Эректильная дисфункция у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: от выяснения причин к лекарственной коррекции

Опубликовано в журнале:
ФАРМАТЕКА »» № 14 - 2004

В.Н. Хирманов
Кафедра госпитальной терапии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

РЕФЕРАТ

Эректильная дисфункция у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: от выяснения причин к лекарственной коррекции Рассмотрены современные представления о физиологических механизмах эрекции и о патогенезе эректильной дисфункции. Проанализированы данные о широкой распространенности в популяции этого нарушения, о его причинах и зависимости возникновения от ряда факторов риска. Подчеркивается общность факторов риска эректильной дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваний. Представлены сведения о свойствах нового класса фармакологических средств лечения эректильной дисфункции - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, в т. ч. новейшего их представителя - варденафила (Левитра). Даны рекомендации по рациональному и безопасному применению этих лекарственных средств при наличии сердечно-сосудистых заболеваний.

Зректилъная дисфункция (ЭД) — устойчивая неспособность достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для совершения полового акта. Этот термин относительно недавно пришел на смену менее определенному "импотенция" вместе с выявлением широкой распространенности этого недуга, открытием ключевых молекулярных механизмов его патогенеза и появлением новых эффективных средств фармакологической коррекции.

По данным популяционных исследований, выполненных в странах Северной и Южной Америки, Азии и Европы, частота ЭД у взрослых мужчин варьируется от 15 до 50 % и даже более, причем примерно в 10 % случаев дисфункция тяжелая [13, 25, 28]. Не вызывает сомнений, что и в нашей стране миллионы мужчин страдают ЭД.

Физиологический механизм эрекции

Эрекции предшествует психогенное или рефлексогенное возбуждение. Оно передается из головного мозга по проводящим путям в спинной мозг и далее к окончаниям пещеристых нервов в стенках ветвей одноименных артерий и в трабекулах пещеристых тел полового члена. Часть волокон пещеристых нервов не являются ни адренергическими, ни холинергическими, медиатором в них служит оксид азота (NO).

Выделившийся в качестве нейро-медиатора NO проникает через мембраны гладкомышечных клеток и активирует в них гуанилатциклазу, приводя к усиленному образованию циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ). В итоге вызванного таким образом каскада биохимических преобразований изменяется проницаемость кальциевых и калиевых каналов. Внутри гладкомышечных клеток возрастает концентрация калия и снижается концентрация кальция. Гладкомышечные клетки расслабляются [12].

Релаксация гладкой мускулатуры стенок пещеристых артерий означает расширение их внутреннего просвета, что способствует увеличению притока крови. Расслабление же гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел приводит к возрастанию их объема, а также к компрессии ими подоболочечных дренирующих вен, т. е. к затруднению оттока крови из самих пещеристых тел. Таким образом, половой член заполняется кровью и увеличивается в объеме. Это означает начало эрекции.

Нарастание и поддержание эрекции связано с включением дополнительного резерва. Увеличение кровотока в половом члене сопровождается раскрытием исходно спавшихся артерий. Растяжение потоком крови их эндотелиоцитов, а также эндотелиальных клеток, выстилающих трабекулы пещеристых тел (напряжение сдвига), приводит к усиленному выделению из этих клеток NO. В этом случае NO выступает в качестве локального гормона. Его паракринным эффектом, возникающим посредством описанных молекулярных механизмов (с участием цГМФ), является дополнительная релаксация гладкой мускулатуры трабекул пещеристых тел, а также самих артерий. Этим обеспечивается достижение максимальной эрекции [3].

Множество биологически активных субстанций — медиаторов и модуляторов — обеспечивает или регулирует процесс эрекции на центральном и периферическом уровнях [1]. И все же ключевая роль в возникновении, нарастании и поддержании эрекции принадлежит усиленной выработке NO.

Важно отметить и скоординированное с эффектом NO-ергического механизма участие в регуляции эректильной функции холин- и адренергических компонентов автономной нервной системы. Стимуляция окончаний М_2,3-холинергических нервов, а также атипичных (Рз) адренорецепторов, блокада а₂-адренорецепторов, вызванные модуляцией тонуса в ЦНС или локальными механизмами за счет увеличения продукции цГМФ, способствуют расслаблению гладких мышц каверной ткани [9, 23, 31,37].

Установлен и молекулярный механизм подавления эрекции. Он связан с энзиматическим расщеплением цГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ). Этот фермент имеет множество специфичных для разных тканей и органов разновидностей. В ткани пещеристых тел представлен, главным образом, пятый тип ФДЭ (ФДЭ-5) [12]. Именно это звено регуляции стало в последнее время объектом успешных фармакологических вмешательств с целью коррекции ЭД.

Причины ЭД

Возможные причины ЭД многообразны: возрастная инволюция, психические и неврологические расстройства, эндокринные и соматические заболевания, болезни или травмы гениталий, побочное действие ряда лекарств (табл. 1).

Когда-то предполагалось, что в большинстве случаев импотенция имеет психогенную природу. Однако уже в 1993 г. эксперты Национального института здоровья США пришли к заключению, что в абсолютном большинстве случаев (примерно в 75 %) в основе ЭД лежат поражения сосудов [27]. В эпидемиологических исследованиях, выполненных в последнее время, было уточнено, что заболеваемость ЭД в популяции, особенно у немолодых мужчин, в преобладающем большинстве случаев связана с множеством факторов риска, часто сочетающихся и взаимосвязанных, к числу которых относятся возраст, сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, психическая депрессия и относительно низкий уровень образования [14, 24, 34].

Очевидно, что почти каждый из перечисленных выше факторов (включая депрессию) одновременно является фактором риска сердечно-сосудистой патологии и смертности. Поэтому не удивительно, что наличие сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) само является важным фактором риска развития ЭД. В крупном многоцентровом, эпидемиологическом исследовании Men Health Study было установлено, что при наличии ССЗ вероятность ЭД повышается почти в 3 раза со значительным преобладанием умеренных и тяжелых форм дисфункции [33]. Существуют и доказательства обратной зависимости, что позволяет рассматривать явную ЭД как вероятный предвестник скрыто протекающего сосудистого поражения сердца [29, 18] и артериальной гипертензии [2].

Почему многочисленные и разнородные факторы риска способствуют параллельному развитию болезней сердечно-сосудистой системы и ЭД? Рациональным объяснением этому является существование зависимых от факторов риска общих патогенетических механизмов, таких как расстройство и дезинтеграция функций автономной нервной системы, метаболический синдром, дисфункция эндотелия, которые вызывают нарушения регуляции сосудистого тонуса, а затем и структуры сосудов (сердца, мозга, пениса и т. д.).

Большое и универсальное значение в генезе ССЗ и ЭД в последнее время придается феномену дисфункции эндотелия [3, 36]. Он выражается в утрате им регуляторных свойств, прежде всего способности модулировать тонус граничащей с эндотелием гладкой мускулатуры из-за снижения локальной продукции NO. К развитию этого феномена причастно большинство рассмотренных выше факторов риска.

ЭД как побочное действие лекарств

Следуя важнейшей заповеди врача "Non nocere!", необходимо учитывать вероятность (не слишком значительную) возникновения или усиления ЭД при использовании многих лекарственных средств, в т. ч. используемых для профилактики и лечения ССЗ. В первую очередь это тиазидные и другие мочегонные лекарства, р-адреноблокаторы, гипотензивные средства центрального действия (клонидин), а также гиполипидемические препараты (статины и фибраты), некоторые психотропные лекарства и, возможно, ингибиторы АПФ. Напротив, благоприятны в этом отношении а-адреноблокаторы и, возможно, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, нейтральны — антагонисты медленных кальциевых каналов [6, 11, 15-17, 19, 21, 22, 30]. Очевидно, что с учетом этих фактов лечащие врачи должны стремиться избегать неоправданного назначения соответствующих лекарств и тщательно подбирать дозы.

Вместе с тем существует опасность индуцировать тревогу больных по этому поводу. В специальном исследовании было доказано, что информирование (предостережение) пациентов о возможности ЭД при применении лекарства (в частности, бетта-адреноблокатора) часто вызывает тревожность и вторичную (психогенную) ЭД [35]. Поэтому выявлять возможные нежелательные эффекты необходимо, но обдуманно и деликатно.

Ингибиторы ФДЭ5 - новые средства фармакологической коррекции ЭД

Препараты этого класса обладают единым механизмом действия. Они селективно блокируют разрушение цГМФ, обусловленное ФДЭ5, и ликвидируют дефицит NO, необходимого для возникновения и поддержания достаточной эрекции. Химическая структура, фармакологическая активность, селективность, фармакокинетические характеристики этих препаратов различаются.

Таблица 1.
Причины ЭД

Ингибиторы ФДЭ5 поступили в распоряжение врачей в 1998 г. и вначале были представлены силденафилом (Виагра), вслед за которым появился тадалафил (Сиалис). Новейший представитель этого класса препаратов — варденафил (Левитра).

Левитра отличается от предшественников значительно большей относительной активностью (в целом превышает 90 %, а у больных с наиболее тяжелыми формами ЭД — 70 %), а также более высокой селективностью в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ других типов [4, 8, 32]. Это обеспечивает минимальную вероятность побочных эффектов (головная боль, приливы, насморк, легкие зрительные расстройства) [20]. Действие препарата развивается быстрее (через 10—15 минут после приема таблетки в дозе 10 или 20 мг) [39] и длится на протяжении 8—12 часов, что обеспечивает максимальное удобство его применения [40].

Половая активность при сердечно-сосудистой патологии

Половой акт представляет собой существенную нагрузку для организма мужчины, прежде всего для системы кровообращения. На пике обычной сексуальной активности (который обычно продолжается несколько минут) у здоровых мужчин частота сердечных сокращений (ЧСС) повышается до 120—130 в минуту, систолическое артериальное давление (АД) — до 150—180 мм рт. ст. [5]. Если исходно эти параметры кровообращения нарушены, то их пиковые значения могут существенно возрастать. Хорошо известно, что большинство больных гипертонической болезнью реагируют на физические нагрузки бурным приростом АД.

В любом случае речь идет о возрастании работы сердца и гемодинамической нагрузки на сосуды. Увеличение сократительной активности сердца должно быть обеспечено резервом сократительной активности и приростом коронарного кровотока. Очевидно, что это невозможно при наличии выраженной коронарной и сердечной недостаточности. В этих случаях возникает ишемия миокарда (немая ишемия, стенокардия или даже инфаркт), декомпенсация сердечной недостаточности (сердечная астма), повышается вероятность аритмий (в т. ч. злокачественных). Кроме того, следует учитывать потенциальную опасность транзиторной артериальной гипертензии для церебрального кровообращения (ишемия мозга).

В исследовании Muller J.E. и со-авт. (1996) было установлено, что относительный риск развития инфаркта миокарда во время полового акта и в последующие 2 часа в 2,5 раза, а у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда, почти в 3 раза выше, чем во время иной активности [26]. Расчеты этих исследователей показывают, что у практически здорового (без явной ишемической болезни сердца) 50-летнего мужчины вероятность развития инфаркта миокарда во время полового акта составляет 1 % на протяжении года, или 1 шанс из миллиона на протяжении часа. Если такой мужчина выполняет половой акт один раз в неделю, то риск развития инфаркта миокарда во время акта или в последующие 2 часа увеличивается всего до 1,01 % за год (2—3 шанса на миллион в час). И абсолютная величина риска, и его абсолютный прирост в этом случае выглядят не очень впечатляюще. Однако у мужчины того же возраста, столь же активного в сексуальном отношении, но уже перенесшего инфаркт миокарда, исходная величина риска развития повторного инфаркта миокарда составляет примерно 10 % за год, а во время половой активности и в последующие 2 часа риск возрастает до 10,1 %, т. е. он увеличивается с 10 до 20—30 шансов на миллион в час.

Безопасность лекарственной коррекции ЭД у больных с ССЗ

Эректильная дисфункция ограничивает сексуальную активность мужчин, уменьшая при этом риск обусловленных ею сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря внедрению ингибиторов ФДЭ5 значительно расширились возможности фармакологической коррекции ЭД, в т. ч. и у больных ССЗ. Актуальность проблемы предотвращения осложнений вновь выросла, хотя сами ингибиторы ФДЭ5 в целом не ухудшают, а скорее улучшают состояние кровообращения. В частности, прием Левитры в обычной дозе существенно не влияет на ЧСС, АД в покое и при нагрузке, а также на переносимость нагрузок. Более того, препарат замедляет развитие ишемии миокарда у больных ИБС при уровне нагрузок, соответствующем половому акту [38].

