Фенотип как предиктор генетически детерминированных заболеваний

Комментарии


ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; февраль; 2016; стр.36-42

Е.В. Тозлиян, генетик, к. м. н., Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: дети, малые аномалии развития, диагностика
Key words: children, minor malformations, diagnostic

Определена частота малых аномалий развития у 950 практически здоровых и 400 детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями. Установлено, что малые аномалии развития могут служить информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях. Выявлена диагностическая неравномерность малых аномалий развития, что имеет большое практическое значение.

Диагностика наследственных болезней часто представляет большие трудности, что объясняется выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболеваний, многообразием фенокопий, и нередко требует проведения сложных и трудоемких исследований. В связи с этим актуальной проблемой является изучение фенотипических проявлений наследственных болезней, разработка клинических критериев дифференциальной диагностики различных патологических состояний.

Согласно литературным данным, частыми проявлениями многих генетических и врожденных расстройств могут быть так называемые структурные дефекты, возникающие в результате нарушения эмбриональной дифференцировки плода. Их предлагают разделять на два вида: большие и малые аномалии развития (МАР) [1-3]. В литературе имеется достаточно подробное описание больших аномалий или пороков развития, которые представляют собой грубые дефекты развития, нарушающие функцию пораженного органа. Однако МАР остаются слабо изученными и сведения об их происхождении и диагностическом значении противоречивы. До настоящего времени отсутствует единое понимание термина «микроаномалии», в связи с чем во многих работах авторы к МАР относят микроцефалию, гидроцефалию, катаракту, страбизм, анофтальмию, плоскостопие, сколиоз, ожирение и другие патологические проявления, которые сами являются конкретной формой заболевания или же в качестве симптома входят в определенный симптомокомплекс болезней [4, 5]. Кроме того, такие очевидные МАР, как синдактилия, полидактилия, околоушные придатки, гипертелоризм глазных щелей, микрогения, рядом исследователей расцениваются в качестве пороков развития. Все это приводит к тому, что часть исследователей ограничивает число изучаемых МАР до 30, 17 и даже 6. Другие авторы, напротив, это число значительно увеличивают.

Одним из основных недостатков в изучении МАР является нечеткое отношение в подавляющем большинстве работ к критериям их выявления. Если к этому добавить, что исследования проводились на различных по возрасту здоровых и больных детях без учета возрастной динамики МАР, как правило, на малых группах, то становится очевидным, почему в большинстве случаев при регистрации МАР авторы получали неточные и противоречивые результаты.

Для регистрации и учета МАР была предложена стандартизованная методика, согласно которой МАР можно разделить на 3 группы: альтернативные, измерительные и описательные.

Альтернативная группа - это МАР, которые (как и грубые пороки) или есть, или их нет (папилломы, насечки, алопеция, дефекты скальпа и др.).

Измерительная группа - это МАР, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, уменьшение, увеличение, смещение части тела или органа, изменение кривизны поверхности и др.). В этом случае, исходя из статистических закономерностей, следует принимать во внимание только МАР, у которых отклонение от среднего арифметического значения не укладывается в 2 сигмы.

Описательная группа - это МАР, в отношении которых трудно применить количественные методы изучения (например, изменения формы мягких тканей, цвета волос, кожи и т. п.). В этом случае допустима их оценка в баллах: 1 балл - слабо выраженная МАР, 2 балла - четко определяемая МАР, 3 балла - резко выраженная МАР (с крайними значениями).

Необходимо отметить, что для большинства МАР характерна стабильность, отмечаемая уже в периоде новорожденности и не исчезающая с возрастом ребенка. Однако для части МАР, напротив, характерно их изменение (вплоть до исчезновения) по мере роста и развития организма ребенка, то есть возрастная динамика (пример: капиллярные гемангиомы шеи и поясничной области, высокое небо, седловидная форма носа, гипоплазия большого пальца на стопах, умеренные кожные синдактилии II и III пальцев ног). Возрастная динамика отмечена при таких МАР, как эпикант, расщелина язычка, сандалевидная щель, низко расположенные ушные раковины, пигментация кожи. Выделены различия в характеристике МАР у доношенных и недоношенных детей. Отмечена положительная корреляция некоторых МАР с продолжительностью гестационного возраста ребенка. Установлена зависимость характеристики ряда МАР от национальной принадлежности пациента (выступающая верхняя губа, ширина рта, форма носа, эпикант и др.). Например, эпикант встречается у 60-65% мужчин, проживающих в странах Азии, у 57% татар Поволжья, у 25% казахов; редко встречается в Австралии, Индии и Индонезии; практически не встречается у русских. Другой пример - узкая глазная щель, характерная для монголоидной расы.

