Противовоспалительная терапия фенспиридом больных хронической обструктивной болезнью легких

Опубликовано в журнале, Consilium medicum, 2008 Е.И.Шмелев
Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает 4-е место в мире как причина смертности в возрастной группе старше 45 лет и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Экономические потери от ХОБЛ, рассчитанные в 1996 г. в Великобритании, составляют 4 090 млн. дол. США в год, в США этот показатель равен 23 900 млн. дол. в год. Расходы на 1 больного, связанные с ХОБЛ, в три раза выше, чем при бронхиальной астме и составляют 1 522 дол. США в год. В США общие расходы на ХОБЛ в структуре легочных заболеваний занимают 2-е место после рака легких и 1-е место по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму в 1,9 раза. Немногочисленные сообщения о прямых медицинских расходах при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% материальных средств приходится на стационарную помощь больным и менее 20% на амбулаторную. Установлено, что 73% расходов при ХОБЛ приходится на 10% больных с тяжелым течением заболевания. Таким образом, распространенность ХОБЛ очень высока и имеется тенденция ее роста, экономический ущерб от этого заболевания громаден. Приведенные факты являются свидетельством нерешенности основных проблем ХОБЛ, что проявляется малой эффективностью существующих программ диагностики, профилактики и лечения этого заболевания.

Общеизвестным является признание хронического воспаления ведущим первичным звеном патогенеза, ответственным за формирование бронхиальной обструкции, эмфиземы легких, а также за системные проявления ХОБЛ. При этом воспаление захватывает все легочные структуры, в том числе и паренхиму, поэтому болезнь и называется "хроническая обструктивная болезнь легких", а не хронический бронхит. Еще одной особенностью ХОБЛ, связанной с воспалением, является неуклонное прогрессирование болезни, ведущее к нарастанию главного признака заболевания - хронической дыхательной недостаточности. Все сказанное дает основание считать воспаление ключевым элементом ХОБЛ. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в развитии ХОБЛ. С одной стороны, это универсальная реакция воздействия всех известных (и предполагаемых) факторов риска. С другой стороны, хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ.

Совершенствование наших представлений о сущности заболевания - патогенезе ХОБЛ является важнейшим инструментом, влияющим на основные стратегические положения классификации ХОБЛ, а также методы профилактики и лечения. Условно основные механизмы патогенеза ХОБЛ можно разделить на 5 составных частей, взаимно дополняющих друг друга. При этом воспаление играет ведущую роль (табл.1).

Таблица 1.Основные патогенетические механизмы ХОБЛ.

Перечисленные механизмы не исчерпывают всей сложной иерархии патогенеза ХОБЛ, а скорее представляют объекты проводимых в настоящее время фундаментальных и клинических исследований, а также потенциальные "точки" приложения методов диагностики и лечения. При этом следует подчеркнуть, что по мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания эмфиземы и ремоделирования периферических бронхов, болезнь приобретает качественно новый характер, проявляющийся снижением эффективности фармакотерапии (бронходилататоры) и нарастанием дыхательной недостаточности.

Эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования ХОБЛ в полной мере зависит от возможностей лечения хронического воспаления как главного звена патогенезе ХОБЛ.

В связи с эти уместно привести цитату из GOLDа (2000 г.) "Исследование клеточных и молекулярных механизмов воспаления для поиска лекарственных средств, способных тормозить воспаление, лежащее в основе ХОБЛ, - одно из важнейших направлений исследований по проблеме ХОБЛ".

Перечень возможностей традиционных методов противовоспалительной терапии приводится ниже.