Огромный международный опыт применения ингибиторов ФДЭ5 свидетельствует об их безопасности при условии соблюдения определенных правил [7, 18]. Они были сформулированы еще в 2000 г. в виде специальных рекомендаций (Princeton Consensus Panel) [10]. В соответствии с этими правилами у каждого пациента, которому предстоит назначить ФДЭ5, необходимо, прежде всего, оценить риск, связанный с ССЗ (это рутинная для врачей-интернистов задача). Только после этого, в зависимости от степени риска, можно рекомендовать или возобновление сексуальной активности с применением для устранения ЭД ингибитора ФДЭ5 (если риск низкий), или временный (до существенного снижения риска за счет лечения) отказ от нее (если риск высокий). Пациенты с промежуточным риском сердечно-сосудистых осложнений должны пройти углубленное обследование, на основании результатов которого они все же должны быть отнесены к одной из вышеуказанных категорий (табл. 2).

Также следует помнить об опасности взаимодействия ингибиторов ФДЭ5 с некоторыми лекарствами, часто назначаемыми терапевтами, кардиологами, урологами. Это относится, прежде всего, к нитратам и к донаторам NO (молсидомин, нитропруссид натрия) — их нельзя применять вместе с ингибиторами ФДЭ5. Альфа-адреноблокаторы в сочетании с этими препаратами необходимо использовать с особой осторожностью.

Таблица 2.
Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ЭД и тактика врача

Таким образом, за последние годы произошли радикальные перемены в представлениях о проблеме ЭД. Прежде всего, стало очевидным, что это заболевание весьма распространено и в большинстве случаев связано с факторами риска ССЗ. Оно само, как правило, является сосудистым поражением и обычно сочетается с такими заболеваниями, как атеросклероз, сахарный диабет, артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца. ЭД может быть скорректирована с помощью лекарственных средств (ингибиторы ФДЭ5). Восстановление половой активности безопасно даже у пациентов с болезнями сердечнососудистой системы, если при этом соблюдены определенные правила.

ЛИТЕРАТУРА
1. Andersson KE. Pharmacology of penile erection. Pharmacol Rev2001;53:417-50.
2. Behr-Roussel D, Corny D, Mevel K.etal. Erectile dysfunction: an erarly marker for hypertension? Am 1 Physiol 2004 in press.
3. Bivalacqua Tj, Usta MF, Champion HC, Ka-dowitz PI, Hellstrom Wj. Endothelial dysfunction in erectile dysfunction: role of the en-dothelium in erectile physiology and disease. J Androl 2003:24(suppl. 6):S17-37.
4. Blount MA, Beasley A, Zoraghi R, et al. Binding of tritiated sildenafil, tadalafil, or var-denafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004;66:144-52.
5. Bohlen JG, Held JP, Sanderson MO, Patterson RP. Heart rate, rate-pressure product, and oxygen uptake during four sexual activities. Arch Intern Med 1984;144:1745-48.
6. Bruckert E, Giral P, Heshmati HM, Turpin G. Men treated with hypolipidaemic drugs complain more frequently of erectile dysfunction, j Clin Pharm Ther 1996;21:89-94.
7. Cheitlin MD. Sexual activity and cardiovascular disease. Am j Cardiol 2003:92(9A):3M-8M.
8. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, Francis SH. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004;45:859-63.
9. Cirino G, Sorrentino R, di Villa Bianca R, et al. Involvement of beta 3-adrenergic receptor activation via cyclic GMP- but not NO-depen-dent mechanisms in human corpus caverno-sum function. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5531-36.
10. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease:recommenda-tions of The Princeton Consensus Panel. Am
J Cardiol 2000:86:175-81.
11. Derby CA, Barbour MM, Hume AL, McKinlay IB. Drug therapy and prevalence of erectile dysfunction in the Massachusetts Male Aging Study cohort. Pharmacotherapy 2001:21:676-83.
12. Fazio L, Brock G. Erectile dysfunction: management update. CMAJ 2004:170:1429-37.
13. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane Rj, McKinlay IB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study, j Urol 1994:151:54-61.
14. Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study. Prev Med 2000:30:328-38.
15. Ferrario CM, Levy P. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy. J Clin Hypertens 2002:4:424-32.
16. Fogari R, Zoppi A. Effects of antihypertensi-ve therapy on sexual activity in hypertensive men. Curr Hypertens Rep 2002:4:202-10.
17. Grimm RH, Grand its GA, Prineas Rj,et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997:29(1 Pt 1):8-14.
18. Jackson G, Betteridge J, Dean J, et al. A systematic approach to erectile dysfunction in the cardiovascular patient: a Consensus Statement. Update 2002. Int J Clin Pract 2002:56:663-71.
19. Jensen J, Lendorf A, Stimpel H, et al. The prevalence and etiology of impotence in 101 male hypertensive outpatients. Am J Hypertens 1999:12:271-75.
20. Kendirci M, Bivalacqua TJ, Hellstrom WJ. Vardenafil: a novel type 5 phosphodieste-
rase inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacother 2004:5:923-32.
21. Khan MA, Morgan RJ, Mikhailidis DP. The choice of antihypertensive drugs in patients with erectile dysfunction. Curr Med Res Opin 2002:18:103-07.
22. LlisterriJL, Lozano Vidal JV, Aznar Vicente J, et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. Am J Med Sci 2001:321:336-41.
23. Matsumoto A, Morita T, Kondo S. Alpha-ad-renoreceptor-mediated penile erection in dogs: in vivo and in vitro observations. J Smooth Muscle Res 2000:36:169-79.
24. Mirone V, Imbimbo C, Bortolotti A, et al. Cigarette smoking as risk factor for erectile dysfunction: results from an Italian epide-miologicalstudy. Eur Urol2002:41:294-97.
25. Moreira ED, Bestane WJ, Bartolo EB, Fittipa-Idi JA. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil. Sao Paulo Med J 2002:120:49-54.
26. MullerJE, MittlemanA, MaclureM, Sherwood IB, Tofler GH. Triggering myocardial infarction by sexual activity. Low absolute risk and prevention by regular physical exertion. Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. JAMA 1996:275:1405-09.
27. NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993:270:83-90.
28. Nicolosi A, Moreira ED, Shirai M, Bin Mohd Tambi Ml, Glasser DB. Epidemiology of erectile dysfunction in four countries: cross-national study of the prevalence and correlates of erectile dysfunction. Urology 2003:61:201-06.
29. O'Kane PD, Jackson G. Erectile dysfunction: is there silent obstructive coronary artery disease? Int J Clin Pract 2001:55:219-20.
30. Rizvi К, Hampson IP, Harvey JN. Do lipid-lowering drugs cause erectile dysfunction? A systematic review. Fain Pract2002;19:95-98.
31. Saenz de Tejada I, Kim NN, Goldstein I, Traish AM. Regulation of pre-synaptic alpha adrenergic activity in the corpus caverno-sum. IntJ Impot Res 2000(suppl. 1):S20-25.
32. Saenz de Tejada I, Angulo 1, Cuevas P, et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int 1 Impot Res 2001;13:282-90.
33. Sasayama S, Ishii N, Ishikura F, et al. Men's Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Circ 1 2003:67:656-59.
34. Shiri R, Koskimakij, Hakkinenj,etal. Tampere Ageing Male Urological Study. Effects of age, comorbidity and lifestyle factors on erectile
function: Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS). Eur Urol 2004:45:628-33.
35. SilvestriA, Galetta P, Cerquetani E,et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side effects and is reversed by placebo. Eur Heart j 2003:24:1928-32.
36. Solomon H, Man JW, Jackson G. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator. Heart 2003:89:251-53.
37. Teixeira CE, Baracat JS, Zanesco A, Antunes E, De Nucci G. Atypical beta-adrenoceptor subtypes mediate relaxations of rabbit corpus cavernosum. j Pharmacol Exp Ther 2004:309:587-93.
38. Thadani U, Smith W, Nash S, et al. The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for
the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease, j Am Coll Card/o/ 2002:40:2006-12.
39. Mentors/ F, Padma-Nathan H, Buvat J, Schwaibold H, Beneke M, Ulbrich E, Bandel T, Porst H. For the Vardenafil Study Group, Earliest Time to Onset of Action Leading to Successful Intercourse with Vardenafil Determined in an At-Home Setting: A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial. J Sexual Medicine 2004:1:164-74.
40. Stief C, Valiquette L, Mentors/ F, et al. Vardenafil (Levitra") improves maintenance success rates from 15 minutes to up to 12 hours from time of dosing to start of sexual activity, presented at the 4th World Congress on the Aging Male. 26-29 February 2004, Prague, The Aging Male 2004:7(1):58.

Комментарии