Противовоспалительная терапия фенспиридом больных хронической обструктивной болезнью легких

Статьи

Опубликовано в журнале, Consilium medicum, 2008 Е.И.Шмелев
Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает 4-е место в мире как причина смертности в возрастной группе старше 45 лет и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Экономические потери от ХОБЛ, рассчитанные в 1996 г. в Великобритании, составляют 4 090 млн. дол. США в год, в США этот показатель равен 23 900 млн. дол. в год. Расходы на 1 больного, связанные с ХОБЛ, в три раза выше, чем при бронхиальной астме и составляют 1 522 дол. США в год. В США общие расходы на ХОБЛ в структуре легочных заболеваний занимают 2-е место после рака легких и 1-е место по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму в 1,9 раза. Немногочисленные сообщения о прямых медицинских расходах при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% материальных средств приходится на стационарную помощь больным и менее 20% на амбулаторную. Установлено, что 73% расходов при ХОБЛ приходится на 10% больных с тяжелым течением заболевания. Таким образом, распространенность ХОБЛ очень высока и имеется тенденция ее роста, экономический ущерб от этого заболевания громаден. Приведенные факты являются свидетельством нерешенности основных проблем ХОБЛ, что проявляется малой эффективностью существующих программ диагностики, профилактики и лечения этого заболевания.

Общеизвестным является признание хронического воспаления ведущим первичным звеном патогенеза, ответственным за формирование бронхиальной обструкции, эмфиземы легких, а также за системные проявления ХОБЛ. При этом воспаление захватывает все легочные структуры, в том числе и паренхиму, поэтому болезнь и называется "хроническая обструктивная болезнь легких", а не хронический бронхит. Еще одной особенностью ХОБЛ, связанной с воспалением, является неуклонное прогрессирование болезни, ведущее к нарастанию главного признака заболевания - хронической дыхательной недостаточности. Все сказанное дает основание считать воспаление ключевым элементом ХОБЛ. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в развитии ХОБЛ. С одной стороны, это универсальная реакция воздействия всех известных (и предполагаемых) факторов риска. С другой стороны, хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ.

Совершенствование наших представлений о сущности заболевания - патогенезе ХОБЛ является важнейшим инструментом, влияющим на основные стратегические положения классификации ХОБЛ, а также методы профилактики и лечения. Условно основные механизмы патогенеза ХОБЛ можно разделить на 5 составных частей, взаимно дополняющих друг друга. При этом воспаление играет ведущую роль (табл.1).

Таблица 1.Основные патогенетические механизмы ХОБЛ.

Группа механизмов Уровень нарушения
1. Воспаление
  • Увеличение числа клеток воспаления и их активация: CD8+ лимфоциты, моно- циты/макрофаги, нейтрофилы
  • Увеличение продукции медиаторов воспаления: IL-8, TNFα, LTB4 оксиданты
  • Нарушения баланса протеазы/антипротеазы
  • Колонизация микроорганизмов
  • 2. Мукоцилиарная дисфункция
  • Гиперсекреция бронхиальной слизи
  • Редукция мукоцилиарного транспорта
  • Повреждение слизистой
  • 3. Структурные изменения
  • Гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток
  • Гипертрофия слизистых желез
  • Гипертрофия гладкой мускулатуры
  • Фиброз воздухоносных путей
  • Разрушение альвеол
  • 4. Обструкция воздухоносных путей
  • Нарушение прикрепления альвеол к бронхиолам
  • Потеря эластической тяги
  • Спазм гладкой мускулатуры
  • 5. Системные (внелегочные) механизмы
  • Гипотрофия
  • Снижение индекса массы тела
  • Повреждение скелетных мышц: слабость, гипотрофия
  • Примечание. IL-8 - интерлейкин-8, TNFα - фактор некроза опухоли, LTB4 - лейкотриен B4.

    Перечисленные механизмы не исчерпывают всей сложной иерархии патогенеза ХОБЛ, а скорее представляют объекты проводимых в настоящее время фундаментальных и клинических исследований, а также потенциальные "точки" приложения методов диагностики и лечения. При этом следует подчеркнуть, что по мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания эмфиземы и ремоделирования периферических бронхов, болезнь приобретает качественно новый характер, проявляющийся снижением эффективности фармакотерапии (бронходилататоры) и нарастанием дыхательной недостаточности.

    Эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования ХОБЛ в полной мере зависит от возможностей лечения хронического воспаления как главного звена патогенезе ХОБЛ.

    В связи с эти уместно привести цитату из GOLDа (2000 г.) "Исследование клеточных и молекулярных механизмов воспаления для поиска лекарственных средств, способных тормозить воспаление, лежащее в основе ХОБЛ, - одно из важнейших направлений исследований по проблеме ХОБЛ".

    Перечень возможностей традиционных методов противовоспалительной терапии приводится ниже.

  • Ограничение действия факторов риска - антисмокинговые программы
  • Ингибиция колонизации микроорганизмов - вакцины, антисмокинговые программы
  • Торможение миграции в респираторную систему клеток - эффекторов воспаления - кортикостероиды (КС)
  • Торможение продукции медиаторов воспаления и рецепторов к ним - КС. Из всех применяемых при ХОБЛ противовоспалительных средств наиболее мощный противовоспалительный потенциал у КС. Они обладают, пожалуй, самым широким спектром противовоспалительного действия из всех известных препаратов. КС снижают содержание провоспа.лительных клеток в легких, тормозят их активацию. КС уменьшают уровень основных провоспалительных медиаторов в респираторной системе и обладают антиоксидантным действием. Эффективность КС в качестве средств, уменьшающих выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ неодинакова. Лишь у 10-30% пациентов происходит существенное улучшение при их применении. Эффективность ингаляционных КС повышается при их фиксированной комбинации с пролонгированными β2-агонистами. Лечебный эффект глюкокортикостероидов при ХОБЛ значительно менее выражен, чем при бронхиальной астме, поэтому их применение при ХОБЛ ограничено очень специфическими показаниями:
  • При стабильной ХОБЛ: ингаляционные КС. Частые обострения, требующие назначения антибиотиков и пероральных глюкокортикостероидов, при OOB1&kt;50% должных величин.
  • При обострениях: системные КС. При снижении OOB1<50% должных величин. Длительное системное назначение КС влечет за собой большой спектр системных побочных эффектов и не рекомендуется. Наряду со множеством хорошо известных побочных эффектов КС, важное место принадлежит стероидной миопатии, усугубляющей синдром утомления дыхательной мускулатуры и ведущей к нарастанию дыхательной недостаточности. Многочисленные многоцентровые исследования (Copenhagen City Heart Study, EURO-SCOP, Lung Health Study II, ISOLDE) эффективности ингаляционных КС при стабильной ХОБЛ показали возможность снижения числа обострений на 25% (ISOLDE) -53% (TRISTAN) при трехгодичном применении. Следует подчеркнуть, что даже ингаляционное длительное применение глюкокортикостероидов не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ1. Большие надежды возлагаются на новое поколение ингибиторов провоспалительных медиаторов или рецепторов к ним. Одним из таких препаратов является фенспирид. Противовоспалительное действие фенспирида при хроническом воспалении проявляется на различных уровнях дыхательного тракта. B верхних дыхательных путях, трахее и дистальных отделах фенспирид снижает гиперплазию бокаловидных клеток, секретирующих муцин, уменьшает объем секреции и содержание в секрете гексозы и фруктозы. С фармакологической точки зрения фенспирид, как и стероиды, оказывает ингибирующее действие на активность фосфолипазы А2 (ФЛА2), при этом если кортикостероиды ингибируют активность ФЛА2 через индукцию синтеза специального белка-ингибитора, то фенспирид блокирует транспорт ионов Са2+, необходимых для активации ФЛА2. Следовательно, по точке приложения противовоспалительного действия и эффективности каскада арахидоновой кислоты фенспирид сопоставим с кортикостероидами и, подобно им, прерывает формирование как простагландинов и тромбоксана, так и лейкотриенов. Однако фенспирид не является стероидным гормоном и поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами. К настоящему времени механизм действия