Новая форма ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в лечении больных с бронхолегочными заболеваниями
Статьи Опубликовано в журнале:АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2006, 51; 10-11
Д. К. АДЖИМУРАДОВА, В. И. СОКОЛОВА, Л. Б. СМИРНОВА, В. А. ОРЛОВ
Кафедра клинической фармакологии и терапии, РМАПО, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва
Лечение инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП) является одной из актуальных проблем в клинике внутренних болезней. Рецидивирующие бронхолегочные инфекции оказывают неблагоприятное влияние на течение хронического бронхита (ХБ) и способствуют прогрессированию обструктивной дыхательной недостаточности. ХБ является причиной около 7% всех госпитализаций больных в стационары. К одним из серьезных заболеваний из группы ИНДП относится внебольничная пневмония(ВП). По результатам мировых исследований распространенности пневмонии, удалось установить, что из 1000 взрослых ежегодно болеют 3-15 человек. По данным А. Г. Чучалина [1] распространенность пневмоний среди взрослого населения России колеблется в пределах 5-8 на 1000 человек. В США ежегодно регистрируется 2-3 млн. случаев внебольничной пневмонии, по поводу которых совершается около 10 млн. врачебных визитов в год [2]. По данным ВОЗ, пневмония занимает 4-е место среди причин смертности населения. Летальность при ВП составляет 1-2% в амбулаторной практике, 10-20% в стационаре и увеличивается до 30-40% при тяжелом течении заболевания[3]. Общая тенденция к повышению заболеваемости населения ХБ и ВП приводит к росту трудопотерь, высоким показателям инвалидизации и смертности как в российском, так и в общемировом масштабе. Все эти факты характеризуют пневмонию и ХБ как одну из самых актуальных проблем отечественной медицины[3-6].
Несмотря на большой арсенал антибактериальных средств, лечение ВП и ХБ сопряжено с большими трудностями, что обусловлено разнообразием этиологической структуры, повышением роли различных микробных ассоциаций, внутриклеточных возбудителей, сложностями в разграничении "микроба-свидетеля" и "микроба-возбудителя", а также ростом резистентности к антибиотикам, одной из причин которой является продукция β-лактамаз, как грамположительными, так и грамотрицательными видами возбудителей.
Исследования показали, что наиболее частыми возбудителями ВП являются: Streptococcus pneumoniae (40-50%), Haemophilus influenzae (5-18%), патогенны с внутриклеточной локализацией - Mycoplasma pneumoniae (20%), Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae (20%), Legionella pneumophila (3-5%), другие возбудители встречаются реже [7]. Расчеты показывают, что в США пневмококковыми являются до 60% всех пневмоний [8-11]. При развитии внутрибольничной инфекции и хронического обструктивного бронхита (ХОБ) нередко выделяют Pseudomonas aeruginosa. Этиологической причиной обострений ХБ также являются Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и др. [12, 13].
При лечении бронхолегочных инфекций в настоящее время наиболее эффективной группой антибиотиков рассматриваются современные фторхинолоны (ФХ), применяемые в монотерапии и в комбинациях [12]. Они характеризуются большей широтой антибактериального спектра, включающего грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе множественно-устойчивые штаммы, анаэробные микроорганизмы и внутриклеточные возбудители; быстрым бактерицидным действием и благоприятными фармакокинетическими характеристиками [14-16]. Выбор фторхинолонов объясняется доказанной способностью препаратов этой группы проникать в биопленку [17].
В России зарегистрирован и наиболее часто применяется ципрофлоксацин, обозначаемый до сих пор как "золотой стандарт" фторхинолонов. Ципрофлоксацин характеризуется бактерицидным эффектом в отношении широкого спектра возбудителей, а также быстрым проникновением в ткани и клетки макроорганизма. Накопление препарата внутри моноцитов и полинуклеаров, в тканях и межтканевых пространствах, где создаются высокие концентрации, в 2-5 раз превышающие сывороточные, является надежной предпосылкой для достижения адекватной противопневмококковой эффективности. Так, в частности, в недавно проведенном мультицентровом исследовании была продемонстрирована сопоставимая клиническая эффективность различных групп антибиотиков в рамках эмпирической терапии ВП, составившая для пенициллинов - 89%, макролидов - 75%, цефалоспоринов - 80% и фторхинолонов - 78%. Лечение нозокомиальной пневмонии предполагает комбинированную терапию: цефалоспорины III поколения в сочетании с фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин) или макролидами (+/- рифампицин) [18]. В Великобритании и Ирландии по оценке антибиотикочувствительности внебольничных возбудителей ИНДХ прослежена ее связь с демографическими и географическими факторами. Из 1154 выделенных штаммов S.pneumoniae 92-100% были чувствительны к беталактамам, 89% - к эритромицину, 93% - тетрациклину и 94-100% были умеренно чувствительны или чувствительны к фторхинолонам [19].
При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) преимущества фторхинолонов были наиболее выражены у лиц старше 55 лет, со значительным нарушением функции легких, сопутствующими заболеваниями и частыми обострениями [20]. J. Mcnabb и соавт. [21] при сравнении бактерицидной активности сыворотки крови больных, которые получали тровафлоксацина (300 мг/сут) и ципрофлоксацин (800 мг/сут), в отношении трех клинических штаммов P.aeruginosa доказали превосходство ципрофлоксацина. При комбинации этих антибиотиков в тех же дозировках с цефепимом (2 г каждые 12 ч) не выявлено существенных различий между группами [21].
В нашем исследовании мы применили лекарственную форму ципрофлоксацина с замедленным высвобождением - цифран ОД ("Ranbaxy", Индия), которая представляет собой двухслойную таблетку, покрытую оболочкой. Из наружного слоя происходит быстрое высвобождение фторхинолона, а из внутреннего - замедленное выведение. В результате изменений в скорости высвобождения препарата из слоев изменяется и скорость его всасывания. При приеме таблетки цифрана ОД 35% общей дозы высвобождается и всасывается практически немедленно, а оставшиеся 65% высвобождается и всасывается в течение 3 часов. Это обстоятельство значительно пролонгирует действие антибиотика [22]. Таким образом, фармакокинетические параметры ципрофлоксацина в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением служат обоснованием для однократного приема всей суточной дозы 1000 мг. Важным фактором, определяющим успех лечения, является точность соблюдения пациентами режимов дозирования. Чем выше кратность, тем вероятнее нарушение режима дозирования и наоборот. Опубликованы данные о том, что при 3-кратном приеме препаратов режим дозирования соблюдают лишь 37,7% пациентов, при двукратном - 68,9%, а при однократном - до 79,6% [23]. Кроме того, по показателям стоимости, частоты побочных эффектов и комплаентности применение оральных лекарственных форм (в том числе с возможностью приема 1 раз в сутки) дает снижение нагрузки на медперсонал и экономию средств, затрачиваемых на расходные материалы (шприцы, системы для внутривенной инфузии).
Необходимо подчеркнуть, что при назначении 1000 мг ципрофлоксацина с замедленным высвобождением максимальная концентрация препарата в крови не превышает безопасный уровень, в то время как при приеме такой же дозы в виде обычной лекарственной формы концентрация ципрофлоксацина в крови превосходит 4,0 мкг/л [24]. С точки зрения безопасности существенным моментом является отсутствие кумуляции при приеме повторных доз ципрофлоксацина с замедленным высвобождением [25, 26]. Стоимость внутривенного лечения антибиотиками весьма высока, как за счет более высокой (в 6-10 раз) цены парентеральных форм, так и вследствие использования капельниц и стерильных растворов. При однократном пероральном применении антибиотиков уменьшается частота побочных эффектов (в частности флебитов), и, кроме того, экономически данная схема более рентабельна [27].
В задачу настоящего исследования входила оценка эффективности и переносимости цифрана ОД при лечении больных с бронхолегочными заболеваниями.
Материал и методы
В исследование был включен 51 больной: из них - 32 (62,7%) мужчин и 19 (37,2%) женщин. Средний возраст больных составлял от 23 до 70 лет. Пациенты отбирались в соответствии с критериями включения и исключения (табл. 1, 2).
Таблица 1. Варианты критериев включения в клиническое исследование
| Критерии | Хронический бронхит | Хронический обструктивный бронхит | Внебольничная пневмония |
| Пол | М /Ж | М /Ж | М /Ж |
| Возраст | >18 | >18 | >18 |
| Наличие согласия | + | + | + |
| Срок заболевания | - | - | 48 часов |
| Лихорадка |   |   | >38,5°С |
| Основные симптомы | Хронический кашель с отделением мокроты В течение 3 мес на протяжении 3 лет. | Кашель со слизисто-гнойной мокротой, затрудненное дыхание, одышка | Кашель, Гнойная мокрота Одышка >20 вдохов в минуту Хрипы. Быстрое развитие Симптомов. Плевральные боли. Гипергидроз. |
| Основной диагноз | Обострение хронического бронхита | Обострение хронического обструктивного бронхита, подтвержденное данными ФВД | Внебольничная пневмония, подтвержденная рентгенологически |
Таблица 2. Варианты критериев исключения
| Критерии | Бронхит | Пневмония |
| Гиперчувствительность к фторхинолонам | + | + |
| Отсутствие контрацепции у женщин репродуктивного возраста, беременность и лактация | + | + |
| Тендинопатия в анамнезе, связанная с приемом фторхинолонов | + | + |
| Обострение муковисцидоза | + |   |
| Подозрение на аспирационную пневмонию |   | + |
| Тяжелая сердечная недостаточность |   | + |
| Высокая вероятность смерти в течение 3 месяцев | + | + |
| Нарушение функции печени (значения билирубина или АСТ/АЛТ в 3 раза выше нормы) | + | + |
| Хроническая почечная недостаточность (креатинин >3мг/дл или клиренс креатинина <30 мл/мин 1,73м2) | + | + |
| Антибиотикотерапия до исследования (24-72 ч), лечение того же очага инфекции фторхинолонами | + | + |
| Срок госпитализации >48 часов | - | + |
| Лечение антацидами и препаратами, содержашими Fe, Al, Ca, Mg | + | + |
| Параллельное участие в других клинических испытаниях | + | + |
Обследование, проводимое до начала лечения.
При поступлении в стационар регистрировались антропометрические данные и анамнез: возраст, вес тела, рост и пол пациента. Тщательно собирался анамнез: длительность и степень тяжести заболевания, ранее проводившееся лечение другими антибиотиками, сведения о вредных привычках (курение, прием алкоголя), характер и продолжительность сопутствующих заболеваний и проводимой сопровождающей терапии.
Клинические симптомы классифицировались следующим образом:
- кашель сухой, с отделением мокроты (слизисто-гнойной, гнойной);
- мокрота: суточные объемы - менее 5 мл, от 5 до 15 мл, от 15до 30мл, более 30мл;
- цвет мокроты: прозрачный, грязно-серый, желтоватый, зеленоватый;
- одышка: сильно выраженная, средней степени выраженности, менее выражена;
- повышение температуры тела от 37,5°С и выше расценивалось как лихорадка.
Тяжесть состояния пациентов с ВП расценивали в соответствии с критериями Палеева Н. Р.
При интоксикации, температуре ниже 38°С, частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 90 ударов в минуту, нормальном артериальном давлении, незначительной одышке, наличии на рентгенограмме неинтенсивного поражения легочной ткани состояние расценивалось как средней степени тяжести.
При умеренно выраженной интоксикации, лихорадке до 39°С, тахикардии до 100 ударов в минуту, умеренном снижении артериального давления, одышке в покое (число дыхательных движений до 30 в минуту) и выраженной инфильтрации легочной ткани на рентгенограмме состояние расценивалось как тяжелой степени тяжести.
Клиническая картина ХБ определялась фазой заболевания, характером воспалительного процесса, глубиной и уровнем поражения бронхиального дерева, наличием бронхиальной обструкции. Ведущей жалобой больных ХБ был кашель с выделением мокроты, одышка, чаще экспираторного характера. У больных ХБ с преимущественным поражением мелких бронхов обострение протекало с выраженной одышкой, свистящими хрипами разной тональности, кашлем с отделением вязкой трудноотделяемой слизистой или слизисто-гнойной мокроты, иногда малопродуктивным кашлем, что вероятно объясняется отсутствием кашлевого рефлекса в мелких бронхах (Б. Е. Вотчал).
В программу обследования пациентов были включены клинико-лабораторные методы (общий анализ крови, мочи, мокроты); биохимический анализ крови(общий белок, трансаминазы, Na, K, глюкоза, креатинин, мочевина), рентгенография органов грудной клетки(по показаниям - компьютерная томография). Выполнялась обзорная рентгенограмма в двух проекциях(прямой и боковой) с дальнейшим контрольным исследованием через 10 дней. Спирографическое исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось на аппарате Oxygon Alpha (Erich Jaegar). Анализ результатов ФВД оценивался по стандартным методикам (Л. Л. Шик, Н. Н. Канаев, 1980).
Основным материалом для определения возбудителя являлась мокрота. Мокроту окрашивали по Граму и исследовали с помощью световой микроскопии со 100-кратным увеличением. Оценивалось количество лейкоцитов и эпителиальных клеток. Наличие более 25 полиморфноядерных лейкоцитов и менее 10 эпителиальных клеток (в одном поле зрения) определяло гнойный характер мокроты. Бактериологическое исследование мокроты или бронхиального секрета проводилось в течение 3-4 ч после взятия материала. Для определения чувствительности к антибиотикам использовался диско-диффузионный метод в соответствии с рекомендациями NCCLS [28] со следующим набором дисков: амикацин (AN - 30 мкг), гентамицин (GM - 10 мкг), ампициллин (АМ - 10 мкг), ампициллин/ сульбактам (SAM - 10 мкг), амоксициллин (AMX - 25 мкг), амоксициллин/ клавуланат (АМС - 30 мкг), рокситромицин (RXT - 15 мкг), ципрофлоксацин (CIP - 5 мкг), левофлоксацин (LVX - 5 мкг), офлоксацин (OFX - 5 мкг), цефотаксим (CTX - 30 мкг), цефоперазон (CFP - 30 мкг), имипинем (IPM - 10 мкг). Для оценки концентрации ципрофлоксацина с замедленным высвобождением (цифран ОД) в сыворотке использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) со спектрофотометрическим детектированием [29].
В нашем исследовании применили простую рандомизацию. Преимущество этого метода перед другими рандомизациями (блочной и стратификационной) заключается в том, что он прост в исполнении и при нем используют прямой анализ. Все больные были распределены на группы (рис. 1).
Рис. 1. Распределение бронхолегочных больных по полу
В первую группу вошли 9 больных с ВП среднетяжелого течения, из них. Следует отметить, что начало болезни у 5 больных манифестировалось острой респираторной инфекцией, по поводу чего они лечились амбулаторно гентамицином или пероральными макролидами. У 5 больных пневмония протекала на фоне ХБ, а у 2 - бронхиальной астмы (БА). Клиническую ситуацию у некоторых больных осложняли различные заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитом - сахарный диабет и алкоголизм. Сопутствующие заболевания были представлены в виде: сахарного диабета и хронического пиелонефрита, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС). У всех 9 больных присутствовали легочные и внелегочные симптомы: кашель со слизисто-гнойной мокротой, суточные объемы которой составляли от 15 до 30 мл, фебрильная или субфебрильная температура, периодические ознобы, одышка, выраженный гипергидроз, плевральные боли, слабость (см. табл. 1). Картина крови отражала воспалительные явления в организме: выраженный лейкоцитоз от 10,5х109/л до 16,5х109/л, умеренный нейтрофилез (5-6%), ускоренная СОЭ от 20 до 40 мм/ч. Аускультативно выслушивались ослабленное дыхание и локальные влажные хрипы в зоне инфильтрации, перкуторно определялось укорочение легочного звука в зоне поражения. У 8 больных была очаговая пневмония, причем у одного - осложненная экссудативным плевритом, подтвержденным рентгенологически, и лишь в одном случае диагносцирована двусторонняя нижнедолевая пневмония. У 7 больных инфильтрация легочной ткани была рентгенологически доказана, два случая были рентгенонегативными. Пациент с пневмонией, осложнившейся междолевым плевритом, получал цефазолин по 3,0 г в сутки внутримышечно и цифран ОД (1 г однократно) а также нестероидный противовоспалительный препарат - индометацин 0,75 мг/сут в течение 7 дней. Течение болезни было торпидным, без положительной клинико-рентгенологической динамики на антибактериальную терапию, в связи с чем больной был переведен во фтизиатрическое отделение.
Вторую группу составили 15 пациентов с хроническим необструктивным бронхитом (ХНБ), из них у одной больной болезнь протекала на фоне бронхиальной астмы. Сопутствующие заболевания были представлены в виде сахарного диабета, хронического пиелонефрита, ГБ, ИБС с атеросклеротическим кардиосклерозом, мочекаменной болезни, язвенной болезни желудка, деформирующего полиостеоартроза. Следует отметить, что у 2 пациентов были бронхоэктазы, которые являются "хранителями" микробов и способствуют персистированию инфекции. При обострении ХНБ наблюдались цианоз у 3 пациентов, кашель со слизисто-гнойной или гнойной мокротой, температура 38,5°С, иногда одышка, общая слабость, быстрая утомляемость и др. У большинства пациентов был установлен высокий индекс курения, который является одним из провоцирующих факторов в поддержании воспалительного процесса в респираторном тракте [30]. У всех пациентов при аускультации дыхание было ослаблено, выслушивались сухие локальные и влажные мелкопузырчатые хрипы. В крови отмечен лейкоцитоз от 10х109/л до 12х109/л с умеренным нейтрофилезом, эозинофилия до 10%, ускоренное СОЭ до 20 мм/ч. Лишь в одном случае была отмечена гиперферментемия (АЛТ - 68,3 Ед/л). При рентгенологическом исследовании определялось усиление легочного рисунка, уплотнение и тяжистость корней легких, эмфизематозность легочных полей, диффузный пневмосклероз, обезвествление стенок сосудов и бронхов. При бронхоэктазах рентгенологически определялись просветы субcегментарных бронхов с утолщением и деформацией стенки, на фоне участков линейного фиброза. При выполнении ФВД у больных ХНБ вентиляционные показатели - объем форсированного выдоха за секунду (ОФВ1) и скоростные параметры (МОС25-50-75) были в пределах физиологической нормы.
В третью группу вошли 27 больных ХОБ, пусковым фактором обострения у всех больных была острая респираторная вирусная инфекция. В этой группе больных также был высокий индекс курения, сыгравший существенную роль в поддержании бронхолегочной инфекции [30], по поводу которой ранее проводилась курсовая безуспешная антибиотикотерапия (ампициллин, рокситромицин или азитромицин). Клинические признаки бронхиальной обструкции у 18 пациентов были подтверждены результатами ФВД. Из табл. 3 видно, что у всех больных отмечались сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, сахарный диабет 2-го типа, алкоголизм, ИБС из них у 4 - нарушение ритма в виде желудочковой экстрасистолии (у 3) и мерцательной тахиаритмии (у 1), артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, язвенная болезнь желудка, ожирение, деформирующий полиостеоартроз, тромбоцитопеническая пурпура. Многие заболевания были вне обострения и в большинстве случаев не требовали медикаментозной коррекции. Больные предъявляли жалобы на одышку постоянного характера, кашель с выделением слизисто-гнойной или с "гнойными комочками" мокроты, субфебрилитет, слабость, потливость. Аускультативно: на фоне ослабленного дыхания выслушивались разнотональные рассеянные сухие хрипы, влажные локальные хрипы, перкуторно-коробочный звук. В крови присутствовали признаки умеренного лейкоцитоза с нейтрофилезом и умеренным подъемом СОЭ до 25 мм/ч. Следует отметить, что у 5 больных бронхиальной астмой и больных ХОБ было значительное повышение Ig E от 630 до 1154 МЕ/мл, что свидетельствует о превалировании фактора атопии. Рентгенологически определялась: эмфизематозность легочных полей, усиление легочного рисунка, уплотнение и тяжистость корней легких, деформация бронхов и выраженный пневмосклероз. При выполнении функции внешнего дыхания у данной группы были обнаружены резкие нарушения легочной вентиляции по обструктивному и/или рестриктивному типу, резкое снижение прохождения воздушного потока в бронхах крупного, среднего и мелкого калибра, проявлявшегося в снижении ОФВ1 и скоростных параметров (МОС25-50-75).
Таблица 3. Характеристика и распределение бронхолегочных больных по локализации инфекции
| Группа больных | Диагноз | Сопутствующие заболевания | Число больных | Число больных | Возраст, лет | Вес, кг | Рост, см | ||
| Всего | мужчин | женщин | |||||||
| Первая группа | ВП | СД типа 2 | 1 | 9 | 6 | 3 | 24—66 | 48—105 | 155—180 |
| Алкоголизм | 3 | ||||||||
| Экссудативный плеврит | 1 | ||||||||
| ГБ | 3 | ||||||||
| ИБС, Атеросклеротический кардиосклероз. | 1 | ||||||||
| Хронический пиелонефрит | 1 | ||||||||
| Вторая группа | ХБ | СД типа 2 | 6 | 15 | 7 | 8 | 38—69 | 55—110 | 165—183 |
| ИБС, Атеросклеротический кардиосклероз | 4 | ||||||||
| ГБ | 8 | ||||||||
| Ожирение | 3 | ||||||||
| Хронический пиелонефрит | 1 | ||||||||
| Деформирующий полиостеоартроз | 1 | ||||||||
| Мочекаменная болезнь | 1 | ||||||||
| Язвенная болезнь желудка | 2 | ||||||||
| Третья группа | ХОБ | Алкоголизм | 8 | 27 | 19 | 8 | 23—79 | 58—110 | 159—185 |
| СД 2 типа | 3 | ||||||||
| ИБС | 13 | ||||||||
| Аритмии | 5 | ||||||||
| ГБ | 10 | ||||||||
| Вторичная легочная гипертензия | 1 | ||||||||
| Всего |   | — |   | 51 | 32 | 19 | — | — | — |
Схемы лечения больных с бронхолегочной инфекцией.
В табл. 4 представлены схемы лечения трех групп больных ципрофлоксацином замедленного высвобождения (цифраном ОД) в комплексе с дополнительной терапией, направленной на лечение сопутствующих заболеваний.
