Макролиды: новая парадигма - фармакодинамика / иммуномодуляция

Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия, 2005, 14 (5)

О.И.Карпов
Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова

Кажется, еще относительно недавно в качестве базисного понятия эффективного эрадикационного лечения во врачебный обиход вошел термин "взаимосвязь фармакодинамики/фармакокинетики антибиотиков", объясняющий принципы рационального назначения противомикробных средств. Успешное клиническое преломление термина существенно повысило интерес к фармакологии, как к практической дисциплине, и позволило продолжить научные поиски в направлении аспектов фармакодинамики многих уже известных антибиотиков. Теперь пришло время заявить о результатах новых исследований, требующих внедрения в лечебный процесс. Речь идет об экспериментально и клинически доказанном позитивном иммуномодулирующем действии некоторых антибиотиков макролидной группы: инфекционный процесс протекает на фоне различных, в том числе неблагоприятных, изменений в иммунной системе. Следует признать, что большая часть назначаемых иммуномодуляторов является таковыми лишь виртуально, без весомых доказательств клинического эффекта. Открытие позитивного воздействия макролидов на угнетенные звенья иммунитета является прорывом в науке и, как справедливо полагают, даст этим антибиотикам "второе дыхание" [1].

Влияние на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз азитромицина, кларитромицина, рокситромицина и эритромицина. Гораздо меньше сведений о влиянии джозамицина и новых кетолидов, родственной макролидам группы. Это дает возможность утверждать, что внеантибиотический эффект большинства макролидов имеет характер парадигмы, которую мы условно назовем "взаимосвязь фармакодинамики/иммуномодуляции".

Макролиды в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые быстро доставляют антибиотики в очаг инфекции. Особенно следует отметить свойства азитромицина (Сумамеда), который обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после приема и сохраняется в высоких "эрадикационных" концентрациях в течение нескольких дней [2]. Указанное свойство позволило использовать препарат сначала коротким 3-дневным курсом, а в последнее время и однократно у взрослых и детей [3,4].

Воздействие макролидов на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционном очаге. Благодаря этому уменьшается избыточная индурация тканей, которая может позднее привести к замещению соединительной тканью [5]. Лейкоциты движутся в ткани под влиянием хемотаксических факторов. Азитромицин, в отличие от некоторых других макролидов, например, кларитромицина, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, индуцирующего трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [6]. Азитромицин также обладает дополнительным опосредованным действием, замедляя процесс миграции лейкоцитов путем подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез [7].

Азитромицин характеризуется самой высокой степенью проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что способствует более выраженному усилению фагоцитоза и антиинфекционной защиты [8]. Кларитромицин, эритромицин и телитромицин, по-видимому, удаляются из моноцитов своеобразной "эффлюксной" помпой, причина чего пока не установлена. Достоверно известно, что в отличие от азитромицина, действие указанных макролидов неспецифично и вследствие "эффлюкса" не продолжительно. С этой точки зрения азитромицин, оказывающий длительное и избирательное действие, способен в большей степени влиять на воспаление, в том числе хроническое или длительно текущее.

Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов [9], доказательствами которой являются повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение их активности в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После стандартного курса антибиотикотерапии (по 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней) уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, и одновременно - по механизму обратной связи - происходит накопление гранул в нейтрофилах, обеспечивающее пролонгацию антиинфекционной защиты (рис. 1). В дополнение к клиническим данным, полученные результаты являются также и биохимическим доказательством достаточности 3-дневного курса терапии азитромицином для скептиков. Одновременно с повышением уровня лизосомальных ферментов индуцируется хемотаксис макрофагов - целенаправленное движение в сторону инфекционного очага [10]. Таким образом, происходит существенное повышение антиинфекционного барьера через вовлечение новых пулов лейкоцитов и активацию их функции.

Рис. 1. Уровень (%) лизосомальных ферментов (N-ацетил-β-глюкозаминидазы) при приеме азитромицина по 500 мг/сут в течение 3 дней (*р<0,01 по сравнению с исходным уровнем) [9]

Отличительной чертой действия азитромицина является стимуляция "оксидативного взрыва" в макрофагах - потребления кислорода, необходимого для получения энергии и осуществления функций макрофагов. Этот эффект достаточно длительный и обеспечивает активацию фагоцитов (рис. 2), но угасает вовремя, не вызывая повреждения клеток хозяина и, что очень важно, эпителия бронхов [12]. Эта так называемая "ранняяреакция" иммуномодуляции присуща только азитромицину.

Рис. 2. Содержание (%) цитохрома С в нейтрофилах (отражает степень оксидативного взрыва) и свободных радикалов в плазме крови при приеме азитромицина по 500 мг/сут в течение 3 дней (* р<0,01 по сравнению с исходным уровнем) [9]

Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции [15,16]. Указанный эффект имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшая прессинг на клетки хозяина, снижая отек и препятствуя формированию застойной лимфоцитарной индурации.

Большинство изученных макролидов позитивно действуют на бронхиальный эпителий, слизистую оболочку полости носа и гайморовых пазух. Установлено, что рокситромицин уменьшает продукцию муцина в бронхах, что обусловлено его подавляющим эффектом на ряд стимулирующих слизеобразование факторов (в частности, NFkB) [17].

В основе эффектов азитромицина лежат несколько иные механизмы: уменьшение продукции фактора некроза опухоли, поддерживающего выработку муцина в качестве агента воспаления бронхиального эпителия [18].

Исключительно важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. Уникальными с этой точки зрения являются возможности только азитромицина: после санации инфекции он фактически останавливает уже ненужную иммунную "атаку". Как это происходит? Азитромицин в этот период активирует апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [19]. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ. Описываемый эффект продемонстрирован у добровольцев и больных внебольничной пневмонией, вызванной пневмококком [20].

В целом иммуномодулирующий механизм действия азитромицина представлен на рис. 3.

Рис 3. Основные эффекты иммуномодуляции инфекционного процесса азитромицином. Слева - ранняя фаза, в середине - антибиотическое действие, справа - поздняя фаза

Каковы же клинические точки приложения иммуномодуляции в практике врача? Начнем с инфекций верхних дыхательных путей: согласно нашим наблюдениям, азитромицин уменьшает симптомы (заложенность носа, отек носовых ходов, болезненность при надавливании в проекции пазух носа и др.) быстрее, чем защищенные пенициллины или пероральные цефалоспорины [21], что, вероятно, объясняется противовоспалительными свойствами препарата. В данную концепцию укладывается отсутствие рецидивов заболевания при длительном наблюдении за выздоровевшими пациентами. Использование краткосрочной терапии азитромицином и продолжительных курсов лечения другими макролидами стало возможным благодаря тому, что макролиды поздних генераций признаны наиболее безопасными антибиотиками для пациентов различных возрастных групп [23].

Макролидные антибиотики значительно снижают число лимфоцитов в бронхоальвеолярном смыве у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). При выраженном воспалении макролиды усиливают апоптоз, в отличие от фосфомицина, бета-лактамных антибиотиков, а также фторхинолонов [24].

Длительная (в течение нескольких месяцев) терапия азитромицином у взрослых и детей с муковисцидозом улучшала показатели проходимости дыхательных путей, уменьшая как количество образующейся бронхиальной слизи, так и ее качественный состав, что позволяло лучше откашливать образующуюся мокроту [30]. Следует отметить, что при муковисцидозе происходит колонизация дыхательных путей синегнойной палочкой, продуцирующей альгинат, который покрывает пленкой колонии микробов и делает их недоступными для анти-синегнойных антибиотиков. Макролиды нарушают продукцию альгината, лишая тем самым P. aeruginosa защитного покрытия, в результате чего улучшаются результаты лечения антисинегнойными противомикробными средствами.

При бронхиальной астме применение кларитромицина в течение 8 недель в сравнении с плацебо приводило как к значительному уменьшению числа эозинофилов в крови и тканях и вязкости бронхиальной слизи, так и к снижению числа приступов удушья, продолжительности удушья в ночное время, а также к улучшению показателей функции внешнего дыхания [28].

В плацебоконтролируемом исследовании применение рокситромицина в течение 12 недель у детей с бронхоэктатической болезнью вызывало уменьшение количества бронхиальной слизи, числа лейкоцитов в бронхо-альвеолярном смыве и небольшому, но достоверному улучшению функции легких [29]. Следует отметить, что причиной изменений частоты обострений заболеваний под действием некоторых фторхинолонов, вероятно, являются механизмы, отличные от иммуномодуляции [25,26]. Одним из самых животрепещущих вопросов является реализация иммуномодулирующего эффекта макролидов при внебольничной пневмонии вследствие скоротечности инфекции и социальной значимости указанной патологии. В последнее время все чаще обсуждается вопрос о сочетанном назначении макролидов с бета-лактамами при тяжелом течении заболевания, поскольку имеются весомые доказательства снижения летальности и продолжительности госпитализации, которые имеют отчетливое фармакоэкономическое значение [31]. При этом "временное окно", в течение которого должны быть назначены антибиотики, все время сужается. Полагают, что наилучшие результаты достигаются в том случае, если антибиотикотерапию начинают в течение не более 8 ч от начала заболевания. Из представленной выше взаимосвязи фармакодинамики/иммуномодуляции следует, что эффективность макролидов может быть обусловлена не только их антибактериальными свойствами, но и противовоспалительным эффектом. Характерная для азитромицина быстрота наступления указанного эффекта позволяет высказаться за безусловное включение этого антибиотика в схемы ведения таких больных.

Невозможно обойти вниманием важный вопрос, который уже поднимался нами неоднократно [32]. Речь идет о тождественности генериков оригинальным препаратам, которая, как известно, не всегда имеется. Все данные по иммуномодулирующему эффекту макролидов, опубликованные в этом обзоре, относятся исключительно к оригинальным препаратам и не подлежат автоматическому распространению на все другие имеющиеся в реестре средства, являющиеся генерическими.

Заключение

1. Представленные в обзоре доказательства убеждают в актуальности и клинической эффективности терапии макролидными антибиотиками в качестве базового средства для лечения респираторных и иных инфекций. Периодически раздаются голоса, пугающие возрастающей резистентностью тех или иных патогенов, хотя ответ очевиден - для этих антибиотиков не подходит такая же мерка, как например для бета-лактамов: какой результат в чашке Петри, такой же и in vivo.
2. Макролиды имеют уникальную внутриклеточную фармакодинамику и фармакокинетику, знания о которых постоянно пополняются новыми фактами.
3. Многогранность действия азитромицина (Сумамеда) в сочетании с безопасностью, высокой приверженностью пациентов к лечению, наличие форм для внутривенного и перорального приема создают все условия для успешного применения препарата во всех возрастных категориях пациентов.

Комментарии