Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах
Статьи Опубликовано в журнале:«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Гастроэнтерология; ТОМ 19; № 10; 2011; стр. 1-8.
К.м.н. Н.В. Топчий
1 МГМУ имени И.М. Сеченова
Симптоматические язвы пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (эзофагогастродуоденальные симптоматические язвы) - группа заболеваний, объединенная общим признаком: образованием язвенного дефекта слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в ответ на воздействие ульцерогенных факторов. Симптоматические язвы возникают в стрессовых ситуациях, на фоне других заболеваний или в результате приема лекарств, алкоголя, токсических веществ, у больных пожилого возраста, при тяжелых множественных, сочетанных и комбинированных, черепно-мозговых травмах, а также огнестрельных ранениях, инфекциях и т.д. Статистически наиболее часто встречаются стрессовые язвы (около 80%), симптоматические язвы при сердечно-сосудистых заболеваниях обнаруживаются у 10-30%, а реже всего симптоматические язвы встречаются при эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера-Эллисона -не более чем у 4 на 1 млн. населения в год). Симптоматические язвы могут возникнуть при распространенных ожогах, шоке, сепсисе, облучении, инфаркте миокарда, критических состояниях больных с тяжелой легочной, сердечной и печеночной недостаточностью, после обширных операций, особенно нейрохирургических и связанных с трансплантацией органов. В возникновении этих язв большую роль играют активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с последующим увеличением выработки кортикостероидных гормонов. Действие последних вызывает повреждение защитного слизистого барьера, острую ишемию слизистой оболочки желудка и ДПК, повышение тонуса блуждающего нерва, нарушения гастродуоденальной моторики. У кардиологических больных причинами возникновения язв и кровотечений могут быть тяжелая соматическая патология (атеросклероз, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), что приводит к симптоматическим (гипоксическим) язвам, ДВС-синдром и прием медикаментов (непрямые антикоагулянты, тромболитики). В настоящее время установлено, что около 50% язв, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), осложняются кровотечением; около 80% язвенных кровотечений останавливается спонтанно и около 20% продолжаются или рецидивируют после остановки. При этом около 80% рецидивов кровотечений возникают в первые 3-4 дня, а до 10% - приводят к смерти (0,5% у лиц моложе 60 лет, 20% - старше 80 лет). При циррозе печени частота развития гепатогенной гастропатии достигает 50-60%, гастродуоденальных язв колеблется от 5,5 до 24%, что в 2,6 раз превышает распространенность язвенной болезни желудка и ДПК среди остального населения, которые являются причиной кровотечений у 3,5-24% больных циррозом печени [6,13,14].
Симптоматические язвы и эрозии слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК описываются в литературе под различными названиями: «острые язвы», «стрессовые язвы», «язвы Curling», «язвы Cusching», эрозивный или геморрагический гастрит, лекарственные язвы (стероидные, аспириновые, резерпиновые и т.п.), «exulceratio simplex». При локализации симптоматической язвы в тонкой кишке используют термин «язва Baillie». В зарубежной литературе нередко используется классификация симптоматических язв по J. Guidvog (1984), по которой различают:
1. Истинные острые изъязвления, развивающиеся после обширных операций или травм, при шоке, почечной, печеночной и легочной недостаточности.
2. Язвы Curling, которые развиваются у больных с ожогами, занимающими обычно не менее 1/3 поверхности тела.
3. Язвы Cusching, возникающие после повреждений головного мозга и нейрохирургических операций.
4. Медикаментозные изъязвления.
Приведенная классификация симптоматических язв в известной мере условна, так как в настоящее время все больше исследователей высказываются за универсальность механизма язвообразования независимо от этиологического фактора. Кроме того, еще Selye в 1936 году установил, что симптоматические язвы у экспериментальных животных наблюдаются не только в желудке и ДПК, но и в тонкой и толстой кишке и даже в червеобразном отростке. В литературе описаны симптоматические язвы пищевода, дыхательных путей, мочевыводящих путей, а также стрессовые поражения печени, почек, поджелудочной железы и сердца. При этом, по данным некоторых исследований, симптоматические язвы в 83,2% наблюдений локализовались в желудке, в 35,4% - в ДПК, в 12,4% - в пищеводе, в 3,6% - в тонкой кишке и в 0,8% - в толстой кишке [18,23].
Первые упоминания о симптоматических язвах принадлежат Celsus, наблюдавшего их образование у тяжелораненных во время римских войн. Первое документально подтвержденное описание острой язвы желудка, развившейся после струмэктомии, принадлежит Т. Billroth (1867). Несколько раньше, в 1805 году, Baillie описал острую язву тонкой кишки. К 60-м годам ХХ века в мировой литературе уже было описано свыше 2 тыс. наблюдений язв желудка и ДПК и около 300 наблюдений острых язв тонкой кишки. В классической работе H. Cushing (1932) впервые был рассмотрен патогенез образования стрессовых язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у 11 больных после операций по поводу опухолей головного мозга, и это связывалось с раздражением гипоталамической области. Многочисленные экспериментальные, клинические и секционные исследования, проведенные впоследствии, подтвердили эту зависимость. Так, было установлено, что раздражение задней доли гипофиза вызывает образование стрессовых язв в желудке и ДПК. При раздражении передней доли гипофиза развиваются истинные язвы желудка. Было установлено, что раздражение гипофиза приводит к значительному снижению рН желудочного сока, причем при раздражении задней доли это снижение выражено больше, а возврат к норме происходит медленнее [18,19]. В настоящее время установлено, что при тяжелой черепно-мозговой травме увеличивается уровень гастрина сыворотки крови. Этот эффект объясняют гиперпродукцией кортикостероидов, уменьшением выработки мукопротеинов, что приводит к снижению резистентности слизистой оболочки желудка на фоне повышенной кислотности желудочного сока. Другим механизмом развития стрессовой язвы при травме головного мозга является увеличение содержания моноаминов (серотонина) и воздействие его на пищеварительный тракт, что приводит к спазму капилляров слизистой оболочки желудка и ее ишемии. В условиях же ишемии даже небольшие количества кислоты способствуют изъязвлению слизистой [9,12,21,22]. В 1942 году T. Curling описал стрессовую язву желудка и ДПК у 10 больных с обширными ожогами. Патогенез таких стрессовых язв связывают с дефицитом белка, нарушением кровообращения, внутрисосудистой микрокоагуляцией и ишемией слизистой оболочки органов пищеварения [2,9].
Дискуссионным является вопрос и о возросшей частоте образования стрессовых язв. По данным ряда авторов, стрессовые язвы клинически проявляются у 1% больных, на вскрытии - обнаруживают у 24% умерших, а при использовании рутинной эндоскопии стрессовую язву диагностируют у 50-100% больных, перенесших сложные, травматичные оперативные вмешательства. При рутинном выполнении гастродуоденоскопии стрессовые язвы были диагностированы у 54-96% тяжело-обожженных больных, а у 5-9,8% из них они осложнялись кровотечением. Перфорация стрессовой язвы встречается в 6-7 раз реже и наблюдается у 1,3-2,1% больных [9,16]. При анализе результатов лечения более 500 больных с симптоматической язвой поражения слизистой оболочки желудка выявлялись у 83,2%, ДПК - у 35,4% , пищевода - у 12,4%, толстой кишки - у 0,8% больных, при этом у 35,4% больных симптоматические язвы локализовались одновременно в 2-4 органах [6].
Другой клинической особенностью стрессовых язв является их скрытое течение, когда гастроэнтерологическая симптоматика затушевывается симптомами других заболеваний. При рутинном эндоскопическом исследовании образование симптоматических язв было обнаружено у 70-90% больных после травматичных абдоминальных операций, хотя клинически эти язвы проявлялись не более чем у 3% больных. Патологоанатомы на основании секционного материала указывают, что симптоматические язвы встречаются у 20-50% умерших после операций, хотя до аутопсии наличие симптоматических язв было диагностировано не более чем у 4,2% больных. Следовательно, истинная частота образования симптоматичесикх язв в значительной мере отличается от частоты их диагностики по клиническим проявлениям [1,27].
Различают 3 типа поражения слизистой оболочки пищеварительной системы при стрессе:
1. Кровоизлияния в слизистую оболочку, которые могут варьировать от мелких петехий до образования сливных полей.
2. Эрозии, характеризующиеся поверхностной деструкцией слизистой оболочки, без проникновения в подслизистый слой.
3. Острые язвы, при которых округлый, как бы «штампованный» дефект проникает до подслизистого и даже мышечного слоя стенки органов пищеварительной системы.
4. Некоторые исследователи выделяют четвертый тип симптоматических язв - эзофаго гастро- или дуо-деномаляцию, т. е. некроз всех слоев стенки полого органа.
Эндоскопическая картина симптоматической язвы довольно характерна. Эрозии и язвы располагаются, как правило, на отечной, гиперемированной слизистой оболочке, отличающейся повышенной ранимостью и склонностью к кровоточивости, покрытой вязкой слизью. Эрозивные поражения, обычно множественные, округлой формы, диаметром до 0,1-0,2 см, иногда сливающиеся в поля диаметром до 2-5 см и более, без четких границ. Иногда такие поля занимают большую часть желудка и ДПК, при этом определяется диффузная кровоточивость практически всей слизистой, которая при контакте с эндоскопом усиливается. Острые язвы чаще бывают округлой, реже овальной формы. Вокруг симптоматической язвы хорошо заметен ярко-красный ободок, но отсутствуют признаки перифокального воспаления, характерного для хронической язвы. Дно симптоматической язвы гладкое, без грануляций, на дне зачастую возможно увидеть кровоточащий сосуд, края дефекта слизистой острые. После остановки кровотечения дно симптоматической язвы становится бледно-серым, с выступающим точечным сосудом темно-коричневого цвета. У одного и того же больного одновременно возможно выявление как поверхностных кровоизлияний и эрозий, так и глубоких осложненных язв. При благоприятных условиях через 10-14 суток происходит восстановление слизистой оболочки, однако у некоторых больных этот процесс затягивается до 21-25 дней и даже 3-6 месяцев [1,22].
Еще в 1957 году N. Nechels и M. Kirsten в эксперименте показали, что кислотопродукция находится в прямой связи с уровнем гиперкапнии и выраженностью метаболического ацидоза, то есть является компенсаторным в отношении нарушений кислотно-щелочного равновесия механизмов. При этом ишемическое повреждение слизистой гастродуоденальной зоны является предрасполагающим фактором, а соляная кислота и пепсин - фактором производящим. В условиях ишемии слизистой оболочки естественная нейтрализация соляной кислоты становится недостаточной, и даже при обычном уровне кислотной продукции развивается ацидоз слизистой оболочки, которая легко подвергается переваривающему действию пепсина. Эти изменения усугубляются под влиянием солей желчных кислот (дуо-деногастральный рефлюкс при нарушениях моторики желудка), к которым ишемизированная слизистая особенно чувствительна. К ишемии присоединяется активация внутрипариетального и внутрипросветного протеолиза, что ограничивает возможность формирования полноценных тромбов в аррозированных сосудах дна язвы. При исследовании кислотопродуцирующей функции желудка после травматичных операций было установлено, что в 1-е сутки после операции рН желудочного содержимого значительно снижался и у 32% больных достигал 1,0 и ниже даже при исходной гипо- и ахлор-гидрии. В дальнейшем, при неосложненном течении рН постепенно повышался и достигал дооперационного уровня к 5-7-м суткам после операции. В тех случаях, когда послеоперационный период осложнялся развитием симптоматической язвы, крайне низкие показатели рН удерживались на протяжении 5-7 суток и не нормализовались до 13-15 суток после операции [5,9,11].
Helicobacter pylori играет важную роль в патогенезе гастрита и пептических язв. Было доказано, что у реанимационных больных частота выявления Helicobacter pylori выше, чем в контрольной группе (67 и 39%, р<0,001). Взаимосвязь между наличием Helicobacter pylori и желудочно-кишечными кровотечениями неспецифична, однако отмечается связь между частотой кровотечений и серопозитивностью Helicobacter pylori - 50% больных с невыраженными кровотечениями серопозитивны, а при клинически значимых кровотечениях хеликобактер обнаруживается у 100% пациентов [20,26]. В одном из проспективных исследований приняли участие 50 пациентов, находящихся на ИВЛ. Наличие Helicobacter pylori определялось с помощью уреазного дыхательного теста (с лазерным анализатором), для оценки состояния слизистой всем больным выполнялась гастроскопия. Оказалось, что из 29 пациентов с незначительным поражением 34,5% были инфицированы H. pylori. Из 15 пациентов с выраженным поражением слизистой было инфицировано 80% [24]. Yamamoto с соавт. привили культуру H. pylori группе животных. После того, как животные были подвергнуты стрессу, независимо от того, были ли животные инфицированы или нет, произошло формирование язв и развитие кровотечений. Однако после 30 минут лечения выраженность кровотечения была значительно выше в инфицированной группе (р=0,036 и р=0,038 соответственно). Таким образом, H. pylori-инфекция снижает порог развития повреждения слизистой в ранней фазе стресса, но подавляет формирование повреждения в поздней стадии [32]. Из 874 реанимационных больных, находившихся в отделении интенсивной терапии 6 недель, у 76 (8,7%) развился стрессовый гастрит. Анти-Н. pylori Ig А, являющийся независимым фактором риска стрессового гастрита, был найден у всех больных, однако ни у одного не был выявлен анти-Н. pylori Ig G, являющийся маркером хронической H. pylori-инфекции [25]. На основании полученных данных возможно обсуждать более широкое распространение хеликобактериоза среди пациентов со стрессовыми язвами по сравнению с ранее имеющимися представлениями. Выявление хеликобактериоза при стрессовых язвах требует своего дальнейшего изучения.
Развитие лекарственных язв связано с приемом ацетилсалициловой кислоты, индометацина, бутадиона, кортикостероидных препаратов, резерпина, цитостатиков и других средств, усиливающих кислотно-пептическую агрессию желудочного сока, нарушающих слизеобразование, местные факторы защиты, вызывающих десквамацию и замедление регенерации поверхностного эпителия, расстройства капиллярного кровообращения в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. Вероятность ульцерогенного действия повышается с применением указанных препаратов в больших дозах при длительном лечении ими, тяжелом течении основного заболевания [7,14].
К эндокринным язвам относятся язвенные поражения желудка и ДПК, возникающие при гастринпродуцирующей опухоли - гастриноме, которая локализуется в поджелудочной железе (реже в желудке и нисходящей части двенадцатиперстной кишки) и приводит к резкой гиперпродукции соляной кислоты за счет повышенной выработки гастрина (синдром Золлингера-Эллисона). Эндокринными являются также гастродуоденальные язвы у больных гиперпаратиреозом, образующиеся в результате неблагоприятного действия паратгормона на слизистую оболочку и гиперкальциемии, способствующей увеличению секреции соляной кислоты [13].
К заболеваниям внутренних органов, при которых могут возникать симптоматические язвы, относят хронический гепатит и цирроз печени («гепатогенные» язвы), хронический панкреатит («панкреатогенные» язвы), хронические неспецифические заболевания легких, распространенный атеросклероз (особенно при поражении брюшного отдела аорты), гипертоническую болезнь, сахарный диабет, ревматоидный артрит, эритремию и др. В патогенезе таких поражений важное место занимают нарушения трофики слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в результате тяжелых сосудистых изменений и гипоксии [13].
Клинически симптоматические язвы характеризуются отсутствием сезонности и четкого чередования периодов обострений и ремиссий. «Стрессовые » и лекарственные гастродуоденальные язвы, а также язвы при заболеваниях внутренних органов нередко протекают малосимптомно. В то же время они отличаются склонностью к осложнениям, в первую очередь к желудочно-кишечным кровотечениям и перфорациям, которые часто оказываются первым симптомом заболевания. При гастродуоденальных язвах у больных с синдромом Золлингера-Эллисона, напротив, отмечаются упорные боли, плохо поддающиеся обычному противоязвенному лечению. Характерна также диарея, которая у ряда пациентов может быть основным (иногда единственным) признаком болезни. У многих больных с синдромом Золлингера-Эллисона гастродуоденальные язвы сочетаются с тяжелым эзофагитом, иногда сопровождающимся формированием пептических язв и стриктур пищевода. Выраженные клинические проявления, устойчивость к проводимой терапии, частые рецидивы, склонность к осложненному течению свойственны также гастродуоденальным язвам у больных гиперпаритиреозом. В распознавании «гиперпаратиреоидных» язв главное место занимает подтверждение диагноза гиперпаратиреоза, который основывается на правильной оценке субъективных симптомов (мышечная слабость, боли в костях, жажда, полиурия), данных дополнительного исследования (повышение содержания кальция и снижение уровня фосфора в сыворотке крови, повышение активности щелочной фосфатазы, признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии и др.) [2,13].
Показания к проведению эндоскопического исследования:
1. наличие клинических симптомов, указывающих на возможность гастродуоденальных изъязвлений;
2. высокий риск образования симптоматических гастродуоденальных язв даже при отсутствии жалоб на органы пищеварения;
3. признаки кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Профилактические эндоскопические осмотры следует чаще проводить больным с высоким риском образования симптоматических гастродуоденальных язв независимо от наличия гастроэнтерологических жалоб.
Ургентную гастродуоденоскопию выполняют по неотложным показаниям при появлении у больного симптомов кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Современная эндоскопическая аппаратура позволяет проводить исследование даже больным, находящимся в критическом состоянии (в острую фазу инфаркта миокарда, инсульта, в раннем послеоперационном периоде). Эндоскопию в этих случаях назначают при кровотечениях, угрожающих жизни больного.
Профилактика симптоматических язв начинается с тщательной подготовки больного к операции, коррекции показателей гомеостаза, нормализации нарушенных функций органов и систем, ликвидации или, по крайней мере, компенсации осложнений и сопутствующих заболеваний. Важнейшее значение имеет адекватное анестезиологическое обеспечение на всех этапах лечения больного. Ожидание операции всегда сопровождается психоэмоциональным напряжением, что может привести к развитию адаптационного синдрома. Немаловажное значение имеет и развивающийся при использовании наркотиков процесс подавления окислительно-восстановительных процессов, описанный в литературе, как «стресс наркотизации». Определенную роль играет и то, что при проведении многокомпонентного наркоза с миорелаксантами крайне сложно поддерживать его адекватную глубину. Зачастую миорелаксанты маскируют пробуждение и восстановление сознания у больного во время операции.
Предотвращение развития кровотечений у реанимационных больных является наиболее эффективной стратегией. Основными мерами являются профилактика ишемии стенок желудка и снижение кислотности. Мета-анализ клинических исследований показал, что профилактическая антисекреторная терапия значительно снижает частоту возникновения клинически значимых кровотечений. Таким образом, препараты, которые защищают слизистую желудка от кислоты, уменьшают повреждение и подавляют кислотопродукцию, играют важную роль в предотвращении кровотечений [19,27].
В 70-90-е годы ХХ века для профилактики стресс-повреждения гастродуоденальной зоны достаточно широко применялись Н2-блокаторы. На основании анализа большой выборки больных в критических состояниях в 1992 году D. Cook пришел к заключению о том, что профилактическое применение Н2-блокаторов предотвращает острые эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны значительно эффективнее антацидов и сукралфата. Однако многие авторы указывают на то, что достичь надежного контроля над состоянием гастродуоденальной слизистой при профилактическом применении Н2-блокаторов достаточно проблематично [2,8,16].