Целым рядом исследователей определялась частота МАР у больных с различными заболеваниями. Благодаря этому было доказано, что МАР чаще встречаются среди больных с пороками развития, умственной отсталостью, поведенческими и неврологическими нарушениями и др. [6]. При этом обращалось внимание на то, что наличие определенного количества МАР (превышающего пороговые значения) может указывать на генетическую или тератогенную природу заболевания. Однако сравнение частоты МАР в представленных работах очень затруднительно. Неодинаковый методический подход обусловил существенное несовпадение частоты МАР, особенно заметное по результатам обследования здоровых контингентов. Так, по разным данным, пороговые значения колеблются от 0,21 до 5-6.

Таким образом, уделялось внимание следующим диагностическим критериям оценки МАР: количество МАР (например, полидактилия, гипертелоризм глаз и сосков, дополнительные соски - эти МАР предполагают наличие у пациента пороков мочевыводящей системы); сочетание МАР (например, при синдроме Ваарденбурга сочетаются: телекант, гиперхромия радужки, сросшиеся брови, белая прядь волос надо лбом; при синдроме Дауна - монголоидный разрез глаз, эпикант, поперечная ладонная складка, брахидактилия, клинодактилия, сандалевидная щель); качество МАР, то есть выделение таких признаков, которые среди здоровых пациентов почти не встречаются (например, крыловидные складки шеи (синдромы Шерешевского -Тернера и Нунан), постаксиальная полидактилия (синдром Барде - Бидля), гипоплазия или аплазия грудного соска на одной стороне (синдром Поланда), вертикальные насечки на мочке уха (синдром Беквита - Видемана).

Выше представленные данные литературы не позволяют сделать достоверного вывода о диагностическом значении МАР, аргументировать степень их изолированного и сочетанного влияния на состояние здоровья. Поэтому всесторонняя оценка с уточнением степени информативности МАР является насущной необходимостью, поможет интерпретировать обнаруженные МАР у обследованного и понять, являются ли они в каждом конкретном случае индикаторами болезни или индивидуальными особенностями фенотипа.

Целью настоящей работы явилось определение частоты и дифференциально-диагностической значимости МАР. Для получения репрезентативных данных были обследованы две принципиально различные группы: 950 практически здоровых и 400 больных детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями (табл. 1).

Таблица 1.

Малые аномалии развития у обследованных детей

Категории обследованных Количество обследованныхСреднее количество МАР на обследованного Число детей с МАР (%)
абс.%
Здоровые95066,50,537,3
Хромосомные аномалии1209,44,392,0
Моногенные болезни18015,01,870,2
Полигенные болезни806,20,541,7
Эмбриопатии, обусловленные тератогенными влияниями202,91,471,8

Работа проводилась в несколько этапов. На первом этапе был отработан перечень клинических признаков МАР. При этом за основу были взяты работы Marden с соавторами (1964), где представлена характеристика МАР, и О.М. Гофман (1985). По определению этих авторов, к МАР относятся морфологические изменения, не являющиеся косметическими дефектами, наличие которых не влияет на функцию соответствующего органа. Расширенный список МАР включает 89 наименований.

На втором этапе исследования одновременно с учетом МАР у здоровых детей и взрослых разрабатывались критерии выявления тех МАР, вероятность неправильного учета которых была высокой. Во избежание ошибочных суждений осуществлялась количественная оценка гипо- и гипертелоризма глазных щелей, гипертелоризма сосков, сандалевидной щели, косого расположения ушных раковин; измерялись размеры невусов, степень оттопыренности ушных раковин. Часть МАР (низкое расположение ушных раковин, синдактилия, монголоидный и антимонголоидный разрез глазных щелей, телекант) определялась с помощью сопоставления между собой различных частей тела.

На третьем этапе с учетом выработанных критериев выявления МАР изучались их частота и характер среди больных с наследственной и врожденной патологией.

На четвертом, заключительном этапе исследования проводился сравнительный анализ полученных результатов во всех обследованных группах с оценкой степени изолированного и сочетанного влияния МАР на состояние здоровья.

Частота МАР у 950 здоровых детей изучалась по шести возрастным подгруппам:

1-я подгруппа - 160 детей от 1 дня жизни до 1 года;
2-я подгруппа - 78 детей от 1 года до 3 лет;
3-я подгруппа - 166 детей от 3 до 5 лет;
4-я подгруппа - 282 ребенка от 5 до 8 лет;
5-я подгруппа - 150 детей от 8 до 15 лет;
6-я подгруппа-114 подростков старше 15 лет и взрослых.

Обследование позволило выявить, что частота ряда МАР (плоской капиллярной гемангиомы на лице и шее, гипоплазии ногтя большого пальца стопы, неполного развития завитка ушной раковины, уплощенной переносицы, эпиканта) в некоторых возрастных группах значительно превышает частоту других МАР. Так, первые три из перечисленных МАР у новорожденных детей встречались соответственно в 15,6, 31,3 и 7,0% случаев. Уплощенная переносица чаще (32,1%) обнаруживалась с периода новорожденности до 8 лет, а эпикант, как правило, частичный (18,9%), -с 1 года до 8 лет. Изучение данных фенотипических проявлений в динамике показало, что в старших возрастных группах они встречаются значительно реже или совсем отсутствуют. Так, уплощенная переносица, эпикант в возрасте 8-15 лет встречались, соответственно, в 0,7 и 1,5% случаев. Более того, гипоплазия ногтевой пластины большого пальца на стопе исчезает к первому месяцу жизни, а плоская гемангиома в области лица и шеи - к 1-2 годам.

Это позволило сделать важный практический вывод: целый ряд структурных изменений, обнаруженных у новорожденных и детей раннего возраста, нельзя относить к МАР, так как они исчезают по мере роста и развития детей, являясь отражением особенностей морфологического строения, свойственных определенному возрасту. Однако в тех случаях, когда эти негрубые структурные изменения сохраняются у детей старше их возрастных групп, они уже расцениваются как МАР. Для ряда МАР с возрастом ребенка характерно усугубление их клинических проявлений. Это относится к пигментным пятнам, сандалевидной щели. После пубертатного возраста обнаруживается такая МАР, как раздвоенная мочка уха (Mehes, 1983).

Для определения частоты МАР среди здоровых детей использовалась следующая формула: М = п х р, где п - число детей, имеющих возрастные биологические особенности; р - относительная частота изучаемой МАР среди обследуемых остальных возрастных групп.

Согласно проведенным подсчетам, частота МАР у здоровых в среднем на одного ребенка составила 0,5. Анализ частоты отдельных МАР дает основание разделить их условно на 4 группы - с высокой, умеренной, низкой выявляемостью и полным отсутствием МАР. Обследование показало, что среди практически здоровых основное число (62%) не имело МАР, 36,2% детей имели 1-2 МАР. Лишь у 8 здоровых (0,9%) было по 3 МАР и 2 ребенка, первоначально отнесенных к здоровым, - 4-5 МАР.

При изучении лиц с множественными МАР обращало внимание то обстоятельство, что комбинировались те МАР, которые имели относительно высокую или умеренную выявляемость у здоровых, и ни разу не сочетались между собой МАР с относительно низкой выявляемостью. Правильный учет и интерпретация МАР, обнаружение МАР, не встречающихся среди здорового контингента, позволили у двух обследованных, считавшихся ранее здоровыми, выделить генетические синдромы: Ваарденбурга и Поланда.

Анализ изучения МАР у здоровых лиц позволил подтвердить существующее в литературе мнение о наследовании МАР. С этой целью проводилось клинико-генеалогическое обследование семей. Наличие или отсутствие МАР у родственников определялось путем личного осмотра или (крайне редко) с помощью семейных фотографий. Было установлено, что наиболее частым является аутосомно-доминантный тип наследования, который характерен для синдактилии, клинодактилии, камптодактилии, эпиканта, медиальной диастемы, околоушных придатков, складок ушных раковин и др. По данным литературы, полигенно могут наследоваться преаурикулярные фистулы, форма ушей и другие МАР.

Проведенное исследование показало необходимость проведения клинико-генеалогического обследования при выяснении генеза той или иной МАР. При этом особое внимание следует обращать на наличие конкретных МАР у родственников.

Исследование частоты и характера МАР проводилось также у 400 больных с разнообразной наследственной и врожденной патологией. При диагностике заболеваний, помимо клинико-генеалогического и общепринятых методов исследования, применялись специальные биохимические, цитогенетические, инструментальные, функциональные и вирусологические методы исследования.

