного с ОКС на 64 %, в отличие от других антиангинальных препаратов [20]. В нашей работе кумулятивная выживаемость и вероятность благоприятного исхода возрастали более чем на 15 %. Исходя из результатов приведенных выше исследований уже сейчас можно говорить о том, что миокардиальный цитопротектор триметазидин МВ является препаратом, снижающим риск развития сердечнососудистых исходов. Интересно, что эти результаты согласуются и с данными мета-анализа D. Gao с соавт. [21]. Так, в 4-х исследованиях, включенных в этот мета-анализ (376 больных), содержащих информацию о летальности по всем причинам, терапия триметазидином была связана с более низкой летальностью по сравнению с плацебо (соответственно 7,5 %; 14 / 187 больны х против 27,5 %; 52 / 189 больных). Снижение риска смерти, связанной с ХСН, составило 0,29 (95 % ДИ [0,17; 0,49], p

ЛИТЕРАТУРА
1. Ситникова М. Ю., Лелявина Т. А ., Шляхто Е. В. и др. Особенности клиники, диагностики и прогноза хронической сердечной недостаточности у госпитализированных пациентов старческого возраста. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (2):85–87.
2. Агеев Ф. Т., Даниелян М. О., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА–О– ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2004;5 (1):4–7.
3. Stewart S. Prognosis of patients with heart failure compared with common types of cancer. Heart Fail Monit. 2003;3 (3):87–94.
4. Kim J. Efect of trimetazidine therapy in AMI patients: from Korean Acute Miocardial Infarction registry (KMIR). WCC-12-ABS-1621.
5. Di Napoli P, Di Giovanni P, Gaeta MA et al. Trimetazidine and reduction in mortality and hospitalization in patients with ischаemic dilated cardiomyopathy: a post hoc analysis of the Villa Pini d'Abruzzo Trimetazidine Trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50 (5):585–589.
6. Lopatin YM, Ilyukhin OV, Ilyukhina MV et al. Long-term trimeta-zidine modifed release therapy improves prognosis in post-myo-cardial infarction patients with angina pectoris and heart failure. Eur Heart J. 2012;33 (Abstract Suppl): 346–347.
7. Согласованное мнение экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в комплексной терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца. Современные медицинские технологи. 2012;9:52–53.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. В кн. Национальные клинические рекомендации. – М.: Меди ЭКСПО, 2009. –с. 332–382.
9. Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischae- mic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J. 2004;25 (8):634–641.
10. Карпов Ю. А., Шальнова С. А. Деев А. Д. Результаты клинического этапа национальной программы ПРЕМЬРА. Прогресс в кардиологии. 2006;2:12–16.
11. Васюк Ю. А ., Шальнова С. А., Куликов К. Г., Школьник Е. Л. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы. Кардиология, 2008;48 (12):10–13.
12. Efect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Te EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project--Free Radicals. Eur Heart J. 2000;21 (18):1537–1546.
13. Polonski L, Dec I, Wojnar R, Wilczek K. Trimetazidine limits the efects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin. 2002;18 (7):389–396.
14. Tunerir B, Colak O, Alatas O et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective efect of trimetazidine during coronary artery bypass grafing. Ann Torac Surg. 1999;68 (6):2173–2176.
15. Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I et al. Cardioprotective efect of trimetazidine during coronary artery graf surgery. J Cardiovasc Surg (Torino). 1992;33 (4):486–491.
16. Di Napoli P, Taccardi AA, Barsoti A. Long-term cardioprotective action of trimetazidine and potential efect on the infammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart. 2005;91 (2):161–165.
17. Belardinelli R, Cianci G, Gigli M et al. Efects of trimetazi-dine on myocardial perfusion and lef ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51 (6):611–615.
18. Илюхин О. В., Тарасов Д. Л., Пром А. К. и др. Сравнительная оценка эластических свойств магистральных артерий у больных стабильной стенокардией на фоне метаболической терапии. Российский кардиологический журнал. 2012;1 (93):24–30.
19. Инжутова А. И., Быкова В. В., Новикова Т. В. и др. Улучшение функции эндотелия цитопротектором триметазидин при эссен-циальной и ятрогенной артериальной гипертензии, вызванной сунитинибом. Вестник науки Сибири. 2012;4 (3):291–306.
20. Iyengar SS, Rosano GM. Efect of antianginal drugs in stable angina on predicted mortality risk afer surviving a myocardial infarction: a preliminary study (METRO). Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9 (5):293–297.
21. Gao D, Ning N, Niu X et al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart. 2011;97 (4):278–286.

Комментарии