Проведенные исследования показывают непродолжительный антисекреторный эффект Н2-блокаторов, обусловленный коротким периодом полувыведения этих препаратов, нестабильность антисекреторного эффекта, проявляющуюся снижением интрагастрального рН меньше 3,5-4, как при болюсном, так и при непрерывном режиме введения препаратов, в том числе и при повышении дозы. Данный факт объясняется возникновением эффекта «усталости Н2-рецепторов» уже на первые сутки от начала терапии. Необходимо обратить внимание еще на одну особенность фармакодинамики Н2-блокаторов, ставящую под сомнение целесообразность их применения для профилактики стресс-язв, а именно - усугубление ишемии желудочной или дуоденальной стенки за счет блокирования Н2-рецепторов артерий подслизистого и мышечного слоев и, как следствие, вазоконстрикции с уменьшением объемной скорости кровотока. Таким образом, Н2-блокаторы у больных в критических состояниях, с одной стороны, снижают интенсивность кислотно-пептической агрессии, но с другой - усиливают локальную ишемию, являющуюся основным патогенетическим фактором стрессового ульцерогенеза [2,8,16]. Помимо этого, применение Н2-блокаторов, особенно в больших дозах, крайне негативно сказывается на дезинтоксикационной функции печени (угнетение системы цитохрома Р450), приводит к усугублению уже имеющейся энцефалопатии, что может проявляться беспокойством, дезориентацией, делирием и галлюцинозами. Следует помнить о возможности отрицательного хроно- и инотропного эффектов, экстрасистолии и атриовентрикулярной блокады, обусловленных действием Н2-блокаторов [2,8,16].
Очевидно, что появление в широкой клинической практике ингибиторов протонной помпы (ИПП), являющихся наиболее мощными антисекреторными препаратами и обладающих благоприятным профилем безопасности, сразу же привлекло внимание исследователей возможностью профилактического применения этих лекарственных препаратов у больных в критических состояниях. Реальная возможность профилактического применения ИПП у больных в критических состояниях появилась с внедрением в клиническую практику омепразола для парентерального введения. В настоящее время для клинического применения стал доступен еще один представитель ИПП с возможностью парентерального введения - пантопразол (Контролок) [3,4,8].
Пантопразол представляет собой высокоэффективный ингибитор Н+/К±АТФ-азы, снижающий уровень базальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции соляной кислоты в желудке. Как известно, продолжительность действия ИПП зависит от скорости регенерации новых протонных помп, а не от продолжительности нахождения препарата в организме. Среднее время полужизни пантопразола после его однократного внутривенного введения в дозе 40 мг составляет около одного часа. Тем не менее подавление секреции соляной кислоты сохраняется примерно в течение трех суток. Это обусловлено достижением определенного баланса между количеством вновь синтезируемых молекул протонных помп и количеством уже ингибированных молекул. Единичная внутривенная доза пантопразола обеспечивает быструю (в течение 1 часа) дозозависимую ингибицию кислотной продукции: при введении 40 мг - кислотная продукция уменьшается на 86%, 60 мг - на 98%, 80 мг - на 99%, причем уменьшается не только кислотная продукция, но и объем желудочной секреции. После внутривенного введения стандартной дозы пантопразола в 80 мг через 12 часов степень снижения кислотности составляет 95%, а через 24 часа - 79%. У человека полупериод угнетения секреции кислоты после приема лансопразола составляет -13 часов, омепразола - -28 часов и пантопразола - -46 часов. Следовательно, пантопразол вызывает самое длительное угнетение секреции кислоты по сравнению с перечисленными ИПП. Это обусловлено специфическим связыванием его с расположенным в 822-м положении цистеином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Связывание именно с этой аминокислотой определяет самое длительное действие пантопразола по сравнению с другими ИПП. Это является важным фактором, поскольку восстановление продукции кислоты полностью зависит от самообновления белков протонного насоса [21].
Контролок обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой. При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови будет либо ниже, либо выше ожидаемой, т.е. она непредсказуема. Это может привести к неадекватному контролю секреции кислоты или оказать влияние на безопасность использования препарата.
Отличительной особенностью Контролока является его самый низкий потенциал лекарственного взаимодействия. Способность пантопразола взаимодействовать с другими одновременно введенными препаратами очень мала из-за его низкого аффинитета к метаболизирующему изоферменту цитохрома Р450 и проходящей во II фазе реакции конъюгации. Пантопразол не включается в известные метаболические пути взаимодействия с другими лекарственными средствами, что имеет принципиальное значение для пациентов отделений интенсивной терапии, получающих одновременно большое количество лекарственных препаратов. Metz D. et al. [23] было проведено исследование эффективности использования пантопразола для профилактики повторных кровотечений из пептических язв. Использовали две дозы пантопразола - 40 мг 1/сут. в течение 3 суток (малая доза) и 40 мг с последующим непрерывным введением (8 мг/ч) в течение 3 суток (большая доза). Частота рецидивов кровотечений в течение 72 часов в обеих группах была почти одинаковой - 12% в группе, получавшей малую дозу, и 13% - большую дозу. Необходимость в переливаниях крови также была одинаковой при обоих видах лечения. Авторы пришли к выводу о том, что «как непрерывное внутривенное вливание пантопразола после инъекции инициирующей дозы, так и повторные его введения одинаково эффективны для профилактики повторного язвенного кровотечения». Для профилактики повторного гастродуоденального кровотечения после его первичной остановки необходимо поддерживать ахлоргидрию, для чего требуются повторные инъекции или постоянная медленная инфузия пантопразола. С этой целью рекомендуется его постоянное внутривенное ведение в средней дозе 8 мг/ч [29,30], Позитивная роль внутривенно вводимого пантопразола для профилактики стресс-язв в отделениях интенсивной терапии была продемонстрирована и в исследовании Aris R. et al. [17], представляющего собой ретроспективный анализ клинического применения внутривенной формы ИПП за 6-месячный период. Из 97% пациентов, имевших высокий риск развития стрессорных язв, профилактический эффект на фоне внутривенного введения 40 мг пантопразола один раз в сутки был достигнут почти в 90% случаев. Только в 7% случаев потребовалось лечение по поводу язвенного кровотечения. Очень важным результатом данного исследования явилось отсутствие указаний на неблагоприятные эффекты и значимые взаимодействия внутривенно вводимого пантопразола с лекарственными препаратами, традиционно используемыми с отделениях интенсивной терапии в ургентных ситуациях.
Рядом исследователей (исходя больше из теоретических умозаключений) высказывается опасение, что повышение внутрижелудочного pH может усиливать бактериальную колонизацию в ротоглотке и явиться фактором риска развития нозокомиальной пневмонии. Однако работами D. Cook и соавт. [18] доказано, что колонизация бактерий в желудке редко приводит к патологической колонизации бактерий в ротоглотке, и риск развития нозокомиальной пневмонии при применении ингибиторов протонной помпы не увеличивается.
Группа ИПП является разнородной по своей эффективности и безопасности. Если сравнить частоту развития побочных реакций, таких как головная боль и диарея, то она максимальна при приеме эзомепразола (6,2 и 3,9%) и минимальна при приеме Контролока (1,3 и 1,5%), то есть Контролок - безопасный ИПП [10,25].
Контролок (пантопразол) - один из препаратов, оказывающих эффективное действие в терапии и в профилактике стрессовых эрозий; быстро всасывается и элиминируется, главным образом с помощью цитохрома Р458 (СУР) 2С19. Контролок обладает меньшим сродством к печеночным изоформам CYP по сравнению с омепразолом или пантопразолом и не взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми большинством изоформ CYP. Контролок метаболизируется до неактивных метаболитов, прежде всего с помощью изоформы 2С19 данного семейства микросомальных ферментов CYP2C19, обладающих генотипическим полиморфизмом. Поэтому у некоторых лиц, так называемых метаболитов, фенотипическая экспрессия его активности значительно снижена (у 3-3% белого и африканского населения, у 17-25% азиатов) по сравнению с теми лицами, у которых отмечается нормальная активность этого фермента (нормальные метаболиты). Несмотря на более медленный метаболизм Контролока в данной субпопуляции, коррекции дозировки не требуется. Контролок не нарушает фармакокинетику основных препаратов, метаболизируемых изоформами CYP, которые, в свою очередь, не оказывают влияния на фармакокинетические свойства этого препарата. Кроме того, изоформы CYP, активируемые потреблением этанола, распространенного этиологического фактора заболеваний печени, не участвуют в метаболизме Контролока. Контролок снижает выделение соляной кислоты посредством необратимого ингибирования протонного насоса слизистой оболочки желудка. Этот механизм обеспечивает относительное преимущество перед антацидными препаратами и антагонистами гистаминовых H2-рецепторов, включая более длительную продолжительность действия, что позволяет принимать Контролок всего один раз в сутки; при необходимости дозу препарата можно увеличить. Контролок обеспечивает надежный и предсказуемый результат любой комбинированной терапии кислотозависимых заболеваний [10,25,28].
Основные достоинства препарата Контролок в лечении больных с желудочно-кишечными кровотечениями: 1) в 4 раза уменьшается необходимость в хирургическом вмешательстве; 2) в 3 раза снижается риск повторного желудочно-кишечного кровотечения; 3) в 2 раза сокращается длительность госпитализации; 4) Контролок оказывает минимальное действие на систему цитохрома Р 450, что обеспечивает самый низкий потенциал лекарственного взаимодействия в классе ингибиторов протонного насоса; 5) Контролок обеспечивает надежный и предсказуемый результат в любой комбинированной терапии кислотозависимых заболеваний, а также эффективную профилактику повторных желудочно-кишечных кровотечений. Отсутствует лекарственное взаимодействие пантопразола с кофеином, карбамазепином, дигоксином, глибенкламидом, метопрололом, нифедипином, варфарином, что особенно важно для больных кардиологического профиля.
Профилактическое лечение больных из групп высокого риска целесообразно для предупреждения развития острых эрозий и язв и возникновения кровотечений. Основная цель профилактического лечения Контролоком - ингибирование образования соляной кислоты в париетальных клетках слизистой оболочки желудка и предотвращение кровотечений, а также выздоровление больных. В зависимости от клинической ситуации Контролок в таблетках может назначаться по 20-160 мг в сутки в 1 или 2 приема. Клиническими преимуществами применения Контролока в лечении язвенной болезни желудка и ДПК, гепатогенных язв является минимальный риск побочных эффектов со стороны ЖКТ (минимальный риск гипергастринемии, диареи и др.), а также со стороны других органов и систем, где также расположены протонные помпы (дистальные отделы кишечника, эпителий желчных ходов, почечные канальцы, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, эпителий роговицы, митохондрии сердца и печени, остеокласты, сосуды гладких мышц и другие), которые являются потенциальными мишенями для неселективных ИПП. При обострении хронического панкреатита (ХП) важно обеспечить функциональный покой поджелудочной железы (ПЖ), что оптимально достигается применением ИПП. В частности, при назначении Контролока (пантопразола) наблюдается эффективное снижение кислотности желудочного сока, при этом снижается закисление в просвете ДПК, уменьшается выделение секретина и в определенной мере холецистокинина, гормонов желудочно-кишечного тракта, стимулирующих функцию ПЖ. На этом фоне значительно замедляется скорость и падает объем панкреатической секреции, вследствие чего уменьшается внутрипротоковое и тканевое давление в железе, значительно снижается интенсивность болевого синдрома. В клинической практике Контролок (пантопразол) выгодно отличается от других препаратов группы ИПП. У большинства пациентов с обострением ХП в ответ на внутривенное введение препарата положительная клиническая динамика наблюдается уже в первые сутки. Кроме того, благодаря высокому качеству и спектру дозировок Контролока (пантопразола) можно использовать ступенчатую терапию ХП с плавным переходом от парентерального введения препарата к использованию таблетированных форм, индивидуально подбирая эффективную дозу пациентам с различной степенью выраженности обострения ХП. Безопасность Контролока (пантопразола) особенно актуальна при сочетанной патологии ЖКТ (например, ХП и гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)) для проведения длительной поддерживающей терапии и терапии по требованию. ИПП имеют единый механизм действия, сравнимый по клиническому эффекту, но различаются по скорости и особенностям активации в зависимости от внутриклеточного рН (так называемая рН-селективность), продолжительности и выраженности кислотоснижающего эффекта, особенностям метаболизма в системе цитохрома Р450, побочным эффектам и профилю безопасности. Все ИПП проходят всасывание в кишечнике в виде пролекарства, которое активируется внутриклеточно в кислой среде (рН 0,8-1,0) секреторных канальцев париетальных клеток. Образующийся при этом циклический сульфенамид обеспечивает блокаду кислотной продукции клеток путем взаимодействия с протоновой помпой. Скорость этого превращения, а следовательно, быстрота наступления кислотоснижающего эффекта у разных ИПП неодинакова и зависит от уровня внутриклеточного рН. При этом линия ИПП в порядке уменьшения этого показателя выглядит следующим образом: рабепразол > омепразол = ланзопразол > пантопразол. Так, снижение скорости активации пантопразола в 2 раза отмечается при рН 3,0; омепразола, эзомепразола и ланзопразола - при рН 4,0; рабепразола -при рН 4,9. Таким образом, при рН 1,0-2,0 все ИПП действуют одинаково быстро. Однако при внутриклеточном рН 3,0 скорость активации пантопразола снижается, а при рН 4,0 это соединение практически не переходит в активную форму. Для омепразола, эзомепразола и ланзопразола аналогичные состояния наблюдаются при рН 4,0 и 5,0 соответственно. Рабепразол образует активную форму в диапазоне рН от 1,0 до 4,0, ее образование снижается наполовину лишь при рН 4,9-5,0. Из этого следует, что пантопразол является наиболее, а рабепразол - наименее рН-селективным ИПП.
Среди практических врачей распространено мнение, что такая низкая рН-селективность рабепразола является его преимуществом. Однако, по мнению многих исследователей, это, скорее, существенный недостаток препарата. Дело в том, что, кроме париетальных клеток, мишенями для неселективных ИПП могут стать другие клетки, в которых продуцируются Н+/К+-АТФазы - эпителий дистальной кишки, желчных ходов, почечных канальцев, эндотелий сосудов гладких мышц, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты и др. Это значит, что неселективные ИПП могут оказывать нежелательные побочные эффекты в виде торможения клеточных функций. Например, рабепразол, реализуясь в лизосомах клеток неспецифической иммунной системы, составляющей первую линию защиты против бактериальных и вирусных инфекций, приводит к повышению частоты инфекционных и воспалительных побочных эффектов (риниты, фарингиты, ОРВИ) до 2-5%. В отличие от рабепразола наилучшие результаты по переносимости среди ИПП показывает пантопразол: при его приеме незначительные побочные эффекты зафиксированы только у 1,1% пациентов. Известно, что пантопразол - единственный из всех ИПП вызывает необратимую блокаду протоновой помпы, а не временное прерывание химической связи; при этом кислотность восстанавливается за счет синтеза новых протоновых помп. Поэтому время для возобновления исходной кислотопродукции составляет для ланзопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола - около 30 ч, для пантопразола - примерно 46 ч. То есть пантопразол имеет дополнительное преимущество в виде наиболее продолжительного кислотоснижающего эффекта. Кроме того, в отличие от других ИПП пантопразол имеет наиболее низкую аффинность к печеночной цитохром-Р450-ферментной системе. При одновременном применении нескольких препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р450, их эффективность может меняться. Пантопразол не влияет на активность цитохрома Р450, поэтому не дает клинически значимых перекрестных реакций с другими лекарственными средствами. Это значительно расширяет область его применения с достижением хорошего профиля безопасности [15,25].
Таким образом, высокая вероятность развития эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений требует от врача повышенного внимания к пациентам из группы риска и проведения профилактических мероприятий. Наиболее высокую и доказанную эффективность имеет назначение ИПП. Применение Контролока с этой целью необходимо как на амбулаторном этапе ведения пациентов, так и в условиях стационара.
Литература
1. Аруин Л. И., Капулер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998, с. 165-222.
2. Васильев Ю.В. Терапия и профилактика эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых со стрессовыми ситуациями.- РМЖ. том 18. №28 (392).-2010.1728-1731
3. Восканина С.Э. и соавт. «Эффективность пантопразола в профилактике острых эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и острого панкреатита после обширных внутрибрюшных операций.- РМЖ № 18, 2010 г.
4. Гельфанд Б. Р. и соавт. Профилактика стресс-язв у больных в критических состояниях. Методические рекомендации РАСХИ. 2004.
5. Гостищев В. К, Евсеев М. А. Антисекреторная терапия как составляющая часть консервативного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Хирургия, № 8, 2005г., с. 52-57.
6. Гостищев В. К., Евсеев М. А. Гастродуоденальные кровотечения язвенной этиологии. Руководство для врачей. М., 2008, 380 с
7. Евсеев М. А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт. М, 2008, 194 с.
8. Евсеев М.А. Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны у пациентов в критических состояниях Русский медицинский журнал, 25 декабря 2008 r, том 16, № 29,
9. Ефименко Н. А., Лысенко М. В, Асташов В. Л. Кровотечение из хронических гастродуоденальных язв: современные взгляды и перспективы лечения. Хирургия, 2004, № 3, с 56 - 59.
10. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М., «Академкнига», 2001, 304 с
11. Костюченко А. Л, Гуревич К. Я, Лыткин М. И. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений. СПб., 2000, 575 с.
12. Кубышкин В. А, Шишин К. В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Consilium medicum, 2004, № 1, с. 29-32.
13. Наумов А.В. и соавт. Острые поражения гастродуоденальной слизистой оболочки в терапевтической клинике: мониторинг и методы лечения Доктор. Ру №1 (52).- 2010.-50-54
14. Ройтберг Г.Е., Полунина Т.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2002.-№3.-с. 9-13
15. Скотников А.С., Наумов А.В., Верткин А.Л. Особенности профилактики острых гастродуоденальных поражений в терапевтической клинике Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. №3.-2010.- с 1-5
16. Столпман Н., Метц Д. С. Патофизиология и профилактика стрессовых язв у послеоперационных больных. РМЖ, 2005, том 13, № 25, с 1668-1674. Ahmed Т. Update on treatment of stress-related bleeding in critically ill patients. Resident Reporter, 2000;5:71-75.
17. Aris R., Karlstadt R., Paoletti V. et al. Intermittent intravenous pantoprazole achieves a similar onset time to pH > 4.0 in ICU patients as continuous infusion H2-receptor antagonist, without tolerance. Abstr. Am. J. Gastroenterol., 2001; 96: S48.
18. Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H. et al.: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330:377-381.
19. Cook D.J., Reeve B.K., Guyatt G.H. et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996; 275:308-314.
20. Halm U, Halm F, Thein D, Mohr FW, Mossner J. Helicobacter pylori infection: a risk factor for upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery? Crit Care Med 2000;28:110- 3.
21. Fennerty M.B.: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient. Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351-S355.
22. Kauffman GL, Conter RL. Stress ulcer and gastric ulcer. In: Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT, Zelenock GB, Lillemoe KD, editors. Surgery: scientific principles and practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven;1997. p. 773-88.
23. Metz D. C. et al. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95, 3: 626-633.
24. Morgan D. G., Jan A, Bednarowski C. Utilization of IV ranitidine and IV pantoprazole in the intensive care unit of a university teaching centre. Abstr. Gastroenterology 2001; 120: A1309.
25. Riester KA, Peduzzi P, Holford TR, Ellison III RT, Donta ST. Statistical evaluation of the role of Helicobacter pylori in stress gastritis: applications of splines and bootstrapping to the logistic model. J Clin Epidemiol 1997;50:1273- 9.
26. Robertson MS, Cade JF, Clancy RL Helicobacter pylori infection in intensive care: increased prevalence and a new nosocomial infection. Crit Care Med 1999;27:1276- 80.
27. Silen W. The prevention and management of stress ulcers. Hosp Pract 1980;15:93 - 100.
28. Sharma V.K., Howden C.W. High dose IV PPI is less costly than standard medical management fir preventing acute recurrence of peptic ulcer hemorrhage after endoscopic therapy - a cost-minimization analysis. Gastroenterology 2001; 120: A251.
29. Sharma V.K., Leontiadis G.I., Howden C.W. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer hemorrhage: meta-analysis of randomised controlled trials allowing endoscopic treatment. Gastroenterology 2001; 120: A248.
30. Somberg L, Karlstadt R., Gallagher K. et al: Intravenous pantoprazole rapidly achieves pH>4.0 in ICU patients without the development of tolerance. Abstr. Gastroenterology 2001;120: A838
31. Yamamoto N, Sakagami T, Fukuda Y, et al. Influence of Helicobacter pylori infection on development of stress-induced gastric mucosal injury. J Gastroenterol 2000;35:332 - 40.