Наибольшее число МАР было выявлено у больных с хромосомными аномалиями -в среднем 4,3 на 1 пациента. Причем 46% из них имело 5 и более МАР. Лишь у 9 детей не было обнаружено ни одной МАР.

Наследственные заболевания моногенной природы составили самую большую обследованную группу, в которой среднее число МАР на 1 больного - 1,8. Нами проведена группировка этих заболеваний с учетом закономерности распределения количества МАР.

1. Болезни обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственные иммунодефицитные состояния - с относительно низким количеством (0,5) МАР на 1 больного.
2. Наследственные остеопатии - с умеренным количеством (1,1) МАР на 1 больного.
3. Болезни соединительной ткани и редкие генетические синдромы - с высоким количеством (3,0) МАР на 1 больного.

С мультифакториальной природой заболевания под наблюдением находилось 80 детей. Количество МАР в данной группе у 1 больного колебалось от 0 до 3 и составило в среднем 0,5.

У 20 обследованных детей заболевание было обусловлено действием на плод разнообразных тератогенных факторов. Среднее число МАР у них составило 1,4 (с колебаниями от 0 до 6).

Согласно представленным нами данным, отчетливо обнаруживается связь МАР прежде всего с хромосомными аномалиями и целым рядом моногенных генетически детерминированных болезней. Однако следует отметить, что приблизительно одинаковая частота МАР была обнаружена у здоровых и больных с наследственными заболеваниями обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственными иммунодефицитными состояниями и болезнями мультифакториальной природы. Последний факт позволяет считать необоснованным распространенное мнение о том, что при наследственных заболеваниях обязательно должно отмечаться повышенное число МАР. Вероятно, это мнение сложилось как результат неверной оценки и трактовки МАР без клинико-генеалогического анализа и учета возрастных структурных особенностей.

Изучая качественные характеристики выявленных МАР у обследованных групп больных, мы пришли к выводу, который согласуется с данными большинства исследователей [4, 5, 7-10], что МАР не являются строго специфичными, так как перекрестно встречаются при различных заболеваниях. В то же время при конкретных патологических состояниях можно выделить наиболее часто встречающиеся аномалии. Так, например, при трисомии 21-й хромосомы среди всех изучаемых МАР наибольшее распространение получили монголоидный разрез глазных щелей (88,5%), гипоплазия средней части лицевого скелета (77,1%), поперечная ладонная складка (45%), глубокая складка на стопе между I и II пальцами (44%), эпикант (44%), плоский затылок (42%). При синдроме трисомии X-хромосомы часто обнаруживаются крупные невусы (60%), короткая шея (44%), эпикант (27%), крыловидные складки (25%), низкий рост волос на шее (13%). При синдроме Клайнфельтера характерной МАР явилась прогения (27%).

При синдроме Марфана более информативными МАР были высокое небо (75%), арахнодактилия (58%), сандалевидная щель (40%). Для витамин-D-резистентного рахита характерно присутствие затылочной шпоры (20%) и седловидной формы носа (21%). При синдроме Нунан частыми МАР были короткая шея (83%) и крыловидные складки на шее (50%).

Сравнение результатов, полученных по итогам комплексного обследования большого контингента здоровых и больных, помогло указать на то, что диагностическая значимость МАР в определенной степени коррелирует с показателями их частоты у здоровых. При этом наибольшей информативной ценностью обладают МАР, которые не встречаются или встречаются крайне редко у здоровых. По нашему мнению, в случае обнаружения у пациента одиночной МАР или даже сочетания 2-3 аномалий, имеющих «умеренную» или «высокую» выявляемость, им не следует придавать диагностического значения (табл. 2).

Таблица 2

Высокое небоТелекантШирокая грудная клетка
Выступающий лобУдлиненный фильтрУзкая грудная клетка
Выступающий затылокКороткий фильтрДиспластичные ушные
БрахицефалияАнтимонголоидный разрезраковины
Низкий лобглазных щелейУтолщенный завиток ушной
Высокий лобПрогенияраковины
Гетерохромия радужкиПрогнатияДобавочные соски
Голубые склеры«Мыс вдовы»Полуптоз
БрахидактилияКлювовидный носСандалевидная щель
КлинодактилияМикрогнатияШалевидная мошонка

В то же время наследуемые МАР, специфичные для конкретной семьи, также не имеют диагностической ценности независимо от их характера и степени выявляемости. Однако значительное количество казалось бы «благоприятных» МАР, из числа относительно часто обнаруживаемых у здоровых, может сопровождать серьезное заболевание. Например, МАР, характерные для болезни Дауна, нередко встречаются среди здорового контингента.

Необходимо отметить, что особого внимания заслуживают МАР, которые не выявляются у здоровых. Их частота среди больных с хромосомными болезнями и генетическими синдромами значительна [11] (табл. 3).

Таблица 3

МАР Частота
Абс.%
Гипоплазия средней части лицевого скелета5126,8
Скошенный лоб73,7
Телекант157,9
Короткие глазные щели126,3
Птоз42,1
Неправильный рост ресниц42,1
Низкое расположение ушных раковин42,1
Преаурикулярная фистула73,7
Полидактилия на руке21,1
Утолщение ногтевых фаланг42,1
Арахнодактилия73,7
Широкий короткий большой палец на ноге31,6
Соски на разном уровне21,1
Полидактилия на ноге42,1
Отсутствие или резкая гипоплазия сосков21,1
Низкий рост волос на шее73,7
Локальное облысение10,5
Ямки на губе21,1
Ямки на теле21,1
Крыловидные складки на шее147,4
Ксантома10,5

Обнаружение у пациентов подобных аномалий имеет существенное значение для постановки диагноза.

Безусловно, огромный интерес с позиции изучения МАР представляет установление различий между врожденными и наследственными заболеваниями. В силу общности клинической картины (задержка в психомоторном развитии, дефекты зрения и слуха и пр.) дифференцирование названных групп заболеваний вызывает большие трудности. Причем не всегда в интерпретации обнаруженных расстройств помогают и лабораторные методы исследования. Однако, как показали представленные выше данные, для хромосомных заболеваний и моногенных синдромов характерно обнаружение большого разнообразия МАР, а также выявление аномалий, редко встречающихся у здоровых. В то же время при врожденных тератогенных состояниях, как правило, отмечалось меньшее разнообразие МАР, их преимущественная краниофациальная локализация.

Таким образом, проведенное изучение МАР среди здоровых и больных с наследственной и врожденной патологией позволяет сделать следующие выводы:

1. МАР являются информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях.
2. Многообразие: МАР в своем диагностическом значении не равноценны. Установленная неоднородность МАР имеет большое практическое значение.
3. Качественные различия МАР, выявленные у больных с тератогенной и генетической природой заболевания, нередко облегчают проведение дифференциального диагноза между ними еще до осуществления специальных лабораторных исследований.
4. Эффект оценки состояния здоровья в значительной мере зависит от своевременного и правильного учета МАР, что требует пристального внимания педиатров, направленного на выявление МАР.

ЛИТЕРАТУРА

1. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека (пер. с английского). М., 1990, с. 142-149.
2. Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование. М., 1984.
3. McKusick V. Mendelelian inheritance in man. 9th ed. Baltimore, London, 1992.
4. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Ветров В.П. Состояние и перспективы генетического консультирования в педиатрии // Педиатрия, 1991, №8, с. 57-61.
5. Кобринский Б.А., Казанцева Л.З., Фельдман А.Е. и др. Автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным заболеваниям в детском возрасте // Генетика, 1991, т. 27, № 10, с. 1850-1853.
6. Kurtz М.В., Funucans В., Hyland К. Detection of metabolic disorders among selectively sereened people with idiopathic mental retardation // Ment. Ret., 1994, № 3215, p. 328-333.
7. Rennie J. Grading the gene tests. SCI Am., 1994, vol. 270, №6, p. 66-74.
8. Vorsanova S., Yurov V., Malet P. et al. Molecular cytogenetic approach in clinical cytogenetic diagnosis // Eur. Soc. of Hum. den., 26th ann. met. abst. 1994, p. 117.
9. Kuru I., Maralcan G., Yucel A. Synpolydactyly of the foot in homozygotes // J. Am. Pediatr. Med. Assoc., 2006 Jul-Aug; 96 (4): 297-304.
10. Csabi G., Zsuppan R, Jeges S. Minor physical anomalies are more common in children with idiopathic epilepsy// Neuropsychopharmacol. Hung., 2014 Sep; 16 (3): 115-20.
11. Grams S., Argiropoulos B., Lines M. Genotype-phenotype characterization in 13 individuals with chromosome Xp 11.22 duplications // Am. J. Med. Genet. A. 2015 Dec 22, doi: 10.1002/ ajmg.a 37519 (Epub ahead of print).

1 февраля 2016 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика