Сердечная недостаточность и венозные тромбоэмболии: встречаемость, прогноз и профилактика в период госпитализации

Кобалава Ж. Д., Аверков О. В., Воробьев А. С., Александрия Л. Г.
ГОУ ВПО «РУДН», 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Резюме
Встречаемость венозных тромбозов и венозных тромбоэмболий у больных, госпитализированных с СН, является достаточно высокой. У большинства пациентов с СН имеются множественные ФР венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), значительная часть эпизодов которого протекает без клинических симптомов. Развитие тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в период госпитализации сопряжено с плохим ближайшим и отдаленным прогнозом, снижением качества жизни. Своевременная медикаментозная профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у больных, госпитализированных с СН, позволяет значительно снизить частоту ВТЭ. Низкомолекулярные гепарины, прежде всего эноксапарин, назначенные с целью профилактики венозных тромбозов при СН, выглядят более предпочтительными, т. к. имеют более серьезную доказательную базу, особенно убедительную на уровне оценки эффективности и безопасности различных доз и различной продолжительности применения эноксапарина.

Ключевые слова: венозные тромбоэмболии, встречаемость, прогноз, профилактика, СН

Сердечная недостаточность (СН) - одна из наиболее частых причин госпитализации больных с заболеваниями сердца и самый частый повод для поступления в стационар больных старше 65 лет [1]. По данным регистров больных, госпитализированных с СН, частота смертельных исходов в период пребывания в стационаре составляет от 4 до 7% [2, 3]. Среди причин этих исходов тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) занимает одно из первых мест [4]. Выявление тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне отеков нижних конечностей, вызванных СН, крайне затруднено. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей с отсутствием или с минимумом симптомов связан с угрозой смерти у больных СН, основное лечение которой было успешным: значительная часть больных СН умирает от тромбоэмболии ветвей легочной артерии накануне запланированной выписки из стационара и в течение нескольких недель после нее: около половины случаев ТЭЛА, зарегистрированных на амбулаторном этапе, происходят у больных с недавней госпитализацией. Именно ТГВ нижних конечностей и его главное осложнение - ТЭЛА, в последние годы все чаще объединяемые общим термином «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ), ответственны за существенную часть смертельных исходов у обсуждаемой категории больных. Отдельными проблемами, связанными с ВТЭ при СН, являются постромботические синдромы, «венозные» язвы кожи нижних конечностей, крайне высокая угроза повторных эпизодов ВТЭ и легочная гипертензия, во многом определяющая прогрессирование СН и ее резистентность к лечению [5, 6].

Встречаемость венозного тромбоэмболизма у больных СН

Частота ВТЭ у больных, госпитализированных с СН, описана в ретроспективных регистрах. Кроме того, встречаемость ВТЭ известна из результатов проспективных исследований, включавших значительное число больных СН. Эти исследования посвящены профилактике ВТЭ с помощью антикоагулянтов, а о частоте ВТЭ при СН можно судить по результатам, полученным в группах больных, получавших плацебо. Данные о встречаемости ВТЭ у больных СН, требующей стационарного лечения, достаточно противоречивы.

