Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб

Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру):

Опубликовано в журнале:
«Научно-практическая ревматология» 2008, приложение к № 1, С. 15-20

В.Н.Амирджанова
ГУ Институт ревматологии РАМН

Ревматоидный артрит (РА) - одно из хронических воспалительных заболеваний суставов, приводящих к раннему нарушению функциональной способности пациентов, временной, а затем и стойкой потере трудоспособности. Деструкция суставов как исход медленно или быстро прогрессирующего симметричного эрозивного артрита, вовлечение в процесс других органов и систем, нежелательные побочные эффекты проводимой терапии, редкое развитие длительных ремиссий, приводят к значительным не только функциональным, но и социальным ограничениям, влияя на психологическое состояние пациентов, значительно ухудшая их качество жизни (КЖ).

КЖ, являясь интегральной характеристикой различных сфер функционирования человека, основано на субъективном восприятии [1] и в медицинском понимании этого термина всегда связано со здоровьем [2]. Она является одним из ключевых понятий современной медицины, позволяющих проводить анализ составляющих жизнедеятельности человека в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения [3].

В настоящее время исследования КЖ в отечественном здравоохранении имеют особое значение, связанное с реализацией Национального проекта "Здоровье" [4], поскольку повышение КЖ граждан России является ключевым вопросом государственной политики [5]. Среди наиболее важных инициатив здравоохранения следует выделить разработку соглашения, касающегося изучения КЖ больных и оценки результатов терапии, конечной целью которого является достижение полноценного КЖ пациентов наряду с сохранением ими трудоспособности.

Для оценки КЖ больных РА наиболее часто используют национальные валидированные версии общих опросников SF-36 [6,7], EQ-5D и специфического HAQ [8,9]. HAQ при РА дает возможность количественной оценки функционального статуса больных, а SF-36 и EQ-5D позволяют более полно оценить другие сферы жизнедеятельности, составляющие основу понятия КЖ.

До недавнего времени улучшение КЖ было главной целью при лечении большинства больных ревматическими заболеваниями. Однако в последние годы в связи с расширением возможностей ранней диагностики РА, введением в ревматологическую практику новых высокотехнологичных методов лечения и разработкой нового класса генно-инженерных биологических препаратов в качестве главной цели терапии больных РА сегодня может выступать достижение стойкой длительной ремиссии, а в будущем, возможно, даже излечение пациентов, улучшение же их КЖ останется лишь дополнительной целью терапии. Как показали наши предыдущие исследования, показатели КЖ могут использоваться и для оценки эффективности терапии [21]. Эффект терапии может считаться отсутствующим при разнице значений HAQ до и после лечения 0,80 баллов. По данным международных исследований изменения шкал опросника SF-36 от 5 до 10 баллов считаются минимальными и клинически значимыми.

"Генно-инженерные биологические агенты" селективно блокируют важнейшие звенья иммунопатогенеза РА [10]. До недавнего времени механизмы развития РА рассматривались большинством исследователей с точки зрения дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6 [11,12]. Однако, несмотря на то, что хорошая клиническая эффективность и переносимость терапии ингибиторами ФНО-а была у многих пациентов, не все из них являлись "ответчиками" на нее. Около четверти пациентов оставались резистентны к ингибиторам ФНО-а или имели серьезные противопоказания к их назначению [13].

Причины неэффективности этих препаратов могли быть связаны как с естественной вариабельностью течения заболевания, так и факторами, изменяющими фармакокинетику или фармакодинамику препаратов, в том числе образование антител к препаратам. Это касалось пациентов, при лечении которых отсутствовало улучшение основных признаков и симптомов заболевания, однако не было прогрессирования суставной деструкции или при достоверном улучшении КЖ купирование отдельных признаков заболевания не соответствовало ожидаемому уменьшению эрозивного процесса [14].

Несмотря на то, что гиперпродукция ФНО-а является важнейшей причиной воспаления и развития деструкции при РА, она не является единственной. Уже давно получены данные экспериментальных исследований, свидетельствующие и о роли В-лимфоцитов в иммунопатогенезе РА. Именно эта концепция патогенеза РА была самой первой и основывалась на представлении РА как о В-клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавалось синтезу ревматоидного фактора [15]. Хорошо известно, что РФ обнаруживается в сыворотках около 80% больных, а высокий его уровень ассоциируется с тяжелым течением, неблагоприятным прогнозом и развитием системных внесуставных проявлений заболевания.

Несмотря на то, что существенная роль В-клеток в патогенезе РА была показана довольно давно, эти клетки долгое время не становились объектами терапевтического воздействия при РА [16]. Отсутствие такого подхода ретроспективно представляется парадоксальным, поскольку существует препарат, представляющий собой генно-инженерное химерное анти-CD20 IgG1 моноклональное антитело (ритуксимаб), который уже несколько лет применяется при лечении неходжкинских лимфом. Применение ритуксимаба приводит к резкому сокращению на длительный срок популяции зрелых В-клеток, при этом количество плазматических клеток, вырабатывающих антитела, существенно не меняется, поэтому не нарушается В-клеточный иммунный ответ. Все это послужило теоретической базой для применения ритуксимаба при РА. В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии обычными базисными препаратами, так и ингибиторами ФНО-а [17-20]. В 2004 г были опубликованы первые результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования влияния ритуксимаба на показатели КЖ [23] у 161 пациента активным РА. Оценка проводилась через 6 месяцев терапии у 4-х групп пациентов :

1. плацебо+метотрексат,
2. ритуксимаб 1000 мг х 2,
3. ритуксимаб 1000 мг х 2 + циклофосфамид
4. ритуксимаб 1000 мг х 2 + метотрексат.

Через 6 месяцев терапии минимальное клинически значимое улучшение по индексу HAQ>0,22 было у 45%-68%-59% и 63% пациентов соответствующих групп, а через 12 месяцев наблюдения 68% больных, дважды получивших 1000 мг ритуксимаба в сочетании с метотрексатом имели статистически значимое улучшение КЖ по сравнению с 28% пациентов, получающих метотрексат.

КЖ больных РА, принимавших ритуксимаб, было в дальнейшем оценено в большом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контро-лируемом исследовании REFLEX [20]. В него было включено 520 больных РА с неэффективностью или непереносимостью по крайней мере одного ингибитора ФНО-а (311 получали ритуксимаб 1000 мг в первый день лечения и через 2 недели + метотрексат в течение 6 месяцев; 209-плацебо + метотрексат). Для предотвращения инфузионных реакций всем пациентам проводилась премедикация 100 мг метилпреднизолона + ацетаминофеном и антигистаминными препаратами. Выраженный терапевтический эффект среди получавших ритуксимаб был получен через 8 недель и сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения. 20% улучшение по критериям ACR зарегистрировано у 51%, 50%- 27% пациентов, 70% - 12% по сравнению с контрольной группой (18%, 5% и 1% соответственно). Умеренный и хороший ответ на терапию ритуксимабом по критериям EULAR получен у 65 % больных по сравнению с 22% контрольной группы. Уровень РФ снизился в среднем на 55%, а в группе плацебо повысился на 37%.

У значительного большинства больных наблюдалось улучшение параметров КЖ по специфическому опроснику HAQ и суммарным измерениям общего опросника SF-36, причем как по показателям суммарного физического, так и психологического здоровья. В начале исследования средние значения индекса HAQ не отличались в группе пациентов, принимающих ритуксимаб ( 1,9±0,5) и плацебо (1,9±0,6), т.е. все пациенты имели выраженные нарушения функционального состояния . Через 24 недели у 6% больных, получающих ритуксимаб значения HAQ снизились до 0,29, что соответствовало отсутствию нарушений жизнедеятельности у этих пациентов и только 1 пациент (0,5%) из группы плацебо ( на метотрексате) достиг такого же улучшения КЖ (HAQ=0,2).

Через 24 недели терапии ритуксимабом по показателям качества жизни был получен хороший клинический эффект (HAQ = 0,4), а в группе плацебо у большинства больных не было даже минимального клинически значимого улучшение показателей КЖ (AHAQ Разница суммарных шкал общего опросника оценки качества жизни SF-36 физического здоровья (PCS) и психологического здоровья (MCS) в группе больных, получающих ритуксимаб соответствовала 4, 7 (PCS) и 5,8 (MCS) баллам, а в группе плацебо существенно не изменилась (разница показателей 1,3 и 0,9 баллов соответственно). Получено существенное улучшение показателей КЖ по всем шкалам SF-36 у больных РА, получающих ритуксимаб в комбинации с метотрексатом. Разница значений шкалы физического функционирования на ритуксимабе была 13,26 баллов, ролевого физического функционирования 22,34 балла; шкалы боли 22,11 балла; социальное функционирование улучшилось на 17,37 баллов, эмоциональное функционирование на 21,13 балла, общее здоровье и ментальные функции изменились в пределах минимальных клинически-значимых изменений (на 9,04 и 6,93 баллов соответственно).

Для группы пациентов, получающих метотрексат достоверного улучшения КЖ не было выявлено, лишь по шкале ролевого физического функционирования разница значений до и после лечения приближалась к минимально значимым изменениям (8,40 балла).

Таким образом, ритуксимаб достоверно превосходил плацебо по влиянию на КЖ пациентов, различия были статистически значимы (pВ исследовании DANCER [19], изучавшим взаимосвязь дозы ритуксимаба (двух инъекции по 500 или 1000 мг) с клиническими показателями и показателями КЖ у 465 пациентов РА, установлено, что комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом была достоверно эффективнее монотерапии метотрексатом. Исходное значение MHAQ у пациентов всех групп было сравнимо (1,7-1,8). Через 6 месяцев терапии минимальное клинически значимое улучшение показателей КЖ было у 63% больных, получивших две инъекции ритуксимаба по 500 мг + метотрексат, у 67 % больных, получивших 2 инъекции ритуксимаба по 1000 мг + метотрексат и только у 34% больных на метотрексате. Проведение повторных курсов терапии по эффективности не уступало первому введению; а прием таблетированных глюкокортикоидов перед введение ритуксимаба не влиял на эффективность терапии, но снижал частоту трансфузионных реакций.

В 2007 г. рабочей группой крупнейших ученых-ревматологов стран Западной Европы (The Working Group on the Rituximab Consensus Statement) были разработаны Рекомендации по применению ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом [22], в которых сформулированы основные цели терапии:

• уменьшение выраженности симптомов (боли, скованности, утомляемости),
• предупреждение или снижение инвалидности,
• максимально возможное улучшение двигательной активности,
• повышение качества жизни.

В заключении авторами был сделан вывод о том, что лечение ритуксимабом необходимо включить в терапию больных РА и создать долгосрочные регистры биологических препаратов (накопить информацию, оценить эффективность, безопасность, длительность ответа, определить предикторы ответа на терапию и провести фармако-экономический анализ).

Применение перспективного препарата - ритуксимаба, внедрение его в широкую клиническую практику, безусловно, позволит улучшить КЖ и прогноз в целом многих, в прошлом, "неподдающихся лечению" пациентов, страдающих тяжелыми формами РА.

Комментарии