Клиническая эффективность сертаконазола (Залаина) при местном лечении вульвовагинального кандидоза во время беременности

Статьи Опубликовано в журнале:
Российский вестник акушера-гинеколога 2008;3:77-80 К.А. ЛУЦЕВИЧ, О.В. РЕШЕТЬКО, И.Е. РОГОЖИНА, Н.Ф. ЛУЦЕВИЧ

Clinical efficacy of sertaconazole (zalain) in the local treatment of vulvovaginal candidiasis during pregnancy

K.A. LUTSEVICH, O.V. RESHETKO, I.E. ROGOZHINA, N.F. LUTSEVICH

Кафедра акушерства, гинекологии и неонатологии ФПК и ППС (зав. - доц. И.Е. Рогожина), кафедра общей и клинической фармакологии (зав. - проф. А.А. Свистунов) Саратовского государственного медицинского университета, Перинатальный центр (гл. врач - Е.В. Куслиева), Энгельс, Саратовская область

Современное представление о фармакотерапии такого банального, но влияющего на качество жизни женщины заболевания, как вульвовагинальный кандидоз (ВВК) остается довольно противоречивым, особенно во время беременности [1]. Встречаясь у 30-40% беременных (по различным данным), перед родами ВВК с характерным бессимптомным течением и частыми рецидивами наблюдается почти у половины женщин, которые могут быть источником внутриутробного и постнатального инфицирования новорожденных [2]. В связи с этим рекомендуется проводить лечение ВВК, но после подтвержденного диагноза независимо от клинической картины [7].

По данным сравнительных исследований, при беременности не установлена необходимость в более продолжительных курсах лечения ВВК. Считается, что в случае острого течения заболевания достаточно применения антимикотиков местного действия с учетом срока беременности, в частности, имидазолов, служащих в течение многих лет в качестве средств выбора для лечения ВВК и эффективных при режиме многоразового дозирования с вполне приемлемой безопасностью [3, 5].

В этом случае низкая комплаентность лечения является проблемой, так как только 1/3 женщин строго следует назначениям врача. Предприняты шаги к сокращению курса лечения антифунгальными препаратами при сохранении их клинической эффективности, что может быть решено за счет увеличения дозы одноразового интравагинального применения, исходя из того, что общая доза в отличие от длительности терапии является более значимым фактором. Общим для ряда производных имидазола: изоконазола, оксиконазола, омоконазола и тиоконазола - является ограниченное системное всасывание при применении в больших дозах с усилением местных симптомов раздражения.

Впервые зарегистрированный в России сертаконазол в виде вагинальных суппозиториев с длительным высвобождением препарата, содержащих 300 мг активного вещества, произведенный Laboratoires Theramex (Монако) и маркетируемый на российском рынке по лицензии фирмы Ferrer Internacionale A.S. (Испания) венгерским фармацевтическим заводом EGIS под торговым названием залаин (zalain) является производным имидазола и бензотиофена. Сертаконазол в терапевтических дозах наряду с фунгистатическим обладает выраженным фунгицидным действием и проявляет активность в отношении грибов рода Candida, включая штаммы с низкой чувствительностью и перекрестной резистентностью к другим производным имидазола [6]. В связи с отсутствием системной абсорбции после интравагинального применения сертаконазол не обнаруживается в плазме и моче, но присутствует в вагинальных секретах в течение не менее, чем 96 ч [4]. Благодаря такому фармакокинетическому профилю использование сертаконазола не требует специальных мер предосторожности, и он наиболее безопасен во время беременности.

Целью исследования явилось проведение клинической оценки эффективности интравагинального применения нового противогрибкового препарата сертаконазола (залаина) в сравнении с клотримазолом, одним из наиболее часто использующихся в клинической практике производных имидазола при местном лечении ВВК во время беременности.

Материал и методы исследования

Проведено одноцентровое амбулаторное клиническое рандомизированное исследование с активным контролем с использованием параллельных групп. Исследование выполнено на базе МУЗ "Перинатальный центр" г. Энгельса Саратовской области с мая 2006 г. по июнь 2007 г. Под наблюдением находились 62 беременные в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 24±2,1 года), с диагнозом острый ВВК (менее, чем три эпизода в течение предшествующего года), подтвержденным данными микроскопического и культурального исследований (выявление дрожжеподобных грибов рода Candida). Основные жалобы пациенток (обильные выделения, жжение и зуд во влагалище) и клинические симптомы ВВК (гиперемия, отечность слизистой оболочки, наличие характерных белей) оценивались по 3-балльной шкале: 0 баллов - отсутствие симптомов, 1 балл - легкая степень их выраженности, 2 балла - умеренные проявления и 3 балла - тяжелая степень заболевания. Присутствие дрожжеподобных грибов оценивалось полуколичественно: 0 баллов - отрицательное (отсутствие колоний), 1 балл - незначительное (<10 колоний), 2 балла - умеренное (11-100 колоний) и 3 балла - выраженное (>100 колоний).

В критерии отбора пациенток входило отсутствие бактериального вагиноза, хронического рецидивирующего ВВК и инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в момент обследования, хотя перенесенные ИППП в анамнезе отмечались у 10 (16,1%) беременных. Манифестация заболевания во время беременности у 47 (75,8%) женщин наступила впервые, у остальных 15 (24,2%) случаи ВВК наблюдались и до наступления беременности. В исследование не включали беременных с тяжелой экстрагенитальной патологией (эндокринные заболевания, состояние иммунодефицита), ведущей к развитию осложненного течения ВВК. Однако пациентки обеих групп имели различные осложнения и заболевания во время настоящей беременности.

Все пациентки для лечения ВВК были рандомизированно разделены на две группы. Пациентки 1-й группы (n=30) получали однократно 1 вагинальный суппозиторий (300 мг) сертаконазола (залаин) глубоко в задний свод влагалища на ночь. Пациентки 2-й группы (n=32) получали интравагинально 1 таблетку (100 мг) клотримазола (торговое название и производитель на выбор женщины) на ночь в течение 7 дней. Всем женщинам рекомендовалось воздержаться от сексуальной близости до первого контрольного визита. Клинический мониторинг беременных осуществлялся через неделю (7±1 день) от момента начала лечения (ближайшее наблюдение) и через 4 нед (28±3 дня) после его завершения (отдаленное наблюдение). Все лабораторные исследования проводились перед началом лечения, через неделю от момента начала лечения и через 4 нед после его завершения. Таким образом, первое исследование служило базовым значением, результат второго исследования характеризовал клиническую эффективность применявшегося препарата, а третье - восстановление микробиоценоза гениталий. При отсутствии клинического и микологического излечения спустя одну неделю, назначали повторную терапию. Таким образом, каждой пациентке проводилось 3-кратное контрольное исследование: через 7, 14 и 28 дней. При каждом визите больной проводилось анкетирование с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Информированное письменное согласие пациенток на участие в исследовании было обязательным.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики в программах Excel для Windows XP (Microsoft Co.) и Statistica (Stat Soft Inc.). Для оценки достоверности различий до и после лечения применяли t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

В исследование были отобраны больные со сходными характеристиками с целью воспроизводимости данных по эффективности и безопасности. Контрольная группа больных получала лечение стандартным препаратом клотримазолом, что обеспечивало достоверность при сопоставлении результатов. В таблице 1 отражены возрастные массо-ростовые показатели пациенток, данные анамнеза и возбудители ВВК у обследованных женщин. Однородность исследуемых групп подтверждена статистическим анализом и, несмотря на то, что в 1-ю группу входило больше пациенток, имевших в анамнезе заболевание ВВК, различие между группами не было статистически значимым.

Таблица 1. Характеристика беременных с вульвоваги-нальным кандидозом

Показатель	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=32)
Средний возраст (диапазон), годы	27,4 (18-37)	28,1 (18-37)
Средняя масса тела (диапазон), кг	59,1 (45-80)	58,3 (49-79)
Средний рост (диапазон), см	159,8 (150-172)	160,3 (144-180)
Экстрагенитальная патология*:	&nbsp	&nbsp
- анемия	8	11
- вегетососудистая дистония	5	6
Впервые выявленный эпизод ВВК	21	26
Повторный эпизод ВВК	9	6
ИППП в анамнезе	4	6
Возбудители ВВК:	&nbsp	&nbsp
Candida albicans	11	13
Candida albicans + Candida glabrata	5	6
Candida albicans + Candida spp.	14	13

Большинство больных - 44 (70,9%) пациентки - предъявляли жалобы на умеренные бели, которые оценивались двумя баллами, 18 (29,1%) пациенток отмечали выраженные выделения, соответствующие 3 баллам. Умеренный зуд во влагалище (2 балла) отмечали 60 (96,8%) женщин, сильный (3 балла) - 2 (3,2%) пациентки. Субъективные симптомы ВВК не всегда коррелировали с его клиническими проявлениями. При гинекологическом осмотре такие воспалительные изменения, как гиперемия, отечность слизистой оболочки влагалища и влагалищной части шейки матки умеренной степени (2 балла) отмечались у 52 (84,6%) пациенток, легкой степени (1 балл) - у 10 (15,4%) женщин.