При обострениях: системные КС. При снижении OOB₁<50% должных величин. Длительное системное назначение КС влечет за собой большой спектр системных побочных эффектов и не рекомендуется. Наряду со множеством хорошо известных побочных эффектов КС, важное место принадлежит стероидной миопатии, усугубляющей синдром утомления дыхательной мускулатуры и ведущей к нарастанию дыхательной недостаточности. Многочисленные многоцентровые исследования (Copenhagen City Heart Study, EURO-SCOP, Lung Health Study II, ISOLDE) эффективности ингаляционных КС при стабильной ХОБЛ показали возможность снижения числа обострений на 25% (ISOLDE) -53% (TRISTAN) при трехгодичном применении. Следует подчеркнуть, что даже ингаляционное длительное применение глюкокортикостероидов не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ₁. Большие надежды возлагаются на новое поколение ингибиторов провоспалительных медиаторов или рецепторов к ним. Одним из таких препаратов является фенспирид. Противовоспалительное действие фенспирида при хроническом воспалении проявляется на различных уровнях дыхательного тракта. B верхних дыхательных путях, трахее и дистальных отделах фенспирид снижает гиперплазию бокаловидных клеток, секретирующих муцин, уменьшает объем секреции и содержание в секрете гексозы и фруктозы. С фармакологической точки зрения фенспирид, как и стероиды, оказывает ингибирующее действие на активность фосфолипазы А₂ (ФЛА₂), при этом если кортикостероиды ингибируют активность ФЛА₂ через индукцию синтеза специального белка-ингибитора, то фенспирид блокирует транспорт ионов Са²⁺, необходимых для активации ФЛА₂. Следовательно, по точке приложения противовоспалительного действия и эффективности каскада арахидоновой кислоты фенспирид сопоставим с кортикостероидами и, подобно им, прерывает формирование как простагландинов и тромбоксана, так и лейкотриенов. Однако фенспирид не является стероидным гормоном и поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами. К настоящему времени механизм действия фенспирида изучен также в отношении его антигистаминного эффекта (блокирует Н₁-гистаминовые рецепторы) и влияния на свободные радикалы. Препарат снижает образование перикиси водорода на 30% и подавляет продукцию малонового диальдегида на 43%. При этом, вероятно, фенспирид воздействует на раннюю стадию клеточной продукции свободных радикалов. Указывается также бронхолитическое действие этого препарата, которое объясняется тем, что фенспирид является α₁-адренолитиком и вызывает специфическую ингибицию фосфодиэстеразы - фермента, участвующего в катабо лизме цАМФ. Кроме того фенспирид предотвращает сокращение гладкой мускулатуры, вызываемое945;11β, PGF_2αa) и лейкотриенов (LTC₄, LTD₄), а также синтез дериватов арахидоновой кислоты. Данные, полученные в этих исследованиях, суммировались авторами следующим образом: фенспирид снижает образование метаболитов простациклина и уровень тромбоксана в комплексе с простагландином Е. Таким образом, фенспирид обладает уникальным фармакологическим действием в отношении воспалительных процессов, протекающих в органах дыхания. Приведенные достоинства противовоспалительного действия фенспирида дают основание для его широкого применения в клинической практике. Однако не у всех клиницистов при его использовании получался ожидаемый результат. Вероятно, все заключается в методах оценки эффективности препарата, а также стадиях болезни, при которых он назначался. Фенспирид в связи с опосредованностью своего противовоспалительного действия не относится к средствам неотложной помощи, действующим моментально, как, например, β₂-агонисты при астме или нитраты при стенокардии. Уменьшение выраженности основных клинических проявлений хронического воспаления при ХОБЛ (кашля, выделения мокроты, одышки) под влиянием фенспирида происходит медленно. При этом следует учитывать, что в III-IV стадиях ХОБЛ респираторная симптоматика определяется не только и не столько хроническим воспалением (хотя оно, конечно, присутствует), но в большей мере структурными изменениями: эмфизема, перибронхиальный фиброз, слабость дыхательной мускулатуры и др., на что уже не в состоянии повлиять никакое, даже "идеальное" противовоспалительное средство. Поэтому для объективизации эффективности фенспирида следует учитывать и стадию ХОБЛ, и наличие сопутствующих болезней, и особенности его лечебного действия. P.Leophonte и соавт. (1986 г.) проведено двойное слепое плацебо-контролируемое 3-месячное исследование по изучению влияния фенспирида на показатели ФВД и состояние слизистой оболочки бронхов у 19 больных с хроническим обструктивным бронхитом. В результате исследования было установлено, что после проведенного лечения статистически значимых различий по клинической картине в обеих группах не отмечено, что объяснялось авторами незначительной тяжестью клинических проявлений у исследуемых больных, так как в начале исследования их состояние было удовлетворительным. По данным спирометрии в группе больных, получавших фенспирид, улучшились средние величины: ОФВ₁ - на 11,2%, ЖЕЛ - на 8%, индекс Тиффно - на 9,7%, но достоверных различий как внутри, так и между группами не было выявлено. В другом двойном слепом многоцентровом 6-месячном исследовании (G.Akoun и соавт., 1991) изучалось влияние фенспирида на функцию дыхания и показатели газообмена у 212 больных ХОБЛ средней тяжести. Анализ авторами полученных данных показал, что различия в ОФВ₁ между группой фенспирида и группой плацебо были статистически достоверны. В группе получавших фенспирид, через 6 мес ОФВ₁ увеличилась на 4,4% (с 56,7±1,9 до 61,1± 2,5; р<0,01), также было отмечено существенное увеличение РаО₂ по сравнению с группой плацебо. Кроме положительного влияния на показатели ФВД, авторами было установлено и значительное улучшение в клинической картине, выражавшееся в изменении характера и уменьшении количества выделяемой мокроты, а также снижении интенсивности кашля у больных, получавших фенспирид по сравнению с плацебо. Особенности прогрессирования и метаморфозы ХОБЛ представили заманчивым изучение возможностей противовоспалительной терапии ранних стадий этого заболевания с помощью фенспирида. Такое исследование было выполнено (ЮЛ.Куницина, Е.И.Шмелев, 2003). Основные задачи исследования:

1. Установить закономерности клинического действия фенспирида и КС на больных I-II стадией ХОБЛ в качестве средства базисной терапии при стабильном течении и обострении.
2. Исследовать характер динамики ФВД и толерантности к физической нагрузке в условиях применения фенспирида и КС в качестве средства базисной терапии.
3. Определить влияние терапии фенспиридом и КС на частоту обострений ХОБЛ.

Фенспирид назначали больным со стабильной ХОБЛ по 80 мг 2 раза в день на протяжении 6 мес. Все больные при этом получали бронхорасширяющую терапию (при I стадии - ипратропиум бромид, при II стадии сочетание ипратропиума бромида с β₂-агонистом короткого действия фенотеролом или сальбутамолом, а отдельная группа больных при II стадии получала еще и по 600 мкг беклометазона в ингаляциях в сутки). Сравнение эффективности фенспирида проводилось при I стадии ХОБЛ с больными, получавшими только ипратропиум бромид, при II стадии - с больными, получавшими только бронходилататоры, и с больными, получавшими бронходилататоры в сочетании с ингаляционным кортикостероидом (ИГКС). В соответствии с целью и задачами работы обследовано 229 больных ХОБЛ. Применение противовоспалительной базисной терапии фенспиридом у больных стабильной ХОБЛ I и II стадии привело к улучшению клинического течения заболевания. Особенно показательными явились изменения в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ, причем более выраженное улучшение отмечено по показателям выделения мокроты - сократилось в 7,82 раза (с 2,58 ± 0,27 до 0,33 ± 0,18; р<0,001) и количеству сухих хрипов над легкими - сократились в 6,3 раза (с 2,08 ± 0,27 до 0,33 ± 0,18; р<0,001), тогда как одышка уменьшилась только в 3,63 раза (с 1,67 ± 0,18 до 0,46 ± 0,18; р<0,001), а кашель - в 2,51 раза (с 2,42 ± 0,18 до 0,63 ± 0,09; р<0,001). Общая тенденция изменений респираторной симптоматики под влиянием фенспирида у больных I стадией ХОБЛ представлена на рис.1. Рис.1. Динамика респираторной симптоматики у больных ХОБЛ I степени в результате 6 мес терапии фенспиридом.При II стадии ХОБЛ отмечена похожая тенденция, однако регрессия показателей была значительно ниже, чем при I стадии ХОБЛ, но по сравнению с группой лечения ИГКС и группой контроля отличалась существенно, особенно по таким показателям, как кашель - уменьшился в 2,51 раза (с 2,31 ± 0,17 до 0,92 ± 0,17; р<0,001), выделение мокроты - уменьшилось в 2,72 раза (с 2,31 ± 0,17 до 0,85 ± 0,25; р<0,001) и количество сухих хрипов над легкими - уменьшилось в 2,85 раза (с 1,77 ± 0,25 до 0,62 ± 0,17; р<0,01), в то время как одышка уменьшилась только в 1,74 раза (с 2,0 ± 0,17 до 1,15 ± 0,17; р<0,01). В группе лечения ИГКС при II стадии ХОБЛ заметной тенденции к регрессированию клинической симптоматики, по сравнению с контрольной группой, отмечено не было (рис. 2). Рис. 2. Динамика респираторной симптоматики (по кумулятивному индексы) у больных ХОБЛ II степени в результате 6 мес противовоспалительной терапии.Таким образом, и в I, и во II стадии ХОБЛ респираторные симптомы у больных заметно регрессировали, причем наиболее значимое снижение клинических признаков заболевания (по кумулятивному индексу) отмечалось в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ - в 5,57 раз (с 1,95 ± 0,14 до 0,35 ± 0,11; р<0,001), а при II стадии всего в 2,46 раза (с 1,75 ± 0,18 до 0,71 ± 0,13; р<0,001). При динамическом клиническом наблюдении было установлено, что существенные изменения в респи раторной симптоматике наблюдались только в группах лечения фенспиридом. Причем при I стадии ХОБЛ это явление отмечалось к 1-2 месяцу исследования, достигая максимальных значений к 4-му месяцу, тогда как при II стадии ХОБЛ регрессия симптомов происходила постепенно к 6 месяцу. Таким образом, изучение изменений респираторной симптоматики при 6-месячной противовоспалительной терапии показало, что применение фенспирида значительно улучшает клиническое течение ХОБЛ, и приводит к уменьшению кашля, одышки, количества отделяемой мокроты, что положительно сказывается на самочувствии больных ХОБЛ. При этом наблюдается закономерность: при ранних стадиях заболевания наблюдается более выраженная регрессия респираторной симптоматики, что связано с обратимостью бронхиальной обструкции на ранних стадиях ХОБЛ. При I стадии заболевания применение фенспирида оказалось более эффективным, чем при II стадии. До настоящего времени не было известно ни одного средства терапии, которое могло бы влиять на скорость снижения ОФВ₁ при ХОБЛ. В нашем исследовании в результате 6-месячного применения фенспирида в качестве средства противовоспалительной терапии у больных I стадией ХОБЛ отмечался существенный прирост ОФВ₁(с 69,81 ± 3,82 до 83,00 ± 2,89 %; р<0,05), подтвержденный увеличением толерантности к физической нагрузке - на 17,27% (с 403,83 ± 18,60 до 473,58 ± 15,94 метров; р<0,02), а при II стадии была заметна тенденция к увеличению этих показателей. В остальных группах не отмечено значительного влияния проводимой терапии на показатели ФВД. Таким образом, можно предположить, что фенспирид - средство, которое может замедлить прогрессирование ХОБЛ. С другой стороны этот феномен можно рассмотреть, как возможность ранней противовоспалительной терапии. Хотя не исключено, что дело не в средстве, а в стадии заболевания. Сокращение частоты обострений заболевания наблюдалось у больных в основной группе лечения при стабильном течении ХОБЛ вне зависимости от препарата терапии (фенспирид или беклометазон) и при I, и при II стадии заболевания. Причем в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ этот показатель сократился практически в 2 раза больше - в 4,66 раза (с 2,33 ± 0,27 до 0,5 ± 0,09; р<0,001), чем при лечении фенспиридом при II стадии ХОБЛ - в 2,4 раза (с 2,31 ± 0,29 до 0,96 ± 0,17; р<0,001). В группе лечения беклометазоном, при 2 стадии заболевания частота обострений в год уменьшилась в 2,65 раза (с 2,65 ± 0,31 до 1,0 ± 0,21; р<0,001) (рис.3). Рис. 3. Динамика количества обострений у больных ХОБЛ II степени в результате 6 мес противовоспалительной терапии.Обострения при ХОБЛ каждый раз приводят к отягощению основного процесса в легких и являются толчком к последующему прогрессированию заболевания. Снижение количества обострений - немаловажный аспект при ХОБЛ. Учитывая способность фенспирида влиять на регрессирование количества обострений ХОБЛ, а также снижать выраженность клинической симптоматики заболевания и приводить к увеличению функциональных показателей легких, его применение в терапии больных ХОБЛ, видимо предпочтительнее, чем ИГКС, которые также сокращают частоту обострений заболевания, но не влияют ни на респираторную симптоматику, ни на функциональные показатели легких. Переносимость 6-месячной противовоспалительной терапии при стабильном течении ХОБЛ была удовлетворительной. В группах лечения фенспиридом у 13 больных наблюдались побочные эффекты проводимой терапии. Однако надо отметить, что все побочные явления были минимальными и не требовали подключения дополнительной корригирующей терапии. Только в одном случае потребовалась отмена препарата (в случае аллергической реакции). Побочные явления в группе больных, получавших ИГКС в виде базисной терапии ХОБЛ, наблюдались несколько реже, чем в группе лечения фенспиридом (3 человека). Однако так же как и в группах терапии фенспиридом, перечисленные побочные эффекты купировались самостоятельно и не требовали назначения дополнительной терапии. В этой группе отсутствовали случаи отмены лечения. Применение противовоспалительной терапии у больных при "неинфекционном" (т.е. не требующим антибиотикотерапии) обострении ХОБЛ как фенспиридом (при I и II стадиях заболевания), так и системными кортикостероидами (СКС) (при II стадии ХОБЛ) привело к ускорению регрессирования клинической симптоматики обострения заболевания. Независимо от стадии ХОБЛ кумулятивный индекс существенно снизился во всех исследуемых группах активной терапии. Однако нельзя не отметить, что в группе лечения фенспиридом при I стадии ХОБЛ он снижался более значительно - в 2,55 раза (с 1,73 ± 0,08, до 0,68 ± 0,11; р<0,001), тогда как в группах при II стадии ХОБЛ, при лечении фенспиридом отмечено снижение индекса всего в 1,86 раза (с 2,08 ± 0,16 до 1,12 ± 0,16; р<0,001), а при лечении СКС - в 1,87 раза (с 2,15 ± 0,08 до 1,15 ± 0,12; р<0,001). Анализ полученных данных показал, что и фенспирид и СКС положительно влияют на течение обострения ХОБЛ, ускоряя сроки регрессирования симптоматики обострения, что сопровождается увеличением показателей ФВД. Причем их лечебный потенциал и при I и при II стадии ХОБЛ оказался аналогичным, что является немаловажным в терапии этого заболевания, так как общеизвестен широкий спектр побочных действий КС. Возможность замены КС на фенспирид при обострениях ХОБЛ у пациентов с противопоказаниями к применению СКС улучшает прогноз заболевания. Таким образом, представленные клинические материалы демонстрируют определенные преимущества лечения больных ХОБЛ не только с помощью бронходилатирующих средств, но и с использованием противовоспалительной терапии, которая оказывается эффективной как при стабильном течении ХОБЛ, так и при обострении. При сравнении клинической эффективности двух противовоспалительных средств (ингаляционной формы беклометазона дипропионата и фенспирида) при лечении стабильной ХОБЛ в течение 6 мес получены данные, демонстрирующие больший лечебный потенциал фенспирида, в то время как беклометазон только уменьшал число обострений. Весьма существенным результатом этого исследования является установленная зависимость эффективности противовоспалительной терапии от стадии ХОБЛ. При I стадии эффективность значительно выше. При этом в I стадии удалось приостановить регрессию ОФВ₁. При обострении ХОБЛ эффективность фенспирида и кортикостероидов оказалась аналогичной. Суммарно лечебная эффективность фенспирида при ХОБЛ демонстрируется в табл.2. Таблица 2.Возможности противовоспалительной терапии ранних стадий ХОБЛ.

Лечебные эффекты	Стабильная ХОБЛ		Обострение ХОБЛ
	Фенспирид	КС	Фенспирид	КС
Редукция симптоматики	+	-	+	+
Увеличение ОФВ1	+	-	+	+
Торможение прогрессирования ХОБЛ	+	-	-	-
Сокращение количества обострений	+	+	-	-

Таким образом, фенспирид обладает выраженным противовоспалительным потенциалом, существенно влияющим на течение ХОБЛ. Наиболее эффективен фенспирид в ранних стадиях ХОБЛ. Результаты применения этого препарата у больных ХОБЛ позволяют постулировать важность ранней противовоспалительной терапии как перспективное направление в контроле прогрессирования этого заболевания. Литература
1. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. М., 2004.
2. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/Под ред. Чучалина АГ. - М: Изд. "Атмосфера", 2003.
3. ЕИ.Шмелев. Хроническая Обструктивная Болезнь легких. М, 2003.
4. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, updated 2007.
5. Rennard S. Pathophysiological mechanisms of COPD. Eur. Resp. Rev. 1997,91, Suppl. A, 2-8.
6. Akoun G., Arnaud F., Blanchon F. Et al. Effects of fenspiride on airway function and blood gases in stable COPD patients. Eur. Respir. Rev. 1991; 1: 111-125
7. Lirsac B., Benezet O., Dansin E. Et al. Evaluation and symptomatic treatment of superinfection exacerbation of COPD; preliminary study of antibiotic treatment combined with fenspiride (Pneumorel 80mg) versus placebo. Rev. Pneumol. Clin. 2000; 56 (1): 17-24.
8. Plsa T., Nawacka D. Efficacy and tolerance of fenspiride in adult patients with acute respiratory tract infections. Pol. MerkuriuszLek. 1998;5 (30):368-371.

Комментарии