В ретроспективном анализе National Discharge Survey, ТГВ и ТЭЛА были диагностированы у 1,03 и у 0,73% больных СН соответственно [7]. Эти данные скорее иллюстрируют недооценку реальной частоты ВТЭ, обусловленную ретроспективным характером анализа и тем, что значительная часть случаев ВТЭ является «немой», т. е. не имеет клинических симптомов и остается нераспознанной до появления угрожающих жизни и фатальных осложнений. Не секрет, что в обычной клинической практике нередко диагноз ТЭЛА появляется в истории болезни не при жизни больного, а уже после его смерти, как правило, внезапной. Сложность диагностики ВТЭ при СН обусловлена схожестью симптомов СН и ТЭЛА (затрудненное дыхание, сердцебиение, слабость), СН и ТГВ (отеки нижних конечностей). По данным анализа результатов аутопсий, признаки ВТЭ встречаются у 10% больных, умерших в стационаре, при этом 75% случаев госпитальных смертельных ТЭЛА приходится на больных терапевтического профиля, значительную часть которых составляют больные СН [8, 9]. Патологоанатомическое исследование 152 больных, страдавших дилятационной кардиомиопатией, выявило признаки эмболии в легочную артерию или большой круг кровообращения [10]. Более высокая, чем в ретроспективных регистрах, встречаемость ВТЭ описана в проспективных клинических исследованиях по профилактике ВТЭ у больных терапевтического профиля. В этих исследованиях в подгруппах больных СН, частота ТГВ в группе больных, получавших плацебо, колебалась от 4,96 до 14,6% [11-13]. Не следует забывать, что большая частота ВТЭ в этих исследованиях по сравнению с исследованиями регистрового типа может быть обусловлена более тщательным поиском признаков ВТЭ, включая использование инструментальных методов: ангиографии, изотопной флебографии или ультразвукового исследования. Применение последнего метода вполне доступно в реальной практике.

Еще одним объяснением значительного разброса частоты встречаемости ВТЭ при СН может быть разнородность популяции больных, включающей (в разном соотношении) больных с минимальными симптомами СН и тех, кто из-за тяжести СН полностью обездвижен. Имеются убедительные доказательства взаимосвязи между степенью дисфункции ЛЖ и риском развития ВТЭ. Так в одном из исследований типа «случай-контроль» выяснилось, что факт наличия СН увеличивает риск ТГВ в 2,6 раза, а наличие значительно сниженной ФВ ЛЖ (менее 20%) в 38,8 раза! [14]

Сердечная недостаточность как ФР венозных тромбозов и эмболий

Роль СН в качестве ФР ВТЭ изучалась неоднократно. В исследование Sirius [15], проведенном во Франции, включены 1272 пациента с ранее диагностированными венозными тромбоэмболическими осложнениями, обратившихся к врачам общей практики по другим причинам. Основной задачей исследования являлось определение ФР ВТЭ, при этом СН оказалась третьей, после возраста и онкозаболеваний, в структуре ФР ВТЭ, на фоне которой его частота увеличивалась в три раза.

Основной задачей исследования FAST [16] было определение распространенности ФР ВТЭ у пациентов, обратившихся к врачам общей практики в связи с другими заболеваниями. Наиболее значимым результатом исследования FAST оказалось обнаружение как минимум одного ФР ВТЭ у 20% пациентов, два и более ФР были выявлены у 35% мужчин и 50% женщин. Как и в предыдущем исследовании было установлено, что СН является одним из важнейших ФР.

К сожалению, использование диагноза «СН» в качестве показания к профилактике ВТЭ имеет определенные сложности, особенно в период госпитализации. Дело в том, что люди, страдающие СН, как правило, имеют другие проблемы со здоровьем. Некоторые из этих проблем, прямо не связанные с СН, иногда требуют госпитализации. В случае поступления больного СН в стационаре, СН может быть дополнительным ФР ВТЭ (у больного госпитализированного с инсультом, пневмонией, онкозаболеванием, болезнями суставов). У части больных СН является основной (иногда единственной) причиной госпитализации. Кроме того, частое наличие множества сопутствующих ФР ВТЭ (пожилой и старческий возраст, обездвиженность, инфекции, онкозаболевания, артриты) у отдельного пациента увеличивает риск ВТЭ, но уводит наличие СН, как прямого показания к профилактике ВТЭ, на второй план.