фенспирида изучен также в отношении его антигистаминного эффекта (блокирует Н1-гистаминовые рецепторы) и влияния на свободные радикалы. Препарат снижает образование перикиси водорода на 30% и подавляет продукцию малонового диальдегида на 43%. При этом, вероятно, фенспирид воздействует на раннюю стадию клеточной продукции свободных радикалов. Указывается также бронхолитическое действие этого препарата, которое объясняется тем, что фенспирид является α1-адренолитиком и вызывает специфическую ингибицию фосфодиэстеразы - фермента, участвующего в катабо лизме цАМФ. Кроме того фенспирид предотвращает сокращение гладкой мускулатуры, вызываемое945;11β, PGFa) и лейкотриенов (LTC4, LTD4), а также синтез дериватов арахидоновой кислоты. Данные, полученные в этих исследованиях, суммировались авторами следующим образом: фенспирид снижает образование метаболитов простациклина и уровень тромбоксана в комплексе с простагландином Е. Таким образом, фенспирид обладает уникальным фармакологическим действием в отношении воспалительных процессов, протекающих в органах дыхания. Приведенные достоинства противовоспалительного действия фенспирида дают основание для его широкого применения в клинической практике. Однако не у всех клиницистов при его использовании получался ожидаемый результат. Вероятно, все заключается в методах оценки эффективности препарата, а также стадиях болезни, при которых он назначался. Фенспирид в связи с опосредованностью своего противовоспалительного действия не относится к средствам неотложной помощи, действующим моментально, как, например, β2-агонисты при астме или нитраты при стенокардии. Уменьшение выраженности основных клинических проявлений хронического воспаления при ХОБЛ (кашля, выделения мокроты, одышки) под влиянием фенспирида происходит медленно. При этом следует учитывать, что в III-IV стадиях ХОБЛ респираторная симптоматика определяется не только и не столько хроническим воспалением (хотя оно, конечно, присутствует), но в большей мере структурными изменениями: эмфизема, перибронхиальный фиброз, слабость дыхательной мускулатуры и др., на что уже не в состоянии повлиять никакое, даже "идеальное" противовоспалительное средство. Поэтому для объективизации эффективности фенспирида следует учитывать и стадию ХОБЛ, и наличие сопутствующих болезней, и особенности его лечебного действия. P.Leophonte и соавт. (1986 г.) проведено двойное слепое плацебо-контролируемое 3-месячное исследование по изучению влияния фенспирида на показатели ФВД и состояние слизистой оболочки бронхов у 19 больных с хроническим обструктивным бронхитом. В результате исследования было установлено, что после проведенного лечения статистически значимых различий по клинической картине в обеих группах не отмечено, что объяснялось авторами незначительной тяжестью клинических проявлений у исследуемых больных, так как в начале исследования их состояние было удовлетворительным. По данным спирометрии в группе больных, получавших фенспирид, улучшились средние величины: ОФВ1 - на 11,2%, ЖЕЛ - на 8%, индекс Тиффно - на 9,7%, но достоверных различий как внутри, так и между группами не было выявлено. В другом двойном слепом многоцентровом 6-месячном исследовании (G.Akoun и соавт., 1991) изучалось влияние фенспирида на функцию дыхания и показатели газообмена у 212 больных ХОБЛ средней тяжести. Анализ авторами полученных данных показал, что различия в ОФВ1 между группой фенспирида и группой плацебо были статистически достоверны. В группе получавших фенспирид, через 6 мес ОФВ1 увеличилась на 4,4% (с 56,7±1,9 до 61,1± 2,5; р<0,01), также было отмечено существенное увеличение РаО2 по сравнению с группой плацебо. Кроме положительного влияния на показатели ФВД, авторами было установлено и значительное улучшение в клинической картине, выражавшееся в изменении характера и уменьшении количества выделяемой мокроты, а также снижении интенсивности кашля у больных, получавших фенспирид по сравнению с плацебо. Особенности прогрессирования и метаморфозы ХОБЛ представили заманчивым изучение возможностей противовоспалительной терапии ранних стадий этого заболевания с помощью фенспирида. Такое исследование было выполнено (ЮЛ.Куницина, Е.И.Шмелев, 2003). Основные задачи исследования:
    1. Установить закономерности клинического действия фенспирида и КС на больных I-II стадией ХОБЛ в качестве средства базисной терапии при стабильном течении и обострении.
    2. Исследовать характер динамики ФВД и толерантности к физической нагрузке в условиях применения фенспирида и КС в качестве средства базисной терапии.
    3. Определить влияние терапии фенспиридом и КС на частоту обострений ХОБЛ.
    Фенспирид назначали больным со стабильной ХОБЛ по 80 мг 2 раза в день на протяжении 6 мес. Все больные при этом получали бронхорасширяющую терапию (при I стадии - ипратропиум бромид, при II стадии сочетание ипратропиума бромида с β2-агонистом короткого действия фенотеролом или сальбутамолом, а отдельная группа больных при II стадии получала еще и по 600 мкг беклометазона в ингаляциях в сутки). Сравнение эффективности фенспирида проводилось при I стадии ХОБЛ с больными, получавшими только ипратропиум бромид, при II стадии - с больными, получавшими только бронходилататоры, и с больными, получавшими бронходилататоры в сочетании с ингаляционным кортикостероидом (ИГКС). В соответствии с целью и задачами работы обследовано 229 больных ХОБЛ. Применение противовоспалительной базисной терапии фенспиридом у больных стабильной ХОБЛ I и II стадии привело к улучшению клинического течения заболевания. Особенно показательными явились изменения в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ, причем более выраженное улучшение отмечено по показателям выделения мокроты - сократилось в 7,82 раза (с 2,58 ± 0,27 до 0,33 ± 0,18; р<0,001) и количеству сухих хрипов над легкими - сократились в 6,3 раза (с 2,08 ± 0,27 до 0,33 ± 0,18; р<0,001), тогда как одышка уменьшилась только в 3,63 раза (с 1,67 ± 0,18 до 0,46 ± 0,18; р<0,001), а кашель - в 2,51 раза (с 2,42 ± 0,18 до 0,63 ± 0,09; р<0,001). Общая тенденция изменений респираторной симптоматики под влиянием фенспирида у больных I стадией ХОБЛ представлена на рис.1. Рис.1. Динамика респираторной симптоматики у больных ХОБЛ I степени в результате 6 мес терапии фенспиридом.При II стадии ХОБЛ отмечена похожая тенденция, однако регрессия показателей была значительно ниже, чем при I стадии ХОБЛ, но по сравнению с группой лечения ИГКС и группой контроля отличалась существенно, особенно по таким показателям, как кашель - уменьшился в 2,51 раза (с 2,31 ± 0,17 до 0,92 ± 0,17; р<0,001), выделение мокроты - уменьшилось в 2,72 раза (с 2,31 ± 0,17 до 0,85 ± 0,25; р<0,001) и количество сухих хрипов над легкими - уменьшилось в 2,85 раза (с 1,77 ± 0,25 до 0,62 ± 0,17; р<0,01), в то время как одышка уменьшилась только в 1,74 раза (с 2,0 ± 0,17 до 1,15 ± 0,17; р<0,01). В группе лечения ИГКС при II стадии ХОБЛ заметной тенденции к регрессированию клинической симптоматики, по сравнению с контрольной группой, отмечено не было (рис. 2). Рис. 2. Динамика респираторной симптоматики (по кумулятивному индексы) у больных ХОБЛ II степени в результате 6 мес противовоспалительной терапии.Таким образом, и в I, и во II стадии ХОБЛ респираторные симптомы у больных заметно регрессировали, причем наиболее значимое снижение клинических признаков заболевания (по кумулятивному индексу) отмечалось в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ - в 5,57 раз (с 1,95 ± 0,14 до 0,35 ± 0,11; р<0,001), а при II стадии всего в 2,46 раза (с 1,75 ± 0,18 до 0,71 ± 0,13; р<0,001). При динамическом клиническом наблюдении было установлено, что существенные изменения в респи раторной симптоматике наблюдались только в группах лечения фенспиридом. Причем при I стадии ХОБЛ это явление отмечалось к 1-2 месяцу исследования, достигая максимальных значений к 4-му месяцу, тогда как при II стадии ХОБЛ регрессия симптомов происходила постепенно к 6 месяцу. Таким образом, изучение изменений респираторной симптоматики при 6-месячной противовоспалительной терапии показало, что применение фенспирида значительно улучшает клиническое течение ХОБЛ, и приводит к уменьшению кашля, одышки, количества отделяемой мокроты, что положительно сказывается на самочувствии больных ХОБЛ. При этом наблюдается закономерность: при ранних стадиях заболевания наблюдается более выраженная регрессия респираторной симптоматики, что связано с обратимостью бронхиальной обструкции на ранних стадиях ХОБЛ. При I стадии заболевания применение фенспирида оказалось более эффективным, чем при II стадии. До настоящего времени не было известно ни одного средства терапии, которое могло бы влиять на скорость снижения ОФВ1 при ХОБЛ. В нашем исследовании в результате 6-месячного применения фенспирида в качестве средства противовоспалительной терапии у больных I стадией ХОБЛ отмечался существенный прирост ОФВ1(с 69,81 ± 3,82 до 83,00 ± 2,89 %; р<0,05), подтвержденный увеличением толерантности к физической нагрузке - на 17,27% (с 403,83 ± 18,60 до 473,58 ± 15,94 метров; р<0,02), а при II стадии была заметна тенденция к увеличению этих показателей. В остальных группах не отмечено значительного влияния проводимой терапии на показатели ФВД. Таким образом, можно предположить, что фенспирид - средство, которое может замедлить прогрессирование ХОБЛ. С другой стороны этот феномен можно рассмотреть, как возможность ранней противовоспалительной терапии. Хотя не исключено, что дело не в средстве, а в стадии заболевания. Сокращение частоты обострений заболевания наблюдалось у больных в основной группе лечения при стабильном течении ХОБЛ вне зависимости от препарата терапии (фенспирид или беклометазон) и при I, и при II стадии заболевания. Причем в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ этот показатель сократился практически в 2 раза больше - в 4,66 раза (с 2,33 ± 0,27 до 0,5 ± 0,09; р<0,001), чем при лечении фенспиридом при II стадии ХОБЛ - в 2,4 раза (с 2,31 ± 0,29 до 0,96 ± 0,17; р<0,001). В группе лечения беклометазоном, при 2 стадии заболевания частота обострений в год уменьшилась в 2,65 раза (с 2,65 ± 0,31 до 1,0 ± 0,21; р<0,001) (рис.3). Рис. 3. Динамика количества обострений у больных ХОБЛ II степени в результате 6 мес противовоспалительной терапии.Обострения при ХОБЛ каждый раз приводят к отягощению основного процесса в легких и являются толчком к последующему прогрессированию заболевания. Снижение количества обострений - немаловажный аспект при ХОБЛ. Учитывая способность фенспирида влиять на регрессирование количества обострений ХОБЛ, а также снижать выраженность клинической симптоматики заболевания и приводить к увеличению функциональных показателей легких, его применение в терапии больных ХОБЛ, видимо предпочтительнее, чем ИГКС, которые также сокращают частоту обострений заболевания, но не влияют ни на респираторную симптоматику, ни на функциональные показатели легких. Переносимость 6-месячной противовоспалительной терапии при стабильном течении ХОБЛ была удовлетворительной. В группах лечения фенспиридом у 13 больных наблюдались побочные эффекты проводимой терапии. Однако надо отметить, что все побочные явления были минимальными и не требовали подключения дополнительной корригирующей терапии. Только в одном случае потребовалась отмена препарата (в случае аллергической реакции). Побочные явления в группе больных, получавших ИГКС в виде базисной терапии ХОБЛ, наблюдались несколько реже, чем в группе лечения фенспиридом (3 человека). Однако так же как и в группах терапии фенспиридом, перечисленные побочные эффекты купировались самостоятельно и не требовали назначения дополнительной терапии. В этой группе отсутствовали случаи отмены лечения. Применение противовоспалительной терапии у больных при "неинфекционном" (т.е. не требующим антибиотикотерапии) обострении ХОБЛ как фенспиридом (при I и II стадиях заболевания), так и системными кортикостероидами (СКС) (при II стадии ХОБЛ) привело к ускорению регрессирования клинической симптоматики обострения заболевания. Независимо от стадии ХОБЛ кумулятивный индекс существенно снизился во всех исследуемых группах активной терапии. Однако нельзя не отметить, что в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ он снижался более значительно - в 2,55 раза (с 1,73 ± 0,08, до 0,68 ± 0,11; р<0,001), тогда как в группах при II стадии ХОБЛ, при лечении фенспиридом отмечено снижение индекса всего в 1,86 раза (с 2,08 ± 0,16 до 1,12 ± 0,16; р<0,001), а при лечении СКС - в 1,87 раза (с 2,15 ± 0,08 до 1,15 ± 0,12; р<0,001). Анализ полученных данных показал, что и фенспирид и СКС положительно влияют на течение обострения ХОБЛ, ускоряя сроки регрессирования симптоматики обострения, что сопровождается увеличением показателей ФВД. Причем их лечебный потенциал и при I и при II стадии ХОБЛ оказался аналогичным, что является немаловажным в терапии этого заболевания, так как общеизвестен широкий спектр побочных действий КС. Возможность замены КС на фенспирид при обострениях ХОБЛ у пациентов с противопоказаниями к применению СКС улучшает прогноз заболевания. Таким образом, представленные клинические материалы демонстрируют определенные преимущества лечения больных ХОБЛ не только с помощью бронходилатирующих средств, но и с использованием противовоспалительной терапии, которая оказывается эффективной как при стабильном течении ХОБЛ, так и при обострении. При сравнении клинической эффективности двух противовоспалительных средств (ингаляционной формы беклометазона дипропионата и фенспирида) при лечении стабильной ХОБЛ в течение 6 мес получены данные, демонстрирующие больший лечебный потенциал фенспирида, в то время как беклометазон только уменьшал число обострений. Весьма существенным результатом этого исследования является установленная зависимость эффективности противовоспалительной терапии от стадии ХОБЛ. При I стадии эффективность значительно выше. При этом в I стадии удалось приостановить регрессию ОФВ1. При обострении ХОБЛ эффективность фенспирида и кортикостероидов оказалась аналогичной. Суммарно лечебная эффективность фенспирида при ХОБЛ демонстрируется в табл.2. Таблица 2.Возможности противовоспалительной терапии ранних стадий ХОБЛ.
    Лечебные эффекты Стабильная ХОБЛ Обострение ХОБЛ
    Фенспирид КС Фенспирид КС
    Редукция симптоматики + - + +
    Увеличение ОФВ1 + - + +
    Торможение прогрессирования ХОБЛ + - - -
    Сокращение количества обострений + + - -
    Таким образом, фенспирид обладает выраженным противовоспалительным потенциалом, существенно влияющим на течение ХОБЛ. Наиболее эффективен фенспирид в ранних стадиях ХОБЛ. Результаты применения этого препарата у больных ХОБЛ позволяют постулировать важность ранней противовоспалительной терапии как перспективное направление в контроле прогрессирования этого заболевания. Литература
    1. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. М., 2004.
    2. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/Под ред. Чучалина АГ. - М: Изд. "Атмосфера", 2003.
    3. ЕИ.Шмелев. Хроническая Обструктивная Болезнь легких. М, 2003.
    4. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, updated 2007.
    5. Rennard S. Pathophysiological mechanisms of COPD. Eur. Resp. Rev. 1997,91, Suppl. A, 2-8.
    6. Akoun G., Arnaud F., Blanchon F. Et al. Effects of fenspiride on airway function and blood gases in stable COPD patients. Eur. Respir. Rev. 1991; 1: 111-125
    7. Lirsac B., Benezet O., Dansin E. Et al. Evaluation and symptomatic treatment of superinfection exacerbation of COPD; preliminary study of antibiotic treatment combined with fenspiride (Pneumorel 80mg) versus placebo. Rev. Pneumol. Clin. 2000; 56 (1): 17-24.
    8. Plsa T., Nawacka D. Efficacy and tolerance of fenspiride in adult patients with acute respiratory tract infections. Pol. MerkuriuszLek. 1998;5 (30):368-371.
  • 1 ноября 2012 г.
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика