Вальдоксан (агомелатин) при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике

Аналоги, статьи Опубликовано в :
«ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ » »» Том 11 № 6
С.В.Иванов
НЦПЗ РАМН, Москва

Введение

Вальдоксан (агомелатин) является антидепрессантом с инновационным фармакологическим профилем. Вальдоксан действует как агонист мелатонинергических MT1- и МТ2-рецепторов и антагонист серотонинергических 5-НТ-рецепторов, а также не обнаруживает значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов и не влияет на уровни серотонина (V.Audinot и соавт., 2003; M.Millan и соавт., 2003; M.Lader, 2007).

В завершенных исследованиях показана высокая антидепрессивная эффективность Вальдоксана в дозах 25-50 мг/сут при непсихотических депрессивных эпизодах умеренной и тяжелой степени (S.Montgomery, S.Kasper, 2007). Установлено, что по уровню и стойкости антидепрессивного эффекта Вальдоксан достоверно превосходит плацебо, а также сопоставим или превосходит по выраженности и срокам реализации тимоаналептического действия другие современные антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина пароксетин, флуоксетин и сертралин, и препарат двойного действия - ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксин (S.Kennedy, 2009).

Наряду с антидепрессивным эффектом Вальдоксан оказывает значимое благоприятное влияние на ритм сон-бодрствование, который нарушается при больших депрессивных расстройствах (P.Lemoine, C.Guilleminault, E.Alvarez, 2007). Это ценное с клинической точки зрения хронобиотическое свойство Вальдоксана подтверждается как улучшением субъективных показателей ночного сна и дневного бодрствования, так и положительной динамикой электрофизиологических параметров сна (распределения основных фаз сна в циклах сна в течение всей ночи) (P.Lemoine, C.Guilleminault, EAlvarez, 2007; M.Quera Salva и соавт., 2007). Наряду с высокой эффективностью данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости агомелатина. Установлены сопоставимые доли пациентов со связанными с терапией нежелательными явлениями (НЯ) в группах агомелатина и плацебо через 10 мес терапии (59,4% против 56,9%) (G.Goodwin, F.Rouillon, R.Emsley, 2008), а также показано, что прекращение терапии агомелатином не сопряжено с симптомами отмены (S.Montgomery и соавт., 2004; S.Montgomery, 2006).

Целью исследования была оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности Вальдоксана при 8-недельной терапии пациентов с непсихотическим большим депрессивным эпизодом умеренной или тяжелой степени.

Материалы и методы

Исследование проводилось с осени 2008 г. по весну 2009 г. в 54 регионах Российской Федерации. В выборку исследования включали пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, состояние которых соответствовало критериям МКБ-10 для единичного, рекуррентного или биполярного депрессивного эпизода средней или тяжелой степени без психотических симптомов (F32.1, F32.2, F33.1, F33 2, F31.3 или F31.4) при наличии (по оценке лечащего врача) показаний к монотерапии Вальдоксаном.

В исследование не включали пациентов, удовлетворяющих любому из следующих критериев: значимый суицидальный риск по оценке исследователя, резистентность к терапии другими антидепрессантами, необходимость сопутствующей терапии нормотимиками, установленная ранее непереносимость Вальдоксана или неэффективность Вальдоксана при его назначении в адекватной дозе (не менее 25 мг/сут) и адекватной длительности (не менее 4 нед), злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ (включая алкоголь) в течение последних 5 лет, беременность, лактация, недостаточность функции печени или почек, текущее серьезное некомпенсированное соматическое или неврологическое заболевание.

Всем пациентам Вальдоксан назначался 1 раз в сутки вечером (примерно в 20:00) в стартовой дозе 25 мг/сут (1 таблетка). При отсутствии удовлетворительного эффекта в течение первых 2 нед терапии в соответствии с оценкой исследователя допускалось повышение дозы до 50 мг/сут (2 таблетки) начиная с 15-го дня терапии. Суммарная продолжительность терапии не превышала 8 нед.

В ходе исследования запрещалось применение любых антидепрессантов (кроме Вальдоксана), антипсихотиков и нормотимиков, а также бензодиазепинового анксиолитика алпразолама. Сохранялась возможность назначать другие анксиолитики или гипнотики при условии, что в течение всего периода исследования используется только один препарат этого класса и в общей сложности не более 7 дней.

Для оценки эффективности терапии использовали стандартные психометрические инструменты: 17-пунктовую шкалу депрессии Гамильтона (HAMD-17), шкалу оценки общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I). С целью определения эффективности рассчитывали следующие параметры: суммарный балл, процентную долю респондеров (пациенты с редукцией стартового суммарного балла HAMD-17 не менее чем на 50%), баллы по каждому из 4-6 пунктов шкалы HAMD-17 для оценки ранней, средней и поздней инсомнии соответственно, баллы по шкалам CGI-S и CGI-I.

Переносимость терапии Вальдоксаном оценивали на основании НЯ, зарегистрированных в течение всего периода исследования.

Результаты исследования

Выборку составили 6276 пациентов, которые наблюдались 1910 врачами психиатрами и неврологами (в среднем по 3,29±1,74 включенных пациента на одного врача). Преобладали пациенты женского пола (72,5% против 26,5% мужчин) в возрасте от 30 до 60 лет (76,4%; средний возраст в выборке 44,4±11,8 года). Большинство пациентов (80,2%) наблюдались амбулаторно. Спектр депрессивных состояний в выборке исследования был сравнительно широким, включая все предусмотренные критериями включения варианты депрессивных эпизодов, но с явным преобладанием пациентов, страдающих депрессивным эпизодом средней степени тяжести без психотических симптомов, единичным (44,49%) или в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (37,95%; табл. 1).

Преимущественно умеренная тяжесть депрессивного эпизода также подтверждается стартовыми баллами по шкале депрессии Гамильтона и шкале общего клинического впечатления: средний балл HAMD-17 при включении составил 22,4±6,9; преобладали пациенты (68,5% от всей выборки) с 4 баллами по шкале CGI-S.

Примерно 1/3 пациентов (33,8%) на момент включения в исследовании страдали первым в жизни депрессивным эпизодом. В остальных случаях преобладали пациенты со 2-м (19,07%) и 3-м (17,75%) эпизодом депрессии; 9,15% больных перенесли в прошлом более 5 депрессивных эпизодов. Средняя длительность текущего депрессивного эпизода составила 3,2±2,3 мес (разброс от 1 до 26 мес), а средняя длительность заболевания до отбора в исследование - 3,2±2,1 года.

В ходе исследования 80% пациентов продолжали прием стартовой дозы Вальдоксана 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки перед сном. Двукратное повышение дозы по завершении 2 нед терапии потребовалось 20% больных. Сопутствующая терапия разрешенными в исследовании анксиолитиками/гипнотиками (любые препараты, кроме запрещенного алпразолама) с целью коррекции сна назначалась сравнительно редко (19,42% пациентов).

Подавляющее большинство пациентов полностью завершили предусмотренный протоколом 8-недельный курс терапии Вальдоксаном. Преждевременно выбыли из исследования 495 (7,89%) пациентов, из них 3,07% из-за неудовлетворительного терапевтического эффекта; 1,72% - из-за НЯ, в остальных случаях по другим причинам, не связанным с терапией Вальдоксаном.

Таблица 1. Диагноз депрессивного расстройства на момент включения


Диагноз по МКБ-10 Число пациентов

абс. %

F32.1. Единичный депрессивный эпизод средней степени без психотических симптомов 2792 44,49
F32.2. Единичный депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов 264 4,21
F33.1. РДР, текущий эпизод средней степени без психотических симптомов 2382 37,95
F33.2. РДР, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов 300 4,78
F31.3. БАР, текущий эпизод средней степени без психотических симптомов 261 4,16
F31.4. БАР, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов 58 0,92
Диагноз не указан 219 3,49
Всего 6276 100,00

Примечание. РДР - рекуррентное депрессивное расстройство, БАР - биполярное аффективное расстройство.

Рис. 1. Динамика среднего суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона на протяжении 8 нед терапии Вальдоксаном.

Рис. 2. Доли респондеров в течение 8 нед терапии Вальдоксаном.

Рис. 3. Доли пациентов, достигших ремиссии (по критерию редукции суммарного балла шкалы HAMD-17 не более 7) в течение 8-недельной терапии Вальдоксаном.

Рис. 4. Редукция выраженности расстройств сна в рамках депрессивного эпизода в соответствии с динамикой баллов по пунктам шкалы HAMD-17 для оценки ранней, средней и поздней инсомнии.

Таблица 2. НЯ в период 8-недельной терапии Вальдоксаном


НЯ Число пациентов

абс. %

Тошнота 251 4,00
Головокружение 197 3,14
Головная боль 186 2,96
Сонливость утром или днем 147 2,34
Усиление тревоги 129 2,06
Нарушение сна 125 1,99
Сухость во рту 103 1,64

Примечание. Приведены НЯ, возникавшие с частотой не менее 1%.

Рис. 5. Динамика баллов по пунктам шкалы HAMD-17 для оценки работоспособности/активности и психомоторной заторможенности.

Эффективность

В результате измерений динамики состояния пациентов на фоне терапии Вальдоксаном установлен высокий терапевтический эффект в изученной выборке пациентов с депрессивными эпизодами. Стартовый средний суммарный балл по шкале HAMD-17 прогрессивно снижался с каждым последующим измерением (рис. 1). При этом статистически достоверная редукция выраженности депрессии в соответствии со средним суммарным баллом по шкале HAMD-17 начинается уже на 1-й неделе терапии и продолжается на протяжении всех 8 нед лечения Вальдоксаном.

Дополнительным подтверждением значительного терапевтического эффекта Вальдоксана служит высокая доля пациентов с выраженным или сильно выраженным улучшением по шкале CGI-I, достигающая 64,12%, и редукция доли пациентов с умеренным/тяжелым заболеванием с 82,06 до 6,08% по завершении 8 нед терапии.

Клинически значимый эффект препарата разворачивается, начиная с 3-й недели терапии, о чем свидетельствует увеличение доли пациентов, соответствующих критериям респондеров на терапию (рис. 2). Именно на 3-й неделе лечения доля респондеров быстро увеличивается с 4 до 28% и далее неуклонно нарастает, достигая к концу 8-недельного периода терапии примерно 80%, что отражает очень высокий терапевтический эффект.

С данными по долям респондеров согласуются результаты оценки пациентов, достигших ремиссии по критерию редукции суммарного балла шкалы HAMD-17 до уровня, не превышающего 7 баллов. Использованный в исследовании критерий основан на широко признанном показателе симптоматической ремиссии, который, как правило, коррелирует с восстановлением уровня социального функционирования, свойственного пациенту до развития рассматриваемого депрессивного эпизода (M.Thase, 2003). В соответствии с полученными данными Вальдоксан обеспечивал становление ремиссии примерно у 1/4 пациентов (25,27%) уже через 3 нед лечения, а по завершении 8-недельного курса терапии доля пациентов, достигших ремиссии, составила 60% (рис. 3).

С целью верификации благоприятного воздействия Вальдоксана на параметры сна был предпринят отдельный анализ трех пунктов шкалы HAMD-17, предназначенных для измерения тяжести инсомнии, - ранней (затрудненное засыпание, пункт 4), средней (пробуждения в периоде сна, пункт 5) и поздней (ранние утренние пробуждения, пункт 6). В результате анализа установлено, что Вальдоксан в дозе 25-50 мг/сут наряду с выраженной редукцией депрессивной симптоматики в целом способствует быстрой и эффективной нормализации сна начиная с 1-й недели терапии (рис. 4). Причем улучшение основных показателей расстройств сна происходит параллельно, что свидетельствует об одновременном и одинаково выраженном терапевтическом воздействии Вальдоксана на протяжении всего периода ночного сна. Все изменения по трем показателям статистически достоверны (p<0,00001) начиная с 1-й недели терапии.

Следует подчеркнуть особое свойство Вальдоксана: будучи антидепрессантом с хронобиотическими свойствами этот препарат улучшает функцию сна за счет благоприятного непосредственного влияния на механизмы регуляции сна, а не вследствие седативного эффекта, как это свойственно многим другим антидепрессантам. Подтверждением приведенных уникальных характеристик Вальдоксана является параллельное нормализации сна улучшение таких показателей состояния пациентов в дневное время, как работоспособность/активность и психомоторная заторможенность (пункты 7 и 8 шкалы HAMD-17 соответственно; рис. 5).

Переносимость

В ходе проведенного исследования установлена очень хорошая переносимость Вальдоксана. НЯ зарегистрированы лишь у 6% больных. Наиболее частым НЯ была тошнота, выявленная у 4% пациентов. Остальные НЯ развивались значительно реже (табл. 2).

Приведенный спектр и показатели частоты выявленных НЯ сопоставимы с высокими результатами оценки переносимости Вальдоксана в плацебо-контролируемых исследованиях (S.Kennedy, 2009). Также следует отметить кратковременность (преимущественно в первые 2-3 нед терапии с последующей редукцией без изменения дозы) и легкую степень НЯ.

Как уже отмечалось выше, только 1,72% пациентов преждевременно выбыли из исследования из-за НЯ, связанных с терапией Вальдоксаном.

Серьезные НЯ фиксировались редко (0,8%), заключались, как правило, в обострении имеющегося соматического заболевания и ни в одном случае, по оценкам врачей-исследователей, не имели причинной связи с приемом Вальдоксана.

Заключение

Результаты первого в России масштабного мультицентрового исследования Вальдоксана в психиатрической и неврологической практике подтверждают опубликованные ранее данные предрегистрационных исследований о высокой эффективности препарата. На большой выборке, состоящей более чем из 6 тыс. пациентов, показано, что Вальдоксан обеспечивает клинически значимую редукцию психопатологической симптоматики при депрессивных эпизодах без психотической симптоматики и отчетливых суицидальных тенденций. Об этом свидетельствуют как динамика суммарного среднего балла по HAMD-17, так и показатели шкал CGI-S и CGI-I. При этом следует отдельно отметить высокие доли респондеров и пациентов, достигших ремиссии, составившие 80 и 60% соответственно. Столь высокие результаты терапии, по всей видимости, объясняются относительно неглубокими аффективными расстройствами, доминировавшими в выборке исследования. Согласно показателям, зафиксированным до начала терапии Вальдоксаном, подавляющее большинство больных находились на амбулаторном наблюдении; примерно 83% пациентов, участвовавших в исследовании, страдали умеренным депрессивным эпизодом без психотических расстройств, а среднее стартовое значение по HAMD-17 составило примерно 22 балла. К дополнительным факторам повышения конечного эффекта лечения можно отнести целенаправленный отбор пациентов без признаков резистентности к антидепрессантам, а также исключение больных с выраженными суицидальными тенденциями. Учитывая тот факт, что в предыдущих плацебо-контролируемых исследованиях был показан высокий уровень тимоаналептического эффекта Вальдоксана при более тяжелых депрессивных состояниях - стартовый суммарный балл HAMD-17 не менее 25 или 30 (против среднего балла 22 в данном исследовании) (S.Montgomery Kasper, 2007), то представляется целесообразным проведение дальнейших исследований с участием пациентов, страдающих более выраженными депрессивными расстройствами.

Наряду с общим высоким терапевтическим эффектом выявлены признаки значимой и быстрой нормализации сна с одновременным улучшением показателей активности в дневное время при отсутствии седативного побочного эффекта, что, как предполагается, реализуется за счет уникального хронобиотического действия Вальдоксана. К числу явных преимуществ Вальдоксана при рассматриваемом уровне аффективной патологии следует отнести и быстроту наступления терапевтического эффекта: статистически значимая редукция симптоматики наблюдалась уже через 7 дней терапии и сравнительно высокая доля респондеров (почти 30%) - по истечении 2 нед лечения. Эти результаты согласуются с данными предыдущих исследований об относительно быстром наступлении эффекта Вальдоксана при сопоставлении с другими антидепрессантами (пароксетин, венлафаксин) (H.Loo и соавт., 2002; S.Kennedy и соавт., 2008).

Зафиксированные в ходе исследования показатели свидетельствуют об очень хорошей переносимости Вальдоксана: НЯ встречались не более чем у 6% пациентов, были немногочисленными, кратковременными, самостоятельно редуцировались без коррекции дозы и становились причиной преждевременной отмены препарата лишь в 1,72% наблюдений.

Несмотря на определенные методологические недостатки выполненного исследования (открытый дизайн без использования плацебо и активного контроля, отсутствие рандомизации и др.), большой объем выборки и гомогенность клинических характеристик аффективной патологии (преимущественно умеренный депрессивный эпизод без психотических симптомов) позволяют считать полученные данные достаточно надежными для вынесения заключения о том, что Вальдоксан обеспечивает высокий и быстрый терапевтический эффект при терапии указанных депрессивных состояний, обнаруживая широкий спектр фармакологической эффективности (нормализация ночного сна и активности в дневное время) и очень хорошую переносимость.

Список использованной литературы

  1. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C et al. New selective ligands of human cloned melatonin MTI and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367:553-61.
  2. Goodwin GM, Rouillon F, Emsley R. Long-term treatment with agomelatine: prevention of relapse in patients with major depressive disorder over 10 months [abstract]. In: 21st European College of Neuropsychopharmacology Congress; 30 Aug-3 Sept 2008; Bareelone. Spain. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: S338-9.
  3. Kennedy SH. Agomelatine. Efficacy at Each Phase of Antidepressant Treatment. CNS Drugs 2009; 23 (Suppl. 2): 41-7
  4. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:329-33.
  5. Lader M. Pharmacotherapy of mood disorders and treatment discontinuation. Drugs 2007; 67:1657-63.
  6. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723-32.
  7. Loo H, Hale A, D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239-47
  8. MillanMJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydro-xytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306:954-64.
  9. Montgomery SA Why do we need new and better antidepressants? Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl. 1): Sl-10.
  10. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22:283-91.
  11. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19:271-80.
  12. Quera Salva Ma, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG. and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 691-6.
  13. Thase ME. Achieving remission and managing relapse in depression.J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl. 18): 3-7.

1 ноября 2012 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика