Применение мелатонина в коррекции синдрома хронической усталости и нарушения циркадного ритма при болезни Паркинсона
Статьи Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ» №7, 2013; Вып. 2
В.К.Датиева, А.В.Росинская, О.С.Левин
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования;
Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва
Примерно у половины больных болезнью Паркинсона (БП) выявляется особое астеническое состояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром хронической усталости (СХУ). Целью настоящего открытого исследования являлась оценка влияния терапии мелатонином (мелаксен) на выраженность СХУ, аффективные нарушения, показатели качества жизни, нарушения сна у 30 пациентов с ранней и развернутой стадиями БП. После лечения оценка по шкале усталости Брауна снизилась на 21% (p Ключевые слова: мелатонин, болезнь Паркинсона, хроническая усталость, немоторные проявления, циркадные ритмы.
The use of melatonin in the treatment of chronic fatigue syndrome
and circadian rhythm disorders in Parkinson’s disease
V.K.Datieva, A.V.Rosinskaya, O.S.Levin
Russian Medical Academy of Postgraduate Education;
Center of Extrapyramidal Diseases, Moscow
Chronic fatigue syndrome (CFS), a specific asthenic condition, is identified in a half of patients with Parkinson’s disease (PD). An aim of the study was to evaluate an effect of melatonin (melaxen) on the severity of CFS, affective disorders, quality of life and sleep disorders in 30 patients with early and late stages of PD. After treatment, there was a decrease by 21% (p Key words: melatonin, Parkinson’s disease, chronic fatigue, non-motor signs, circadian rhythms.
Примерно у половины больных болезнью Паркинсона (БП) выявляется особое астеническое со стояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром хронической усталости (СХУ). Под ним понимают состояние крайнего утомления, истощения, упадка сил, физических и/или психических, развивающееся спонтанно или в результате выполнения привычной для больного нагрузки (как по интенсивности, так и по длительности), которое ограничивает его функциональную активность. Подобное состояние невозможно объяснить наблюдающимся у больного двигательным дефицитом или иными расстройствами, связанны ми с БП [1—3, 9, 12, 14, 15].
СХУ нередко сопутствует другим немоторным проявлениям, обнаруживающимся у больных БП. Особенно часто СХУ сопутствуют аффективные нарушения, расстройства сна, нарушение регуляции циркадных ритмов [2, 4, 7, 14, 15]. Чувство усталости чаще всего нарастает к вечеру, но многие пациенты с БП отмечают парадоксальное чувство усталости в слабости утренние и дневные часы. Это может объясняться физиологическим снижением температуры тела, которое в стандартных условиях происходит в 3—6 ч утра и в меньшей степени с 16 до 18 ч вечера и приводит к снижению работоспособности [11, 15, 19].
Мелаксен (мелатонин) — синтетический аналог гормона эпифиза, который способен нормализовать циркадные ритмы, регулировать суточные колебания локомоторной активности и температуры тела. Препарат способствует нормализации ночного сна (ускоряет засыпание, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущение вялости, разбитости и усталости при пробуждении), ослабляет стрессовые реакции [11, 21]. Можно полагать, что комплексное действие мелатонина на различные немоторные функции, включая сон, аффективные реакции, циркадную ритмику, будет способствовать и коррекции СХУ. Для проверки этой гипотезы проведено открытое наблюдательное исследование.
Материал и методы
Было проведено открытое наблюдательное исследование, в которое были включены 30 пациентов с БП, 13 мужчин и 17 женщин. У всех пациентов имелись умеренные и выраженные проявления СХУ. Средний возраст больных составил 64,1±6,4 года. Стадия заболевания по Хену и Яру колебалась от 2 до 3 лет, средняя — 2,5±0,5 года. Длительность заболевания — 5,4±3,4 года.
Пациентам проводилась предварительная оптимизация противопаркинсонической терапии [2]. Доза противопаркинсонических средств не менялась в течение 1 мес до включения в исследование и в ходе всего исследования. 66% пациентов принимали препараты леводопы (средняя доза 570,4±185,3 мг/сут), 50% — агонисты дофаминовых рецепторов (пирибедил или прамипексол), 33% — амантадин. Средняя эквивалентная доза леводопы составила 604,4±303,1 мг/сут. У 50% пациентов отмечены умеренные моторные флюктуации по типу «истощения конца дозы».
В исследование не включались пациенты с другими нозологическими формами паркинсонизма, онкологическими и тяжелыми соматическими заболеваниями. Критериями исключения являлось также наличие тяжелой депрессии и деменции. Мелатонин (мелаксен) назначался в дозе 3 мг в сутки перед сном в течение 8 нед. Оценка состояния пациентов проводилась перед назначением препарата и по завершению 2-месячного исследования.
Для оценки выраженности СХУ применялась шкала усталости Брауна [8], специально разработанная для данного синдрома у пациентов с БП. Шкала содержит 16 вопросов, которые сформулированы таким образом, чтобы оценка усталости происходила независимо от нарушений сна, аффективных расстройств, когнитивных нарушений. С наличием или отсутствием субъективно переживаемой пациентом усталости связаны 7 вопросов шкалы, остальные 9 отражают влияние усталости на повседневную активность. Для каждого вопроса предусмотрена оценка от 1 — «совершенно не согласен», до 5 — «совершенно согласен» [8].
Состояние пациента в течение суток регистрировалось в специальном дневнике. Дневник предусматривал следующие градации: 2 балла — прилив бодрости; 1 балл — состояние комфорта; 0 баллов — нейтральное состояние; –1 балл — легкая усталость; –2 балла — умеренная усталость, затруднено выполнение привычных действий; –3 балла — выраженная усталость, резко затруднено выполнение привычных действий. Кроме того, пациенты отмечали состояние двигательных функций (моторные флюктуации). Оценка состояния проводилась каждые 2 ч в течение 3 дней, предшествовавших визиту к врачу.
Для оценки когнитивных функций использовалась Монреальская когнитивная шкала [20]. Кроме того, для оценки показателей качества жизни применялся опросник PDQ-39 [21], для оценки нарушений сна — шкала PDSS [10], нарушений бодрствования — шкала дневной сонливости Эпворта (ESS) [16], аффективных нарушений — шкала депрессии Бека [6] и шкала тревоги Спилбергера [23]. Для оценки вегетативных нарушений применялась шкала вегетативных нарушений при БП.
В качестве первичной конечной точки использовалось уменьшение оценки по шкале усталости Брауна по сравнению с исходным уровнем, в качестве вторичных точек — динамика по шкалам PDSS, ESS, PDQ-39, шкале депрессии Бека, шкале Спилбергера — по сравнению с исходным уровнем. Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием дискриптивных методов. Оценка изменений показателей от исходного была проведены с помощью t -теста.
Результаты и обсуждение
Оценка состояния пациентов в связи с лечением представлена в таблице. После лечения оценка по шкале усталости Брауна снизилась на 21% (pАнализ состояния усталости в течение суток по данным дневников показал, что у 33% пациентов усталость нарастала к вечеру, у 50% — была равномерно распределена в течение суток, у 17% — наибольшая выраженность усталости отмечалась в первой половине дня. После лечения у 83% пациентов отмечалось уменьшение выраженности усталости утром с постепенным нарастанием ее к вечеру. Подобное изменение суточного ритма колебания феномена усталости было оценено положительно всеми пациентами, у которых оно отмечалось. Лишь 17% пациентов не заметили изменений в своем состоянии. Связи с динамикой моторных флюктуаций, а также клинически значимых изменений выраженности самих флюктуаций, возникающих в связи с действием разовых доз препаратов леводопы, не отмечено.
Таблица. Динамика исследуемых показателей (М±5) при лечении мелатонином в течение 2 мес
| Шкала, баллы | Показатель до лечения | Показатель на фоне лечения (конец 8-й недели) |
|---|---|---|
| Шкала усталости Шкала нарушений сна при БП (PDSS) Шкала Эпворта (ESS) Шкала депрессии Бека | 3,9±0,4 120,8±8,5 9,8±1,9 11,1±2,3 | 3,1±0,3* 135,3±4,9* 9,3±1,8 10,5±1,5 |
| Шкала тревожности Спилбергера ситуационная тревога личностная тревога | 42,5±5,9 | 37,2±5,1* |
| Шкала вегетативных нарушений PDQ-39 | 7,3±2,8 66,1±16,8 | 6,8±2,6 54,7±16,7* |
Примечание. * — различия между группами больных статистически достоверны (р
Анализ результатов динамики показателей шкалы усталости Брауна в связи с приемом мелатонина показал, что наибольшие изменения произошли по пунктам 10, 14 и 16, касающимся наличия и выраженности усталости на протяжении всего времени при отсутствии какой-либо физической деятельности и нуждаемости в дневном сне. На фоне приема препарата наряду со снижением субъективно переживаемого ощущения усталости происходило расширение функциональных возможностей больных.
Положительный эффект препарата, как правило, развивался к концу недели. При этом уменьшение расстройств с ночным сном больные отмечали уже на 1-й неделе терапии, а более комфортное со стояние в утренние и дневные часы появлялось у них на 3—4-й неделях обследования.
Таким образом, исследование достигло первичной конечной точки и ряда вторичных точек, что говорит о том, что мелатонин может уменьшать хроническую усталость, по крайней мере частично. Его общее действие может быть опосредовано позитивным влиянием препарата на сон и другие немоторные явления, а также циркадные ритмы. Феномен усталости и его связь с определенной суточной ритмичностью в клинической картине БП остаются плохо изученными явлениями. Нарушeние суточного ритма проявляется многочисленными двигательными, сенсорными, аффективными, вегетативными расстройствами, а также влиянием на сон и бодрствование. Помимо возможных изменений эндогенного суточного ритма, важную роль могут играть реакция на лекарственные препараты, которая меняется по мере прогрессирования заболевания, явления вегетативной недостаточности, сопровождающиеся ортостатической и постпрандиальной гипотензией [4, 5, 8].
Как показывают полученные результаты, одним из факторов развития усталости при БП может быть нарушение циркадных ритмов, связанных с изменением секреции мелатонина. Об этом могут косвенно свидетельствовать экспериментальные данные, согласно которым использование ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы бенсеразида, уменьшающего содержание серотонина и мелатонина в эпифизе экспериментальных животных, вероятно, косвенно влияет на развитие синдрома усталости [20].
Циркадные ритмы генерируются главным водителем ритмов, расположенным в супрахиазмальном ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса. СХЯ получает проекции от ретиногипоталамического тракта (РГТ), берущего начало в сетчатке. В этом процессе принимают участие фоточувствительные ганглиозные клетки, содержащие фотопигмент, — меланопсин. Волокна РГТ проходят через паравентрикулярные ядра, ретикулярную формацию и воздействуют на клетки интермедиолатеральных рогов спинного мозга, где находятся нейроны, иннервирующие верхний шейный ганглий. Постганглионарные симпатические волокна из верхнего шейного узла оканчиваются на пинеалоцитах и регулируют синтез мелатонина посредством норадреналина (НА). В течeние «светлой» части дня активность СХЯ возрастает, а высвобождение НА в области эпифиза наоборот снижается. В «темную» же фазу СХЯ ингибируется, а под действием повышенного содержания НА синтез мелатонина усиливается [5, 7, 18].
Образование мелатонина в эпифизе регулируется также и другими нейропептидами прежде всего вазоактивным интестинальным пептидом и нейропептидом Y. Вероятно, они усиливают чувствительность пинеалоцитов к НА. В норме СХЯ как главный водитель ритма синхронизирует деятельность всех систем в общем режиме. Данный эффект реализуется посредством связи указанного ядра со стволовыми структурами (паравентрикулярные ядра, гипоталамус, ретикулярная формация), обеспечивающими вегетативное, гормональное подкрепление. Кроме того, синтезированный мелато-нин не накапливается в эпифизе, а поступает через капилляры в системный кровоток и цереброспинальную жидкость. В течение короткого промежутка времени мелатонин достигает всех тканей организма.
Другие так называемые «несветовые» синхронизаторы (физические нагрузки; пищевые продукты) изучены в меньшей степени и, вероятно, являются более слабыми стимулами в сравнении со светом. Социальные синхронизаторы (работа, социальные требования или нормы, межличностные отношения) могут оказывать как прямое, так и опосредованное влияние на СХЯ, так как они определяют время приема пищи, сна, физических нагрузок и воздействия дневного света. Эти социальные факторы также могут вызывать нарушения циркадных ритмов. При БП классические двигательные симптомы, затрудняющие привычную двигательную активность, нарушения сна, первичные и вторичные ограничения социальных контактов способны оказывать влияние на внутренние часы организма, смещая их относительно цикла день—ночь. Нарушение синтеза дофамина в клетках сетчатки у больных БП может способствовать расстройству циркадного ритма в синтезе мелатонина [5, 7, 22]. В проведенном исследовании было показано, что на фоне приема мелатонина происходит временной сдвиг состояния усталости, отражающий хронобиотический эффект мелатонина.
Возможным механизмом действия мелатонина при СХУ у пациентов с БП является также антиоксидантное действие препарата, его позитивное влияние на митохондриальные функции, продемонстрированные в экспериментальных исследованиях. Одним из предполагаемых механизмов прогрессирования БП является активация микроглии с развитием воспалительных процессов и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. В ряде работ [17, 22] показана связь между наличием длительного воспалительного процесса и хронической усталостью.
В развитии усталости определенную роль могут играть и аффективные нарушения. Известно, что депрессия связана с чувством усталости. Однако связь между депрессией и усталостью представляется сложной и неоднозначной. С одной стороны, «усталость или практически ежедневное отсутствие энергии» — один из 9 диагностических критериев депрессии — согласно DSM-IV. С другой стороны, антидепрессанты не оказывают терапевтическое действие у большинства лиц с СХУ [5, 18, 22].
Следует подчеркнуть, что в проведенном исследовании отмечено позитивное действие мелатонина на проявления тревоги. Romijn (цит. по [5]) предлагает рассматривать эпифиз как «орган спокойствия». Однако влияет ли этот эффект мелатонина на состояние усталости, остается неясным.
Наконец, развитие усталости у больных БП может быть связано с нарушением цикла сон—бодрствование. В целом ряде исследований показано терапевтическое действие мелатонина в отношении инсомнии и расстройства поведения во сне с быстрыми движениями глаз [7]. Гипногенное действие мелатонина развивается через час после приема препарата и истощается спустя 60 мин. Нормализация сна под действием мелатонина может быть фактором, способствующим устранению хронической усталости.
Таким образом, проведенное исследование показало, что мелатонин (мелаксен) в небольших дозах на фоне оптимизации противопаркинсонической терапии способен оказывать корригирующее влияние на СХУ, улучшить сон и качество жизни больных БП. Возможно, положительный эффект препарата мелатонина в данном исследовании может быть обусловлен его гипногенным и хронобиотическим свойствами. ЛИТЕРАТУРА
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М 1999; 415.
2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М Медпресс-информ 2012; 350.
3. Abe K., Takanashi M., Yanagihara T. Fatigue in patients with Parkinson’s disease. Behav Neurol 2000; 12: 103—106. ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 7, 2013; Вып. 2
4. Alves G., Wentzel-Larsen Т., Larsen J.P. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson disease. Neurology 2004; 63: 1908—1911.
5. Axelrod J. The pineal gland: a neurochemical transducer. Science 1974; 184: 1341—1348.
6. Beck A.T., Ward C., Mendelson M. Beck depression inventory (BDI). Arch Ger Psychiatry 1961; 4: 561—571. 79
7. Boeve B.F., Silber M.H., Ferman T.J. Melatonin for treatment of REM sleep behavior disorder in neurologic disorders: results in 14 patients. Sleep Med 2003; 4: 281—284.
8. Brown R.G., Dittner A., Findley L., Wessely S.C. The Parkinson fatigue scale. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 49—55.
9. Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci 2000; 179: 34—42.
10. Chaudhuri K.R., Pal S., Di Marco A. et al. The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 629—635.
11 . Critchley P.S., Malcom G., Malcom P. Fatigue and melatonin in Parkinson`s disease. Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 1: 91—92.
12. Friedman J.H., Friedman H. Fatigue in Parkinson’s disease: a nine-year follow-up. Mov Disord 2001; 16: 1120—1122.
13. Friedman J.H., Chou K.L. Sleep and fatigue in Parkinson’s disease. Parkin-sonism Relat Disord 2004; 10: Suppl. 1: S27—S35.
14. Garber C.E., Friedman J.H. Effects of fatigue on physical activity and function in patients with Parkinson’s disease. Neurology 2003; 60: 1119—1124.
15. Hagell P. , Brundin L. Towards an understanding of fatigue in Parkinsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2009; 2: 23—34.
16. Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 50—55.
17 . Jou M.J., Peng T.I., Reiter R.J. et al. V isu alization of the antioxidative ef fects of melatonin at the mitochondrial level during oxidative stress-induced apoptosis of rat brain astrocytes. Pineal Res 2004; 37: 55—70.
18. Lincoln G. Melatonin entrainment of circannual rhythms. Chronobiology International 2006; 23: 301—306.
19. Lou J.-S., Kearns G., Oken B., Sexton G., Nutt J. Exacerbated physical fatigue and mental fatigue in Parkinson’s disease. Mov Disord 2001; 16: 190— 196.
20. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bedirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 695—699.
21. Peto V. , Jenkinson C., Fitzpatrick R., Greenhall R. The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals with Parkinson’s disease. Qual Life Res 1995; 4: 241—248.
22. Sandyk R. Pineal melatonin functions: possible relevance to Parkinson’s disease. Int J Neurosci 1990; 50: 37—53.
23. Spielberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R. et al. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press 1983; 160.