Бактериологическое исследование у пациенток с ВВК показало, что у всех беременных до лечения были обнаружены грибы рода Candida в титре выше 5-6 lg КОЕ/мл. Наличие только Candida albicans установлено у 24 (38,7%) больных, наличие сочетания Candida albicans с Candida glabrata - у 11 (17,7%) и Candida albicans с Candida spp. - у 27 беременных (43,6%).

В нашем исследовании сертаконазол при однократном применении по эффективности не уступал семидневному курсу препарата сравнения клотримазола (ни при определении статистической достоверности различий, ни при простой оценке этих различий). При опросе пациенток с ВВК через неделю от начала лечения все женщины отмечали исчезновение жалоб и указывали на значительное улучшение самочувствия. Продолжительность лечения, при которой происходило улучшение самочувствия была сходной для обеих исследуемых групп, при этом медиана времени, при котором наблюдалось облегчение выраженных симптомов заболевания, составила 3 дня, а полного улучшения самочувствия - 3-5 дней. Слабые клинические проявления ВВК (1 балл) через 7 дней при контрольном осмотре наблюдались у 2 (6,6%) женщин 1-й и 3 женщин (9,4%) 2-й группы. Умеренные клинические проявления заболевания (2 балла) беспокоили 6 женщин (18,7%) 2-й группы, что потребовало назначения повторного курса терапии. Таким образом, спустя 7 дней после лечения сертаконазолом клиническое выздоровление с полной микологической санацией наблюдалось у 28 (93,4%), а клотримазолом - у 23 (71,9%) беременных.

На рисунке показана динамика изменения симптома "зуд", рассматриваемого в качестве основного при ВВК, до антифунгальной терапии, при ближайшем и отдаленном наблюдении после лечения. Повторное лечение двух (6,6%) пациенток с ВВК сертаконазолом и 9 (28,1%) пациенток - клотримазолом привело в первом случае у всех пациенток к исчезновению клинических и бактериологических признаков заболевания, а во втором - только у 4 (12,5%) женщин.

Рисунок. Редукция симптома "зуд" после начала антифунгальной терапии у беременных с ВВК

Из 62 беременных, включенных в исследование, у 8 (12,9%) при отдаленном наблюдении (28-й день) проявлялся микологический рецидив заболевания ВВК. Однако 3 (4,8%) пациентки оставались клинически здоровыми на протяжении всего периода наблюдения. В связи с этим, была проведена видовая идентификация возбудителей ВВК до проведения антифунгальной терапии (табл. 2) и после него.

Таблица 2. Видовая идентификация возбудителей ВВК до проведения антифунгальной терапии и после него

Прерарат	Возбудители ВВК
	Candida albicans	Candida albicans + Candida glabrata	Candida albicans + Candida spp.
Визит 1-й (день 0-й)	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Сертаконазол (n=30)	11 (36,7%)	5 (16,7%)	14 (46,6%)
Клотримазол (n=32)	13 (40,6%)	6 (18,8%)	13 (40,6%)
Визит 2-й (день 7-й)	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Сертаконазол (n=30)	1 (3,3%)	0 (0,0%)	1 (3,3%)
Клотримазол (n=32)	2 (6,3%)	4 (12,5%)	3 (9,4%)
Визит 3-й (день 14-й)	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Сертаконазол (n=30)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Клотримазол (n=32)	0 (0,0%)	3 (9,4%)	2 (6,3%)
Визит 4-й (день 28-й)	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Сертаконазол (n=30)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (3,3%)
Клотримазол (n=32)	2 (6,3%)	4 (12,5%)	1 (3,1%)

Установлено, что после лечения сертаконазолом одна (3,3%) из пациенток оставалась носителем Candida albicans + Candida spp. без проявлений клинической картины заболевания. В то же время в группе беременных, леченных клотримазолом, отсутствие микологической санации наблюдалось у 7 (21,9%) пациенток и только у 2 (6,3%) из них, являвшихся носителями Candida albicans, без клинических проявлений заболевания. Таким образом, показатели клинической эффективности при отдаленном наблюдении составили 100,0 и 84,4% случаев в группах однократного интравагинального применения сертаконазола (300 мг) и многократного интравагинального применения клотри-мазола (100 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) соответственно. Микологическое выздоровление спустя 28 дней после лечения сертаконазолом обнаружено в 96,7%, а клотрима-золом - в 78,1% случаев.

Ни одна пациентка не была исключена из исследования из-за непереносимости или побочных эффектов лечения сертаконазолом или клотримазолом. Важным достоинством сертаконазола, по данным клинического и микологического обследования, является длительное сохранение его эффекта. Число рецидивов после лечения препаратом было минимальным. При длительном наблюдении после лечения выявлялись достоверные различия между Установлено, что после лечения сертаконазолом одна (3,3%) из пациенток оставалась носителем Candida albicans + Candida spp. без проявлений клинической картины заболевания. В то же время в группе беременных, леченных клотримазо-лом, отсутствие микологической санации наблюдалось у 7 (21,9%) пациенток и только у 2 (6,3%) из них, являвшихся носителями Candida albicans, без клинических проявлений заболевания. Таким образом, показатели клинической эффективности при отдаленном наблюдении составили 100,0 и 84,4% случаев в группах однократного интравагинального применения сертаконазола (300 мг) и многократного интравагинального применения клотримазола (100 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) соответственно. Микологическое выздоровление спустя 28 дней после лечения сертаконазолом обнаружено в 96,7%, а клотримазолом - в 78,1% случаев.

Ни одна пациентка не была исключена из исследования из-за непереносимости или побочных эффектов лечения сертаконазолом или клотримазолом. Важным достоинством сертаконазола, по данным клинического и микологического обследования, является длительное сохранение его эффекта. Число рецидивов после лечения препаратом было небольшим. При длительном наблюдении после лечения выявлялись достоверные различия между видами терапии по частоте возникновения рецидивов с преимуществом сертаконазола. При более коротких периодах наблюдения после окончания терапии такие различия трудно обнаружить. Эффективность сертаконазола проявлялась через несколько первых дней лечения значительным ослаблением клинических проявлений и симптомов заболевания, а также отрицательными результатами первого микробиологического тестирования. Быстрота развития эффекта сертаконазола благоприятствует его использованию больными, поскольку это важно для соблюдения ими режима лечения. Переносимость и безопасность сертако-назола определяют выполнение больными предписаний врача при лечении препаратом, а поэтому и хороший эффект терапии, снижающий в конечном счете ее стоимость.

Выводы
1. Высокая эффективность сертаконазола при однократном режиме лечения, его переносимость и удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из перспективных в антифунгальной терапии острого ВВК у женщин во время беременности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Михайлов А.В., Решетько О.В., Луцевич К.А. Рациональная фармакотерапия вульвовагинального кандидоза с позиций фармакоэпидемиологии и медицины доказательств. Клин микробиол антимикроб химиотер 2007; 9: 1: 34-47.
2. Cotch M.F., Hillier S.L., Gibbs R.S., Eschenbach D.A. Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Am J Obstet Gynec 1998; 178: 374-380.
3. Ernest J.M. Topical antifungal agents and pregnancy. Obstet Gynec Clin North Am 1999; 19: 587-607.
4. Guerin V., Delance V., Papalexious P. et al. Systemic absorption of 14C-radiolabelled sertaconazole administered in 300 mg prolongedliberation vaginal suppository form in four healthy postmenopausal women. J Mycol Med 1996; 6: 63-67.
5. King C.T., Rogers P.D., Cleary J.D., Chapman S.W. Antifungal therapy during pregnancy. Clin Infect Dis 1998; 27: 1151-1160.
6. Palacin C., Tarrago C., Ortiz J.A. Sertaconazole: pharmacology of a gynecological antifungal agent. Int J Gynec Obstet 2000; 71: Suppl.1: 37-46.
7. Xu J., Sobel J.D. Candida vulvovaginitis in pregnancy. Curr Infect Dis Rep 2004; 6: 445-449.

Комментарии