Таблица 4. Схемы лечения бронхолегочных больных
| Диагноз | Число больных | Исследуемый препарат | Дополнительная | Срок терапии терапия, |
| Внебольничная пневмония (первая группа) | 9 | Цифран ОД 1000 мг однократно | Флюдитек, гемодез, ремантадин, эуфиллин в/в капельно, беродуал (ДИ) | 7-12 дней |
| Хронический необструктивный бронхит в стадии обострения (вторая группа) | 15 | Цифран ОД 500-1000 мг однократно | Флюдитек, эуфиллин, гемодез, панангин, беродуал, трентал | 5-7 дней |
| Хронический обструктивный бронхит в стадии обострения (третья группа) | 27 | Цифран ОД 1000 мг однократно | Флюдитек, эуфиллин (в/в струйно), беродуал (через небулайзер), платифиллин, преднизолон в/в капельно, актовегин, арманор | 5-10дней |
Все больные получали Цифран ОД в суточной дозе 1000 мг однократно per os. Одновременно на протяжении всего периода лечения больные принимали отхаркивающие и муколитические средства, а также мукорегулятор карбоцистеин ("Флюдитек", Иннотек, Франция) в дозе 15 мл 3 раза в сутки. Пациентам с выраженным интоксикационным синдромом и дыхательной недостаточностью назначалась дезинтоксикационная терапия в виде внутривенного введения гемодеза в стандартных дозировках, а при дыхательной недостаточности - препараты теофиллина. Всем больным проводилась небулайзеротерапия беродуалом, что способствовало улучшению бронхиальной проходимости и улучшению мукоцилиарного клиренса. При необходимости проводили медикаментозную коррекцию сопутствующей патологии.
Клиническая эффективность цифрана ОД оценивалась по комплексу клинико-рентгенологических и лабораторных показателей в соответствии с Европейским руководством по клинической оценке противомикробных лекарственных средств(1996). Терапию считали эффективной при полном исчезновении всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и/или при улучшении показателей рентгенологических и лабораторных методов исследования и ФВД.
За основной критерий эффективности было принято достижение или отсутствие клинически значимого ответа к 3-5 дню лечения. В основе данного параметра лежит клинический успех терапии, который оценивался следующим образом:
- выздоровление: исчезновение симптомов и признаков острой инфекции (при ХБ - возвращение к состоянию, которое соответствует ХБ до начала обострения);
- улучшение состояния: снижение степени тяжести осложнений и/или количества клинических симптомов, отсутствие необходимости в назначении дополнительной антибактериальной терапии;
- без эффекта - отсутствие регресса клинических симптомов болезни;
- прекращение исследования: ухудшение состояния или неизмененная инфекционная симптоматика, при которой необходимо проводить дополнительную терапию или смену антибиотика;
- не определено: оценка невозможна. Дополнительными критериями эффективности являлись:
- данные повторного микробиологического исследования мокроты с оценкой бактериологической эффективности;
- клинико-рентгенологическая оценка после проведенной комплексной терапии (ципрофлоксацин 1000 мг внутрь + карбоцистеин и др.).
- нормализация показателей клинического анализа крови на 3-5-й день лечения.
При эффективности антибиотикотерапии лечение продолжали до 8-10 дней. При отсутствии регресса клинических симптомов болезни монотерапия цифраном ОД считалась неэффективной, в такой ситуации назначалась комбинированная антибиотикотерапия с включением беталактамов.
Бактериологическая эффективность оценивалась следующим образом:
- эрадикация (элиминация) - снижение концентрации возбудителя или полное его исчезновение в конце лечения;
- суперинфекция- эрадикация первичного возбудителя с появлением нового при сохранении признаков инфекции;
- персистенция - сохранение первоначально выделенного возбудителя после лечения;
- не определено-бактериологическая эффективность не может быть определена вследствие разных причин (отсутствие мокроты и др.).
В клинических случаях, когда наблюдалось выздоровление и не было экспекторации мокроты это документировалось и как неподтвержденная элиминация.
Результаты и обсуждение
При поступлении состояние 51 больного было расценено как средней степени тяжести, обусловленное интоксикацией и/или дыхательной недостаточностью. Анализ анамнеза показал, что причиной обострения или начала заболевания была острая респираторная инфекция или снижение иммунитета на фоне основного заболевания (алкоголизм, сахарный диабет). Во всех группах больных высокий индекс курения имели 32 из 50 человек. Усредненные данные эпидемиологического исследования свидетельствуют о том, что при стаже курения более 20-25 лет появляются признаки осложнений ХОБ, такие как легочное сердце и дыхательная недостаточность [30]. Из 32 курильщиков 20 к моменту обследования имели дыхательную недостаточность разной степени выраженности. При осмотре наблюдалась вышеописанная симптоматика соответствующая локализации бронхолегочной инфекции (ВП, ХНБ, ХОБ). Тенденция к регрессу клинических симптомов болезни отмечалась к 3-5 дню лечения: урежение кашля со снижением количества выделяемой мокроты и уменьшением степени ее гнойности, уменьшение одышки, нормализация температуры тела и полное купирование интоксикационного синдрома. Лихорадка и субфебрильная температура полностью исчезала к 3-4 дню терапии. К концу лечения мокрота выделялась в виде отдельных "плевков" прозрачного цвета. Клиническая эффективность определялась к 10-12 дню лечения, у 48 пациентов отмечались положительные сдвиги в лабораторных данных и лишь у троих оставалась ускоренное СОЭ (20мм/ч) и одышка (ЧДД до 21-22 в 1 мин). К этому периоду лечения имела место положительная аускультативная картина (сужение зоны влажных и сухих хрипов). При повторном рентгенологическом исследовании на 10-й день лечения была выраженная положительная динамика: полное разрешение пневмонии и остаточные явления в виде подчеркнутости легочного рисунка при ХОБ. Наблюдалась нормализация или положительная динамика показателей ФВД: прирост ОФВ1 и скоростные параметры МОС25-50-75 на 15-17%.
В наших наблюдениях ципрофлоксацин хорошо переносился больными; только у одной больной имела место аллергическая реакция в виде кожной сыпи.
Приводим два клинических наблюдения.
Больная Ш, 60лет поступила с диагнозом: хронический бронхит в стадии обострения. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа инсулинопотребный, тяжелая форма. Хронический пиелонефрит в стадии обострения. На следующий день после приема однократной дозы цифрана - ОД 1000 мг обнаружила мелкоточечную сыпь на передней поверхности груди и рук, сопровождающимся сильным зудом и бессонницей. После отмены препарата и внутривенного введения хлорида кальция и супрастина вышеуказанные явления прошли. Из анамнеза известно, что подобная реакция наблюдалась на первое введение инсулина.
Больной Р., 70 лет с хроническим обструктивным бронхитом связывает прием цифрана ОД с появлением жидкого стула от 3 до 6 раз в сутки на 5-й день лечения, который прекратился вскоре после отмены антибиотика.
Клиническая эффективность лечения бронхолегочных больных ципрофлоксацином (цифран ОД 1000 мг) и мукорегулятором карбоцистеином (флюдитек) была хорошей в 40 (78,4%) случаях, удовлетворительной в 7 (13,7%) случаях. Побочные явления встречались в 5 (9,8%) случаях, причем в 2 случаях носили временный, не потребовавший отмены препарата характер (табл. 5). Таким образом, клиническая эффективность в группе больных ВП составила 88,8%, ХНБ - 93,3%, ХОБ - 92,5%.
Таблица 5. Клиническая эффективность и переносимость ципрофлоксацина (цифран ОД 1000 мг) при лечении бронхолегочных больных
| Диагноз | Число пациентов | Клиническая эффективность | Побочные эффекты | хорошая | удовлетворительная | без эффекта | прекращение лечения |
| ВП | 9 | 5 | 3 | - | 1 | - |
| ХНБ | 15 | 12 | 2 | - | 1 | Кожная сыпь (1) |
| ХОБ | 27 | 23 | 2 | - | 2 | Чувство тяжести и дискомфорт в эпигастрии (2) Жидкий стул (1) Головокружение (1) |
| Итого | 51 (100%) | 40 (78,4%) | 7 (13,7%) | - | 4 (7,8%) | 5 (9,8%) |
Важным аспектом в обследовании бронхолегочных больных являлось бактериологическое исследование мокроты, проведенное до приема антибиотика и после лечения. Было изучено 75 штамма микроорганизмов, выделенных из мокроты бронхолегочных больных, из них 62 штамма (табл. 6) и 11 ассоциаций (табл. 7).
Таблица 6. Видовой состав и чувствительность микроорганизмов, выделенных из мокроты бронхолегочных больных к ципрофлоксацину (5 мкг/мл)
| Микроорганизм | Число культур | Степень чувствительности к ципрофлоксацину | чувствительные (S) | умеренно-чувствительные (I) | устойчивые (R) |
| Streptococcus pneumoniae | 23 | 20 | 2 | 1 |
| Streptococcus pyogenes | 16 | 10 | 3 | 3 |
| Staphylococcus aureus | 2 | 2 | - | - |
| Candida spp. | 6 | - | - | 6 |
| Moraxella catarrhalis | 2 | 1 | 1 | - |
| Escherichia coli | 2 | 2 | - | - |
| Klebsiella pneumoniae | 2 | 2 | - | - |
| Haemophilus influenzae | 1 | 1 | - | - |
| Pseudomonas aeruginosa | 2 | 1 | - | 1 |
| Acinetobacter spp. | 3 | 3 | - | - |
| Alcaligenes denitrificans | 1 | 1 | - | - |
| Burkholderia cepacia | 2 | 2 | - | - |
| Всего | 62 | 45 (72,6%) | 6 (9,7%) | 11 (17,7%) |
Таблица 7. Микробные ассоциации,выделенные из мокроты бронхолегочных больных
| Микробные ассоциации (до лечения) | Титр КОЕ/мл | Чувствительность к ципрофлоксацину | Микробные ассоциации (после лечения) | ||
| S | I | R | |||
| Streptococcus spp. | 104 | - | + | - | Не выделено |
| Candida spp. | 104 |   | + |   |   |
| Streptococcus pyogenes | 105 | - | + | - | Не выделено |
| Candida spp. | 102 | + |   |   |   |
| Streptococcus pneumoniae | 107 | + |   |   | Не выделено |
| Staphylococcus epidermidis | 102 | + |   |   |   |
| Streptococcus oralis | 107 | + |   |   | Не выделено |
| Streptococcus mitis | 107 | + |   |   |   |
| Streptococcus pneumoniae | 105 | + |   |   | Не выделено |
| Escherichia coli | 103 | + |   |   |   |
| Streptococcus pneumoniae | 106 | + |   |   | Streptococcus pneumoniae 104 |
| Escherichia coli | 103 | + |   |   | Candida spp. 104 |
| Streptococcus pneumoniae | 108 | + |   |   | Pseudomonas aeruginosa 107 |
| Pseudomonas aeruginosa | 107 |   |   | + |   |
| Streptococcus pneumoniae | 104 |   | + |   | Не выделено |
| Candida spp. | 104 |   | + |   |   |
| Enterobacter sp. | 107 | + |   |   | Не выделено |
| Staphylococcus aureus | 105 |   |   | + |   |
| Escherichia coli | 107 | + |   |   |   |
| Streptococcus pneumoniae | 105 | + |   |   |   |
| Streptococcus pneumoniae | 106 | + |   |   | Streptococcus pneumoniae 107 |
| Candida spp. | 106 |   |   |   |   |
| Escherichia coli | 103 |   |   |   |   |
| Staphylococcus epidermidis | 103 |   |   |   |   |
| Streptococcus spp. | 107 |   |   |   | Не выделено |
| Staphylococcus aureus | 106 |   |   |   |   |
| Candida spp. | 104 |   |   |   |   |
| Всего | 11 | 7 | 4 |   |   |
Видовой состав микроорганизмов был представлен микроорганизмами (см. табл. 6), обладающими разной чувствительностью к ципрофлоксацину. Монокультура получена в 82,6% случаев, в 17,4% выявлялись микробные ассоциации грамположительных и грамотрицательных бактерий, чаще с Candida spp. Ведущим возбудителем являлся Streptococcus pneumoniae, спектр остальных микроорганизмов был представлен Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и др. с разной степенью чувствительности к ципрофлоксацину. Из табл. 6 видно, что из 62 изученных монокультур 45 (72,6%) были чувствительны к ципрофлоксацину, и 6 (9,7%) - умеренно чувствительны к ципрофлоксацину и 11 (17,7%) культур (в том числе S.pneumoniae - 1 штамм, S.pyogenes - 1 и P.aeruginosa 3 штамма) были резистентны к антибиотику.
После лечения эрадикация микроорганизмов, выделенных в монокультуре, наблюдалась в 88,1% случаев, персистирование - в 7,3% случаев, суперинфекция - в 4,6% случаев.
Обращает на себя внимание, что из общего числа культур (75 штаммов), в 11 случаях были выделены микробные ассоциации (чаще с Candida spp. и E.coli) в разных диагностических титрах (см. табл. 7).
Из табл. 7 видно, что в структуре микробных ассоциаций в 7 случаях имела место эрадикация, в 2 случаях - суперинфекция и в 2 - персистенция. Однако во всех случаях с выявленной микробной ассоциацией клиническая эффективность была хорошей и удовлетворительной. Мониторинг микробиологического исследования мокроты после терапии ципрофлоксацином выявил положительную динамику, выразившуюся в снижении диагностического порога обсемененности мокроты до 103 КОЕ/мл.
Фармакокинетика ципрофлоксацина В ГНЦА было проведено изучение фармакокинетики цифрана ОД (1000 мг) с использованием метода ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием[29]. Рассчитывали основные фармакокинетические параметры антибиотика: Cmax, Tmax, AUC0-24, T1/2, Cmax/AUC0-24, и MRT. Полученные данные показали, что средняя максимальная концентрация ципрофлоксацина (Cmax) составляет 4,57±2,78 мкг/мл, при ее достижении (Tmax) через 3,0±0,67 часа. Минимальная концентрация ципрофлоксацина перед приемом следующей суточной дозы составляла в среднем 0,29±0,14 мкг/мл. Интересно, что на всем протяжении интервала дозирования поддерживаются концентрации ципрофлоксацина, превышающие МПК для основных возбудителей заболеваний бронхолегочной патологии. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой от момента приема препарата до последнего забора крови (AUC0-24) составляло 33,55±19,92 мкг ч/мл, среднее время удержания (MRT) препарата в системном кровотоке составляло 8,35±0,71 ч. (рис. 2).
Рис. 2. Усредненные фармакокинетические кривые препарата ципрофлоксацина в сыворотке крови больных после приема препарата Цифран ОД в дозе 1000 мг.
Средняя величина периода полувыведения (Т1/2) составляло 7,03±2,01 ч, т. е. почти в два раза выше, чем у обычных таблеток ципрофлоксацина,что позволяет принимать таблетки цифрана ОД один раз в сутки.
Известно, что ципрофлоксацин характеризуется оптимальной фармакокинетикой с высокой степенью биодоступности, устойчивостью к трансформации в организме, длительным периодом полувыведения, обеспечивает высокие концентрации препарата в мокроте (50% от содержания в крови) и бронхоальвеолярном секрете [12].
Проведенные исследования фармакокинетики пролонгированного ципрофлоксацина выявили улучшенные свойства лекарственной формы, что позволяет повысить комплаентность больных и эффективность терапии.
Заключение
Изучение эффективности и переносимости новой пролонгированной формы ципрофлоксацина (Цифран ОД) проводилось у бронхолегочных больных (n=51). Хороший клинический эффект у больных хроническим бронхитом (в том числе с обструкцией) наблюдался в 83,3% случаев, удовлетворительный эффект - в 9,5% случаев. При лечении пневмонии выздоровление наблюдалось в 88,8% случаев. Клиническая эффективность подтверждалась результатами бактериологического исследования мокроты. Суммарной чувствительностью к ципрофлоксацину (включая варианты с промежуточной чувствительностью) обладали 82,3% штаммов. Антибактериальная терапия в общем комплексе мероприятий является одним из важных составляющих в лечении инфекционно-воспалительного процесса. Исходя из данных о распространении устойчивых форм основных возбудителей при ИНДП, антибиотиками выбора могут являться современные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и др.), характеризующиеся широким спектром действия, включающим основных возбудителей, в том числе устойчивые штаммы к препаратам обычно применяемым при лечении бронхолегочных заболеваний (беталактамы поколений, макролиды и др.).
Следует отметить, что ципрофлоксацин - единственный из фторхинолонов, активный против Pseudomonas aeruginosa. Наиболее благоприятными свойствами с точки зрения купирования симптомов болезни характеризуются современные фторхинолоны, а именно ципрофлоксацин с замедленным высвобождением, который обладает быстрым бактерицидным эффектом, пролонгированной фармакокинетикой, отличным тканевым и клеточным распределением. Полученные данные по исследованию ципрофлоксацина с замедленным высвобождением позволяют говорить о хороших фармакодинамических свойствах, что соответствует. Следует отметить улучшенные фармакокинетические свойства данной лекарственной формы: пролонгированное действие и сохранение эффективных концентраций ципрофлоксацина на протяжении всего периода дозирования выше значений МПК для основных бронхолегочных заболеваний. Важно отметить, что средняя величина периода полувыведения (T1/2) составляет 7,03±2,01 ч., т. е. почти в два раза выше, чем у обычных таблеток ципрофлоксацина, что позволяет принимать цифран ОД один раз в сутки. ЛИТЕРАТУРА
1. Чучалин А. Г. Болезни органов дыхания. Мед газета 2000; 43: 8-9.
2. Навашин С. М, Чучалин А. Г., Белоусов Ю. Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Уч-метод пос для вр. М.: 1998.
3. Чучалин А. Г.Пневмония - актуальная проблема медицины. Тер архив 1995; 3: 3-7.
4. Яковлев С. В. Антибактериальная терапия у взрослых: Уч-метод пос для вр. М.: 1999.
5. Жданов В. Ф. О противовоспалительном лечении хронических бронхитов. Пульмонол 2002, 5: 102-106.
6. Соколова В. И., Орлов В. А., Суркова Ю. В. и др. Терапия бронхолегочных инфекций у курильщиков. Антибиотики и химиотер 2004; 49: 4: 67-70.
7. Чучалин А. Г. Белая книга пульмонология. М: 2000; 67.
8. JerniganD. В., Cetron M. S, Breiman R. F. Minimising the impact of drug-resistant Streptococcus pneumoniae (DRSP): a strategy from the DRSP working group.JAMA 1996; 275: 206-209.
9. Prevention of pneumococcal disease:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP).MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46: 1-24.
10. Dixon R. E. Economic costs of respiratory tract infections in the United States. Am J Med 1985, 78: 45.
11. National Center for Health Statistics:National hospital discharge survey: Annual summary 1990. Vital Health Stat 1992; 13: 1-225.
12. Соколова В. И., Шендерович В. А., Орлов В. А. Фторхинолоны и иммунотерапия в пульмонологии.Учебно-метод пос М.: 2003; 35.
13. Никонова Е. В., Чучалин А. Г., Черняев А. Л. Пневмонии: эпидемиология, классификация, клинико-диагностические аспекты. РМЖ 1997; 5: 17: 1095-1099.
14. Viisali M. A., Jacobs M. R, Appelbaum P. S. MIC and time-kill study of activities of DU-6559a, ciprofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin, cefotaxime, imipinem and vancomycin against penicillin-suscetible and resistant pneumococci. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 362-326.
15. Appelbaum P. S, Hunter P. A. The fluoroquinolone antibacterials: past, present, and future perspectives. Intern J Antimicrob Agents 2000; 16: 5-15.
16. Tillotson G. S. Quinolones:structure-activity relationships and future predictions. J. Microbiol 1996; 44: 320-324.
17. Di'bonaventura G, SpedicatoI., D'Antonio D. et al. Biofilm formation by Stenotrophomonas maltophilia: modulation by quinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole and ceftazidime. Antimicrob agents and chemotherapy 2004; 48: 1: 151-160.
18. Синопалъников А. И., Сидоренко С. В. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибактериальной терапии. Антибиотики и химиотер 1999; 44: 5: 22-28.
19. Reinolds R., Shackcloth J., Felmingham D., Macgovan A. Antimicrobial susceptibility of lower respiratory tract pathogens in Great Britain and Ireland in 1999-2001 related to demographic and geographical factors:BSAC Respiratory resistance surveillance programme. J Ant Chemother 2003; 52: 6: 931-943.
20. Grossman R. F. The role of fluoroquinolones in respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40: Suppl A: 59-62.
21. Mcnabb J., Quintiliani R., Nightingale C. N., Nicolau D. P. Comparison of bactericidal activity of trovafloxacin and ciprofloxacin, alone, and in combination with cefepime, against Pseudomonas aeruginosa. Chemotherapy 2000; 46: 6: 383-389.
22. Сидоренко С. В. Лекарственные формы фторхинолонов с замедленным высвобождением. Антибиотики и химиотер 2004; 49: 12: 36-40.
23. Cockburn J., Reid A. L., Bowman J. A., Sanson-Fisher R.W. Effects of intervention on antibiotic compliance in patients in general practice. Med J Aust 1987; 147: 324-328.
24. Talan D. A., Naber K. G., Palou J., Elkharat D. Extended-release ciprofloxacin (Cipro XR) for treatment of urinary tract infections. Intern. J Antimicrob Agents 2004; 23S1: 54-66.
25. StassH., Nagelschmitz J., BrendelE., Schuekler F. The effect of food on the pharmacokinetics of a new ciprofloxacin once daily formulation for treatment of uncomplicated urinary tract infections. J Invest Med 2002; 50: 154A: Abstr 23.
26. Stass H., Nagelschmitz J., Brendel E., Schuekler F. Pharmacokinetic characterization of a new ciprofloxacin once daily formulation for treatment of uncomplicated urinary tract infections: Ibid: Abstr 24.
27. Ноников В. Е. Атипичные пневмонии.Антибиотики и химиотер 2001; 46: 6: 32-37.
28. National Committee for Clinical Laboratory Standards 2001. M 100-S11 (M2). Disk Diffusion Eleventh Informational Suppl NCCLS.
29. Suthakaran C., Adithan C., Rajaram S. et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin - limitation to salivary and urinary sampling. Indian Journal of Pharmacology. 24 (1992) 24-28.
30. Чучалин А. Г., Сахарова Г. М. Болезни легких курящего человека. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 1999; 4, 3-10.
