Методы фармакологической коррекции риска кровотечений. Нежелательное взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Статьи

Из рекомендаций ВНОК, 2011 г: Эффективность и безопасность лекарственной

терапии при первичной и вторичной профилактике

сердечно-сосудистых заболеваний

Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций (секция рациональной фармакотерапии)
Председатель - д.м.н., проф. Марцевич С.Ю.

стр. 38

Существуют различные подходы к фармакологической коррекции повышенного риска кровотечений при терапии антиагрегантами. Поскольку одним из главных механизмов ульцерогенного действия этих препаратов является истощение простагландинов, предлагали использовать заместительную терапию с помощью синтетических простагландинов. Так, показано, что мизопростол снижает риск токсичности НПВП. Крупных исследований, доказавших возможность использования мизопростола для уменьшения ульцерогенного действия АСК не существует, однако в небольших исследованиях, выполненных на здоровых добровольцах, было продемонстрировано, что назначение мизопростола в дозе 100 мкг в день существенно замедляет развитие эрозий при применении АСК в дозе 300 мг в день. Более широкое изучение и применение мизопростола ограничивается его собственными побочными действиями, в первую очередь диареей, часто требующей отмены терапии [122].

Сукральфат обладает способностью защищать язву и способствовать ее заживлению, а также уменьшать активность пепсина. Была продемонстрирована эффективность этого препарата в лечении язв двенадцатиперстной кишки, вызванных применением НПВП, однако он не оказался эффективным в лечении язв желудка. Поскольку существуют более эффективные методы защиты ЖКТ от действия антиагрегантов, использование сукральфата в настоящее время с этой целью не рекомендуется [122].

Степень антацидного действия обычных доз антагонистов Н2-рецепторов обычно недостаточна для предотвращения язв желудка, вызванных применением антиагрегантов. Опыт совместного применения АСК и одного из антагонистов Н2-рецепторов, ранитидина, невелик, в одном небольшом исследовании продемонстрировано, что прием ранитидина в дозе 150 мг в день существенно повышал внутрижелудочную рН и снижал вероятность внутрижелудочных кровотечений у больных, получавших АСК в дозе 300 мг в день [123].

Значительно более эффективны в предотвращении язв, вызванных антиагрегантами, препараты из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). В эндоскопических исследованиях было показано, что ланзопразол и омепразол существенно снижают риск гастродуоденальных повреждений у больных, принимающих АСК в дозе 300 мг в сутки. Эти данные получили подтверждение в эпидемиологических исследованиях, показавших, что у больных, получающих ИПП, вероятность кровотечений из верхней части ЖКТ на фоне терапии АСК была значительно меньше, чем у больных, не получавших ИПП [122].

Согласно современным КР всем больным с язвенным анамнезом, а также больным, имеющим более одного фактора риска кровотечения (к таким факторам относят возраст старше 60 лет, одновременное назначение кортикостероидов, клинические признаки диспепсии) необходимо одновременное назначение с антиагрегантами именно ИПП [120, 122].

стр. 40

Нежелательное взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Выше отмечалось, что антагонисты Н2 рецепторов и особенно ИПП способны уменьшить вероятность возникновения кровотечений из ЖКТ у больных с их высоким риском (в первую очередь у больных с язвенным анамнезом). Существует, однако, вероятность, что ИПП, в первую очередь омепразол, могут вступать в фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие с клопидогрелом и ослаблять его антиагрегантное действие. Такие данные были получены в исследованиях in vitro, а также в нескольких небольших исследованиях (в том числе наблюдательных), однако неожиданно быстро нашли отражение в некоторых регуляторных документах, в частности в инструкциях по применению клопидогрела, предупреждавших о нежелательности его совместного применения с ИПП, особенно с омепразолом [122].

Данные крупных РКИ, однако, не подтвердили этого факта или, во всяком случае, поставили под сомнение его клиническую значимость. В исследовании COGENT (использовавался двойной слепой, контролируемый плацебо метод), в котором участвовал 3761 больной (с ОКС или перенесшие стентирование коронарных артерий), сравнивали эффективность и безопасность терапии клопидогрелом в сочетании и без сочетания с омепразолом. Все больные получали также АСК. Между двумя группами не было выявлено различий в частоте комбинированной первичной конечной точки (ИМ, инсульт, инвазивные кардиологические вмешательства, смерть от сердечно-сосудистых причин), частота же кровотечений из ЖКТ была несколько реже у больных, получавших комбинацию клопидогрела с омепразолом. Необходимо, отметить, однако, что исследование COGENT было прервано досрочно, общее количество зарегистрированных в нем сердечно-сосудистых событий за счет этого оказалось меньше, чем ожидалось [132].

Недавно опубликованные результаты наблюдения за больными Французского регистра больных, перенесших острый ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, продемонстрировали безопасность совместного применения клопидогрела и ИПП, в частности омепразола, у больных с повышенным риском кровотечений. Было продемонстрировано, что полиморфизм гена CYP 2C19, ответственного за метаболизм клопидогрела, не оказывает влияние на взаимодействие между клопидогрелом и ИПП [133]. Эти данные, однако, не исключают возможность некоторого ослабления антитромбоцитароного эффекта клопидогрела при сочетании его с омепразолом in vitro, однако свидетельствуют, что это взаимодействие не является опасным для больного [134].

Последние КР, изданные совместно тремя медицинскими сообществами - Американской коллегией кардиологов, Американской ассоциацией сердца и Американской коллегией гастроэнтерологов отмечают противоречивость данных фармакодинамических и небольших клинических исследований относительно возможности взаимодействия между клопидогрелом и ИПП. КР отмечают, что у больных с повышенным риском кровотечений из ЖКТ есть все основания при проведении двойной антиагрегантной терапии одновременно использовать ИПП, в частности, омепразол. У больных с невысоким риском кровотечений вместо ИПП предлагается использовать препараты-блокаторы Н2-рецепторов. Документ еще раз отмечает, что прекращение антитромбоцитароной терапии из-за возникновения кровотечения из ЖКТ значительно увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий [120].

Комментарии