ПРИНЦИПЫ И СИСТЕМА ОРГАНИЗАЦИИ ПОЛЕВЫХ ИСПЫТАНИЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИН
М.А. Горбунов,
Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича, Москва
Одним из основных и наиболее объективных показателей, характеризующих эффективность вакцин, является оценка их профилактической эффективности, т.е. определение количественных параметров защиты от заболевания той инфекцией, для профилактики которой предназначен препарат.
Профилактическая эффективность вакцин оценивается по двум основным показателям: коэффициенту эффективности и (или) индексу эффективности. При этом первый показатель (коэффициент эффективности) характеризует удельный вес лиц из числа привитых, защиту которых обеспечивает вакцинация; второй показатель (индекс эффективности) отражает соотношение заболеваемости в группе привитых и непривитых, т.е. во сколько раз заболеваемость среди привитых окажется ниже таковой среди лиц не получавших вакцину.
Испытания эпидемиологической эффективности вакцин проводятся в рамках работ по регистрации вновь разработанных вакцин по специально разработанной программе, которая утверждается Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации.
Оценка показателей профилактической эффективности вакцин проводится только в условиях специально организованных полевых контролируемых эпидемиологических опытов, для чего формируются основная и контрольная группы.
Основная группа привитых препаратом и контрольная группа, получающая плацебо (в качестве плацебо обычно используется «наполнитель» вакцины без активного его компонента) должны представлять равноценные по всем критериям части одних и тех же коллективов и находиться под наблюдением в одно и то же время.
В ряде случаев при оценке профилактической эффективности препарата целесообразно, исходя из этических соображений, использовать вместо плацебо вакцины предназначенные для профилактики других инфекционных заболеваний. При этом схема иммунизации, дозировка и место введения препарата, предназначенного для вакцинации лиц, вошедших в состав контрольной группы, должны быть идентичны группе испытуемой вакцины. Естественно, что при выборе препарата используемого вместо плацебо, необходимо учитывать эпидемиологическую целесообразность его применения на территориях выделенных для оценки профилактической эффективности вакцины.
В условиях контролируемого эпидемиологического опыта суммируются материалы наблюдения среди различных коллективов, территорий, характеризующихся различным уровнем заболеваемости, поэтому необходимо численное равенство наблюдаемых групп, а также идентичность этих групп по половым и возрастным характеристикам.
Равноценность основной и контрольной группы достигается при одинаковой методике их отбора с помощью случайно-выборочного метода.
При формировании основной и контрольной групп особое значение имеет показатель, характеризующий единицу выборки. Чаще за единицу выборки принимается один человек, т.е. в одном и том же коллективе один человек получает вакцину, другой – плацебо. Однако в отдельных случаях за единицу выборки можно принимать группу лиц, находящихся в одних и тех же условиях, например, группу детей в детских дошкольных учреждениях, класс – в школах и т.д. Групповая выборка возможна при условии одинаковой интенсивности распространения инфекции в тех или иных коллективах. Следует иметь в виду, что при вакцинации «через одного» (единица выборки – один человек) в наблюдаемом коллективе создается т.н. 50% иммунная прослойка. Это, естественно, влияет на интенсивность распространения инфекции в контрольной группе. В связи с этим искусственно занижаются показатели профилактической эффективности вакцины.
Поэтому при определении единицы выборки необходимо учитывать особенности инфекции с учетом путей передачи, интенсивности проявления ее в различных коллективах, а также возможность реализации путей передачи не только в одном коллективе (например, в классе школы), но и целом ряде коллективов или отдельно взятых учреждениях. Естественно, при широко распространенных инфекциях, особенно характеризующихся воздушно-капельным механизмом передачи, единица выборки может быть более крупной (класс, школа, детское дошкольное учреждение и т.п.).
Одним из необходимых условий, которое должно соблюдаться при организации контролируемых исследований, является шифровка вводимого препарата и плацебо. При этом медицинский персонал, который осуществляет вакцинацию и в дальнейшем проводит лабораторно-клинические обследования лиц, входящих в состав основной и контрольной групп, а так же проводит сбор и анализ заболеваемости, не должен знать, какой препарат получили те или иные контингенты.
Расшифровка всех материалов проводится только по окончанию наблюдения.
Кодирование препаратов, а так же шифровка других материалов, в частности, сывороток крови осуществляется специальной комиссией, состоящей из специалистов, которые непосредственно не принимают участия в исследованиях. Шифры хранятся в запечатанных конвертах, члены комиссии принимают участие в расшифровке материалов.
Для получения статистически достоверных данных о показателях профилактической эффективности вакцины численный состав группы привитых и получающих плацебо (соответственно основная и контрольная группа) определяется после проведения углубленного анализа с учетом заболеваемости за несколько лет инфекцией, для профилактики которой предназначен препарат. При этом необходимо исходить из минимально ожидаемой заболеваемости среди контингентов, подлежащих наблюдению.
Численный состав двух групп наблюдения (W) определяется по следующей формуле:
n*3,84*k*(1+k)*1000
W = ---------------------------- , где
m*(1-k)2
n – число наблюдаемых групп
m – ожидаемая минимальная заболеваемость
k – предполагаемый минимальный индекс эффективности, который может быть принят как существенный для данной вакцины.
Профилактическая эффективность вакцины оценивается путем сравнения показателей заболеваемости в группе привитых испытуемым препаратом с таковыми среди лиц, получившими плацебо.
Как видно из представленной формулы величина контингентов, включаемых в контролируемые исследования, зависит от заболеваемости и предполагаемого индекса эффективности вакцины. При этом, чем выше эти показатели, тем меньше численный состав групп необходимый для получения статистически достоверной разницы между заболеваемостью в основной и контрольной группах.
При этом сроки наблюдения обычно выбираются с учетом времени сезонного подъема данного заболевания и, в основном они должны быть не менее 10-12 месяцев.
Оценка профилактической эффективности, как указано выше, проводится путем расчета индекса эффективности (ИЭ)
Показатель заболеваемости на 1000, получивших плацебо
ИЭ = -------------------------------------------------------------------------------
Показатель заболеваемости на 1000, привитых испытуемым препаратом
и коэффициента эффективности (КЭ)
(Пок.заб. среди получивших плацебо – Пок.заб. среди привитых препаратом)*100
КЭ = ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Пок.заб. среди получивших плацебо
Индекс эффективности менее нагляден, чем коэффициент, и менее удобен для сопоставления эффективности нескольких препаратов. Поэтому при сравнении эффективности однонаправленных вакцин лучше пользоваться коэффициентом эффективности.
Особое место в проведении исследований по оценке профилактической эффективности вакцин занимает качественный и полный сбор данных о числе случаев заболеваний в основной и контрольной группах. При этом необходимо учитывать все случаи заболеваний, независимо от их клинического проявления.
В связи с этим количественная оценка профилактической активности препарата предполагает организацию качественной диагностики, позволяющей наиболее полно выявлять больных, в том числе стертыми и иннапарантными формами заболевания в группах наблюдения (основной и контрольной).
Одним из важных элементов эпидемиологического надзора является оценка эффективности применения различного рода вакцин в практике здравоохранения, т.е. влияния вакцинации на заболеваемость.
Эффективность вакцин при массовом применении зависит от целого ряда причин, одной из которых, естественно, является показатель профилактической эффективности препарата, т.е. потенциальные защитные свойства вакцины, охарактеризованные на этапах ее внедрения.
Однако, применение вакцин, обладающих даже высокой защитой, не всегда сопровождается заметным эпидемиологическим эффектом. В связи с этим одним из важных факторов, влияющих на эпидемиологическую эффективность вакцинации, является правильно избранная тактика применения препаратов в практике здравоохранения.
Естественно, что тактика вакцинопрофилактики базируется прежде всего на эпидемиологических особенностях проявления той или иной инфекции. При этом важное значение имеет выбор контингентов, подлежащих иммунизации, сроки проведения вакцинации, эпидемиологически обоснованный выбор территории, процент охвата вакцинацией лиц из группы высокого риска заражения и строгое соблюдение схем иммунизации. Кроме того, необходимо учитывать условия транспортировки и хранения препаратов.
В связи с этим одной из основных задач эпидемиологического надзора при оценке эффективности вакцинопрофилактики является установление причин, оказывающих негативное воздействие на реализацию защитных потенций вакцин с целью их устранения. Поэтому при планировании мероприятий по вакцинопрофилактике необходимо предусматривать перечень мер, позволяющих осуществить сбор качественной информации по оценке эффективности вакцинации.
При этом необходимо проводить полный учет и регистрацию заболеваний не только среди тех, кто был привит, но и тех, кто по каким-нибудь причинам не был вакцинирован.
Определяющее значение имеет тщательный сбор данных обо всех случаях заболевания той инфекцией, для профилактики которой предназначен препарат. При этом, естественно, необходимо отдельно анализировать заболеваемость среди привитых.
В случае заболевания привитого необходимо провести сбор следующих данных:
- сроки проведения вакцинации;
- схема вакцинации (полная или частичная);
- серия вакцины, которая была использована при иммунизации, и срок ее годности;
- где проводилась иммунизация (в том числе выделить условия хранения и доставки препарата);
- данные эпидобследования очага заболевания.
Сбор и обобщение этих данных позволит установить причины заболеваний среди привитых, т.е. оценить возможность реализации защитных свойств вакцины при массовом ее применении.
Оценканка эффективности массовой иммунизации может проводиться с использованием следующих методов:
- сопоставление заболеваемости среди привитых и непривитых, при этом более информативные данные можно получить при сравнении заболеваемости в определенных возрастных когортах и профессиональных группах в одни и те же сроки наблюдения и на одних и тех же территориях;
- использование данных ретроспективного анализа, сопоставляя заболеваемость до и после введения иммунизации;
- сопоставление заболеваемости на территории, где иммунизацию проводили, и на территории, где иммунизацию не проводили, при условии одинакового уровня заболеваемости на этих территориях в течение нескольких предыдущих лет.
При анализе этих данных следует учитывать, что по влиянию массовых прививок на эпидемический процесс, все инфекционные заболевания можно разбить на две группы:
- заболевания, при которых эффективность связана с непосредственной защитой от заболевания лишь тех, кто был иммунизирован. Это относится, прежде всего, к природно-очаговым инфекциям, например, клещевой энцефалит и др.;
- заболевания, при которых вакцинация приводит к снижению заболеваемости вследствие как непосредственной защиты от заболевания привитых, так и в результате уменьшения вероятности заболевания неиммунных лиц, за счет созданной иммунной прослойки, т.е. процента охвата вакцинацией лиц, подлежащих иммунизации.
При организации работ по оценке эффективности вакцинопрофилактики необходимо обратить особое внимание на качество диагностики, используя для этого методы, позволяющие максимально выявить не только клинически выраженные случаи заболевания, но легкие и стертые формы инфекции.
В заключение следует отметить, что оценка эффективности вновь внедренных вакцин при применении их в практике здравоохранения, т.е. так называемые постмаркетинговые наблюдения нуждаются в специальном планировании. Для получения достоверной информации, связанной как с изучением возможных осложнений при массовом использовании препарата, так и его эффективности, работы по постмаркетинговым наблюдениям следует организовывать и проводить на специально избранных территориях по специально разработанной программе.