Частота венозного тромбоэмболизма при СН в клинических испытаниях антикоагулянтов

В рандомизированном клиническом испытании MEDENOX изучались эффективность и безопасность профилактического применения эноксапарина у большого количества пациентов, госпитализированных с острой терапевтической патологией. Сердечная недостаточность была диагностирована у 32% больных и являлась непосредственной причиной госпитализации у 34% [17]. При анализе различных подгрупп больных частота тромбоэмболических осложнений в группе плацебо колебалась от 13 до 30%, а у пациентов с СН составила 14,6% [11]. Наибольший интерес представляет прямая зависимость между тяжестью СН (III-IV ФК по NYHA) и риском ВТЭ.

В двух клинических испытаниях для профилактики ВТЭ у госпитализированных терапевтических больных использовались дальтепарин (исследование PREVENT) [12] и фондапаринукс (исследование ARTEMIS) [13]. В оба исследования было включено значительное количество больных СН (50% в исследование PREVENT и 25% в исследование ARTEMIS). При этом в подгруппе получавших плацебо регистрировалась высокая распространенность ВТЭ (4,2 и 12,2% соответственно).

Таким образом, СН является часто встречающимся ФР ВТЭ.

В недавно опубликованном обзоре была продемонстрирована высокая частота (приблизительно 9%) ТЭЛА у больных, госпитализированных в связи с СН, наиболее высокий риск отмечался у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями (ОР 8,4), иммобилизацией (ОР 5,4), ранее перенесенным эпизодом ВТЭ (ОР 4,4) и хроническими заболеваниями легких (ОР 3,3) [18].

Связь венозных тромбозов и эмболий с прогнозом у больных, госпитализированных в связи с СН

Крайне важно, что развитие ВТЭ в период госпитализации больного СН во многом определяет плохой клинический прогноз. Так в объединенном анализе исследований, посвященных оценке эффективности иАПФ при СН (более 70 тыс. больных), выяснилось, что ТЭЛА является пятой по частоте причиной смерти [19]. В проспективном когортном исследовании 198 больных с тяжелой декомпенсированной СН развитие ТЭЛА было связано с большей продолжительностью госпитализации (в среднем 37,5 дней против 15,4 дней при отсутствии ТЭЛА). Кроме того, большей была и частота комбинированной конечной точки наблюдения (смерть или повторная госпитализация: 72,2% у больных с ТЭЛА против 43,9 % у больных без ТЭЛА) [20].

Отношение к мерам профилактики венозных тромбозов и эмболий при СН в различных рекомендательных документах

Ряд рекомендаций научных сообществ рассматривают применение фармакологической профилактики ВТЭ у больных СН как обязательное [21-24]. В рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца [25] СН не является показанием к применению антикоагулянтной терапии, в то время как в рекомендациях экспертов европейского общества кардиологов [26] указано, что поводом к назначению антикоагулянтов может быть лишь наличие фибрилляции предсердий, тромбоза полостей сердца или протезированных клапанов.

Различия в отношении к профилактике ВТЭ при СН связаны в основном с отсутствием исследований, специально предназначенных для изучения эффективности антикоагулянтов у больных СН как основной проблемой. Кроме того, за пределами некоторых документов, сфокусированных на длительном ведении больных ХСН, остается ведение этих больных в период ухудшения СН, приведшей к госпитализации.

Таким образом, различные указания в практических рекомендациях создают неопределенность в отношении профилактики ВТЭ у пациентов с СН, что может способствовать ограниченному применению профилактических мероприятий в клинической практике [27].

Профилактика венозного тромбоэмболизма у пациентов с СН

В трех крупномасштабных вышеупомянутых исследованиях была продемонстрирована эффективность и безопасность фармакологической профилактики у пациентов, госпитализированных с острой терапевтической патологией. Однако исследований, в которых прицельно изучалась профилактика ВТЭ у пациентов с изолированной СН, до настоящего времени не проводилось.

Существующие данные рандомизированных исследований получены у пациентов, госпитализированных с различными терапевтическими заболеваниями, среди которых встречаемость СН колеблется от 25 до 50% [11-13].

В двойном слепом исследовании MEDENOX 1102 пациента, госпитализированных с острой терапевтической патологией, были рандомизированы к получению эноксапарина в дозе 40 мг/сут, 20 мг/сутки или плацебо; продолжительность лечения составила от 6 до 14 дней, между шестым и четырнадцатым днем (или ранее при клиническом подозрении на ТГВ) проводилась двусторонняя флебография [17].

В качестве первичной конечной точки были выбраны случаи ВТЭО, возникающие в течение первых 14 дней от начала лечения. Частота ВТЭО составила 14,9% в группе плацебо, 15% в группе эноксапарина в дозе 20 мг/сут и 5,5% в группе эноксапарина в дозе 40 мг / сут. В группе эноксапарина в дозе 40 мг/сут отмечалось статистически значимое снижение риска ВТЭ по сравнению с остальными группами. Суммарная частота геморрагических осложнений (8,6, 11,7 и 12,6 % для плацебо, 20 мг/ сут эноксапарина и 40 мг / сут эноксапарина соответственно) и частота тяжелых геморрагических осложнений были сопоставимы в трех группах. При анализе подгрупп исследования MEDENOX была подтверждена большая эффективность эноксапарина у пациентов с СН по сравнению с общей популяцией исследования (снижение относительного риска на 71 и 63% соответственно) [11]. Еще одной находкой данного анализа оказалось более выраженное уменьшение риска ВТЭ у больных более тяжелой СН.

В двойном слепом исследовании PREVENT 3700 пациентов, госпитализированных с острой терапевтической патологией, были рандомизированы к получению дальтепарина (5000 Ед) или плацебо [12]. Первичными конечными точками исследования были симптоматический ТГВ, ТЭЛА как с фатальным, так и не с фатальным исходом и бессимптомный тромбоз проксимальных глубоких вен, подтвержденный результатами ультразвукового исследования. В ходе исследования было продемонстрировано значительное снижение частоты случаев клинически значимого ВТЭ при использовании дальтепарина по сравнению с плацебо на 45% (2,77 и 4,95%, р=0,0015). В обеих группах отмечалась низкая частота геморрагических осложнений (0,49% для дальтепарина и 0,19% для плацебо); различия в частоте кровотечений между группами не являлись статистически значимыми. В подгруппе пациентов с СН при введении дальтепарина по сравнению с плацебо отмечалось аналогичное снижение частоты случаев ВТЭ как и в общей популяции исследования [28].

В исследовании PRINCE 665 пациентов, госпитализированных в связи с тяжелой дыхательной недостаточностью или СН, были рандомизированы к получению эноксапарина (40 мг один раз в сутки) или нефракционированного гепарина (5000 Ед три раза в сутки) в течение 10 дней [29]. В качестве скринингового исследования проводилось определение D димера. Больным с высоким уровнем D-димера проводилась венография. Признаки ВТЭ были зарегистрированы у 10,4 и 8,4% больных в группах эноксапарина и нефракционированного гепарина, соответственно (различие статистически незначимо). При анализе подгрупп больных СН отмечена большая эффективность эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином (снижение частоты ВТЭ на 40%). В группе эноксапарина отмечалось меньшее количество геморрагических осложнений, в основном за счет меньшей частоты гематом в месте инъекций.

Профилактика венозного тромбоэмболизма при СН: задачи, ждущие своего решения

Оптимальная продолжительность профилактики

Сообщается об эффективности длительной профилактики у некоторых категорий хирургических больных, например, подвергнутых онкологическим и ортопедическим операциям с очень высоким риском тромботических осложнений. Длительная профилактическая антикоагулянтная терапия возможно является эффективной и у пациентов с СН, поскольку ограниченная подвижность пациента, а значит и риск ВТЭ, часто сохраняются после выписки. Продолжительность медикаментозной профилактики ВТЭ у пациентов, включенных в вышеперечисленные исследования, составляла не более 2 недель.

Исследование EXCLAIM считается первым методически правильно проведенным исследованием, предназначенным для определения эффективности длительной профилактической терапии у большой когорты пациентов с острой терапевтической патологией (в том числе СН) и высоким риском ВТЭ [30]. Исследование EXCLAIM было проспективным, рандомизированным, двойным слепым международным исследованием, в которое были включены 6000 пациентов. После назначения эноксапарина в дозе 40 мг/сут в течение 10±4 суток пациенты были рандомизированы на получение эноксапарина в той же дозе или плацебо в течение дополнительного периода 28±4 дней. В результатах исследования EXCLAIM продемонстрирована эффективность продления антикоагулянтной профилактики у терапевтических больных с высоким риском ВТЭ. Следует отметить, что эффективность данного подхода является очевидной и у пациентов с СН [31].

Оптимальная дозировка препаратов для профилактического приема

Исследование MEDENOX является единственным исследованием, в котором сравнивались две дозы низкомолекулярного гепарина (эноксапарин 20 мг/сут или эноксапарин 40 мг/сут или плацебо) у терапевтических пациентов [17]. В результате исследования MEDENOX была продемонстрирована неэффективность низкой дозы низкомолекулярного гепарина, частота возникновения событий при приеме которой не отличалась от таковой при приеме плацебо; частота ВТЭ составила 15% в обеих группах, в группе, получавшей эноксапарин в дозе 40 мг/сут, отмечалось ее снижение до 5,5% при отсутствии геморрагических осложнений. По данным исследования MEDENOX, продемонстрирована эффективность профилактического применения низкомолекулярного гепарина у терапевтических пациентов при использовании более высоких доз препарата. В клинических иссследованиях была продемонстрирована эффективность и безопасность высоких профилактических доз низкомолекулярных гепаринов у пациентов с острой терапевтической патологией (дальтепарин 5000 МЕ один раз в сутки) [32] и обострением хронической обструктивной болезни легких, требующей механической вентиляции (надропарин, 3800 МЕ один раз в сутки у пациентов с массой тела менее 70 кг и 5700 МЕ один раз в сутки у пациентов с массой тела более 70 кг) [33].

Другие антикоагулянты

Для профилактики тромбозов у терапевтических пациентов из «негепаринов» исследовался только фондапаринукс. В двойном слепом исследовании ARTEMIS [13] приняли участие 849 пациентов старше 60 лет, госпитализированных в связи с СН, дыхательной недостаточностью, острыми инфекционными и воспалительными заболеваниями, требующими иммобилизации на 4 дня и более. Пациенты были рандомизированы к получению фондапаринукса (2,5 мг подкожно, один раз в сутки) или плацебо в течение 6-14 суток. Первичная конечная точка включала комбинацию бессимптомного ТГВ, диагностированного посредством венографии, и клинически значимые тромботические осложнения (ТЭЛА, ТГВ). Суммарная частота тромбоэмболических осложнений составила 5,6% в группе фондапаринукса и 10,5% в группе плацебо, данное различие являлось статистически значимым (р=0,029, отношение шансов 0,49). Частота больших кровотечений была низкой в обеих группах и составила 0,2%. В подгруппе больных СН отмечалось аналогичное снижение частоты ВТЭ на фоне инъекций фондапаринукса с практически одинаковым риском геморрагических осложнений.

Близятся к завершению исследования по оценке эффективности и безопасности новых селективных ингибиторов Ха фактора: ривароксобана и апиксабана. Большое число больных, запланированное для участия в этих исследования (около 8 тысяч в исследовании MAGELLAN с ривароксабаном и 6500 больных в исследовании ADOPT с апиксабаном), возможно позволит проанализировать эффекты этих средств у больных СН, в том числе влияние на частоту ТЭЛА и риск смерти от ВТЭ.

Парадоксальное отношение к профилактике венозных тромбозов и эмболий при СН

Главным парадоксом в организации профилактики ТГВ и ТЭЛА следует признать несоответствие между имеющимися возможностями, отраженными в действующих рекомендательных документах, и их использованием в реальной практике. Так в одном из крупнейших и серьезнейших регистров, известным под акронимом ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), было выявлено, что из 71316 больных СН, подходящих для применения мероприятий по предотвращению ВТЭ, подобные мероприятия были применены только у 21847 (31%) [34]. Назначить профилактическое лечение в должном виде оказалось еще сложней. Анализ базы данных PREMIER показал, что из 34286 больных, госпитализированных с СН, у 79% применялись какие-либо меры по профилактике ВТЭ, но только у 15,8% больных эти меры реализовывались в соответствии с действующими рекомендациями (речь идет о правильном выборе лекарственного препарата, правильной дозировке и должной продолжительности лечения) [35].

Таким образом, налицо очевидное противоречие. С одной стороны, ТЭЛА занимает первое место среди потенциально «предотвратимых» причин внутрибольничных смертей при СН, с другой стороны, частота использования антитромботических вмешательств с доказанной пользой их применения для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий в реальной клинической практике остается неприемлемо низкой [36-39]. Несмотря на доступность эффективных средств профилактики ВТЭ и указания рекомендательных документов на необходимость подобной профилактики, при лечении больных СН мероприятия по предотвращению ВТЭ большинством врачей не рассматриваются в качестве приоритетных, так как эти мероприятия не оказывают прямого влияния на течение СН и риск смерти, связанный с ее прогрессированием, и не имеют своей целью оказать симптоматическое действие (облегчить одышку, устранить отеки). Нередко субъективные соображения об увеличении риска кровотечений и потенциальные трудности по организации такого лечения и наблюдению за больными удерживают врачей от назначения антикоагулянтов даже там, где они несут несомненную пользу. Среди тех больных, которым подобное лечение назначается, оно не всегда оказывается адекватным, т. к., руководствуясь вышеуказанными соображениями, врачи используют меньшие дозы или недостаточную продолжительность лечения антикоагулянтами. Подобное отношение практических врачей обусловлено не только недостаточной информированностью о достижениях в области профилактики и лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий, но и объективными недостатками некоторых официально рекомендованных антитромботических средств, прежде всего нефракционированного гепарина.

Список использованной литературы

1. Rosamond W, Flegal K, Friday G et al. Heart disease and stroke statistics -2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2007;115 (5):e69-171.
2. Baker DW, Einstadter D, Thomas C, Cebul RD. Mortality trends for 23,505 Medicare patients hospitalized with heart failure in Northeast Ohio, 1991 to 1997. Am Heart J. 2003;146 (2):258-264.
3. Fonarow GC, Adams KF Jr, Abraham WT et al. Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis. JAMA. 2005;293 (5):572-580.
4. Alikhan R, Spyropoulos AC. Epidemiology of venous thromboembolism in cardiorespiratory and infectious disease. Am J Med. 2008;121 (11):935-942.
5. Heit JA. Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and management. Semin Thromb Hemost. 2002;28 (Suppl 2):3-13.
6. Pengo V, Lensing AW, Prins MH et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med. 2004;350 (22):2257-2264.
7. Beemath A, Stein PD, Skaf E et al. Risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure. Am J Cardiol. 2006;98 (6):793-795.
8. Lindblad B, Sternby NH, Bergqvist D. Incidence ofvenous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ. 1991;302 (6778):709-711.
9. Goldhaber SZ, Savage DD, Garison RJ et al. Risk factors for pulmonary embolism: the Farmingham Study. Am J Med. 1983 Jun; 74 (6):1023-1028.
10. Roberts WC, Siegel RJ, McManus BM. Idiopathic dilated cardiomyopathy: analysis of 152 necropsy patients. Am J Cardiol. 1987;60 (16):1340-1355.
11. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14 (4):341-346.
12. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation. 2004;110 (7):874-879.
13. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2006;332 (7537):325-329.
14. Howell MD, Geraci JM, Knowlton AA. Congestive heart failure and outpatient risk of venous thromboembolism: a retrospective, case-control study. J Clin Epidemiol. 2001;54 (8):810-816.
15. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med. 2000;160 (22):3415-3420.
16. Di Minno G, Mannucci PM, Tufano A et al. The first ambulatory screening on thromboembolism: a multicentre, cross-sectional, observational study on risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2005;3 (7):1459-1466.
17. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med. 1999;341 (11):793-800.
18. Darze ES, Latado AL, Guimaraes AG et al. Incidence and clinical predictors of pulmonary embolism in severe heart failure patients admitted to a coronary care unit. Chest. 2005;128 (4):2576-2580.
19. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA. 1995;271 (18):1450-1456.
20. Darze ES, Latado AL, Guimaraes AG et al. Acute pulmonary embolism is an independent predictor of adverse events in severe decompensated heart failure patients. Chest. 2007;131 (6):1838-1843.
21. Gruppo di lavoro per lc linee guida sul tromboembolismo venoso delta Societa Italiana per lo Studio del'Emostasi e deila Trombosi: Profilassi del trombocmbolismo venoso in medicina. Haematologica. 2003;88 (Suppl 18):50-53.
22. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA ert al. Prevention ofvenous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126 (3 Suppl):338S-400S.
23. Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, Cyprus Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, European Venous Forum, International Surgical Thrombosis Forum; International Union of Angiology, Union Internationale de Phlebologie: Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol. 2006;25:101-161.
24. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133 (6 Suppl):381S-453S.
25. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009 Apr 14;119 (14):e391-479.
26. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail. 2008;10 (10):933-989.
27. Ageno W, Squizzato A, Ambrosini F et al. Thrombosis prophylaxis in medical patients: a retrospective review of clinical practice patterns. Haematologica. 2002;87 (7):746-750.
28. Cohen AT, Turpie AG, Leizorovicz A et al. Thromboprophylaxis with dalteparin in medical patients: which patients benefit. Vase Med. 2007;12:123-128.
29. Kleber FX, Witt C, Vogel G et al. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart J. 2003;145:614-621.
30. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF et al. Extended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: methodology for the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis. 2006;22 (1):31-38.
31. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;153 (1):8-18.
32. Alehagen U, Dahlstrom U, Lindahl TL. Elevated D-dimer level is an independent risk factor for cardiovascular death in out-patients with symptoms compatible with heart failure. Thromb Haemost. 2004;92 (6):1250-1258.
33. Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. The Association of Non-University Affiliated Intensive Care Specialist Physicians of France. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161 (4 Pt 1):1109-1114.
34. Jois-Bilowich P, Michota F, Bartholomew JR et al. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized heart failure patients. J Card Fail. 2008;14 (2):127-132.
35. Amin AN, Lin J, Yang G, Stemkowski S. Examining the rate of appropriate, ACCP-recommended VTE prophylaxis use in heart failure patients. J Card Fail. 2008;14:S83.
36. Rashid ST, Thursz MR, Razvi NA et al. Venous thromboprophylaxis in UK medical inpatients. J R Soc Med. 2005;98 (11):507-512.
37. Stinnett JM, Pendleton R, Skordos L et al. Venous thromboembolism prophylaxis in medically ill patients and the development of strategies to improve prophylaxis rates. Am J Hematol. 2005;78 (3):167-172.
38. Kahn SR, Panju A, Geerts W et al. Multicenter evaluation of the use of venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients in Canada. Thromb Res. 2007;119 (2):145-155.
39. Yu HT, Dylan ML, Lin J, Dubois RW. Hospitals' compliance with prophylaxis guidelines for venous thromboembolism. Am J Health Syst Pharm. 2007;64 (1):69-76.