Топическая терапия воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей: новая форма фузафунгина - показания и преимущества

М.В.Субботина
ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Росздрава

Местная антибактериальная терапия локальных воспалительных процессов является оправданной и привлекательной. Современные технологии позволяют доставить лекарство в патологический очаг с помощью управляемого потока магнитных частиц [5], фотодинамической терапии [11], благодаря специфическим иммунным реакциям и другим способам. При воспалительных процессах в оториноларингологии доставку антибактериального средства можно осуществлять просто с помощью аэрозолей, спреев, капель, вводя их в полость носа, околоносовых пазух, среднего уха, наружный слуховой проход, лакуны миндалин.

Системная антибактериальная терапия острых респираторных заболеваний (ОРЗ) показана только при наличии бактериальных осложнений, таких как [15, 24]:

- острый синусит среднетяжелого/тяжелого течения, с длительной симптоматикой, проявляющийся слизисто-гнойными или гнойными выделениями из носа и/или в ротоглотку, повышением температуры тела более 37,5°С, болью и болезненностью при пальпации в проекции синуса, аносмией, полным затемнением или уровнем жидкости в одном или более синусах или сопровождающийся осложнениями со стороны орбиты или оболочек мозга;
- гнойный лимфаденит;
- острый тонзиллофарингит предполагаемой или установленной стрептококковой этиологии: β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА);
- паратонзиллярный абсцесс;
- острый гнойный средний отит;
- респираторный микоплазмоз и хламидиоз;
- бактериальная пневмония.

В многоцентровом исследовании, проведенном врачами Франции, Канады и Нидерландов, установлено, что большинство случаев острого синусита излечивается спонтанно, не требует выписывания антибиотиков, которые только снижают риск осложнений в 3,3 раза, не влияя на возникновение рецидива. Наиболее показаны антибиотики при неблагополучном состоянии полости рта и зубов и при приеме антибиотиков в течение последних 2 мес [26]. Неосложненные случаи ОРЗ не требуют назначения системных антибиотиков: легкое течение синусита, катаральная его форма, проявляющаяся слизистыми или слизисто-гнойными выделениями из носа и/или в ротоглотку, повышением температуры тела до 37,5°С, гипосмией и пристеночным затемнением на рентгенограммах околоносовых пазух менее 6 мм, а также инфекции глотки нестрептококковой этиологии [19, 21]. Более того, их назначение может способствовать формированию резистентных штаммов бактерий, аллергическим реакциям, вторичным иммунодефицитам, грибковой колонизации слизистых оболочек, развитию побочных эффектов антибиотиков (блокада сердца, фотосенсибилизация и др.).

Этиологию острого тонзиллофарингита можно примерно определить по клинической картине (таб. 1). Стрептококковая природа острого воспалительного процесса в глотке выявляется у 10-15% взрослых пациентов и до 30% детей [4].

Таблица 1

Дифференциальная диагностика тонзиллофарингитов

Перечень диагностических исследований при тонзиллите и фарингите включает общий анализ крови (для исключения инфекционного мононуклеоза и заболеваний крови), общий анализ мочи, мазок из зева на дифтерию, выделение культуры возбудителя из мазков с поверхности миндалин, экспресс-диагностику стрептококкового антигена и иммуносерологические пробы. Зачастую в рутинной врачебной практике бактериологичекие методы не являются ранними, поэтому определить необходимость назначения системной антибактериальной терапии острого тонзиллофарингита можно на основании разработанных шкал Centorа и MacIssaac (табл. 2) [21].

Таблица 2

Шкала MacIssaac для определения вероятности БГСА как этиологии тонзиллофарингита (Toronto, 1997)

При оценке состояния пациента в 3 балла вероятность стрептококковой этиологии составляет около 30%, в 4 балла - около 70%. Если вероятность БГСА высокая (4-5 баллов), то антибактериальную терапию с целью эрадикации возбудителя назначают по клиническим показаниям с первых дней заболевания. Если низкая (2-3 балла), антибактериальную терапию начинают только при бактериологическом подтверждении наличия стрептококка. При определении у пациента суммы симптомов на 0-1 балл вероятность БГСА мала, системная антибактериальная терапия не нужна.

Острая респираторная инфекция, сопровождающаяся болью в горле, требует проведения дифференциальной диагностики с неинфекционной природой данных симптомов. Боль в горле могут вызвать такие грозные заболевания, как стенокардия и инфаркт миокарда, злокачественные новообразования глотки и гортани, болезнь крови (агранулоцитоз, острый лейкоз), инородные тела глотки и пищевода, а также афтозный стоматит, острый тиреоидит, шейный лимфаденит, опоясывающий лишай (герпес-вирусная инфекция), периодонтит, сиалоаденит, анемия, болезни позвоночника (остеохондроз, остеоартрит), синдром Eagle (удлинение и болезненность шиловидного отростка), раздражение верхних дыхательных путей химическими веществами, дымом и т.д. [24]. Алгоритм назначения антибиотиков при болях в горле можно представить в виде схемы [24] (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм назначения антибактериальных препаратов при боли в горле [24].

Кашель - еще одна из частых жалоб, которые предъявляют пациенты с ОРЗ на приеме у врача. Другими причинами возникновения кашля могут быть синусит, бронхиальная астма, инородные тела в дыхательных путях, опухоль глотки и гортани, лимфаденит внутригрудных лимфатических узлов, заболевания сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальный рефлюкс), гельминтозы, коллагенозы, прием некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов ангиогензинпревращающих ферментов), психотравмирующие ситуации, ларингоневроз [6, 15].

В типичных случаях ОРЗ оправдано применение местной терапии, направленной на ликвидацию основных симптомов заболевания - насморка, кашля и болей в горле. Ее преимуществами являются: непосредственное воздействие на очаг инфекции, оптимальная концентрация в нем лекарственного препарата, отсутствие системного воздействия, меньший риск селекции резистентных штаммов микроорганизмов. Главные требования к топическим антимикробным препаратам:

- широкий спектр действия;
- отсутствие токсического эффекта и возможность назначения их пациентам для самостоятельного применения;
- низкая всасывательная способность со слизистых оболочек;
- низкая аллергенность;
- отсутствие раздражающего действия;
- отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт.

Одним из таких препаратов является местный антибиотик широкого спектра действия фузафунгин (Биопарокс), представляющий собой экстракт из гриба рода Fusarium lateritium (штамм WR437), состоящий из циклогексапептидов, группы енниатинов, в которых α оксикислота представлена α оксиизовалериановой кислотой, а α-аминокислоты находятся в N-метилированной форме. Высока антибактериальная активность фузафунгина в отношении всех грамположительных бактерий, включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, а также некоторых грамотрицательных бактерий (Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis) и анаэробов, Candida albicans и Mycoplasma pneumoniae. Фузафунгин обладает антиадгезивной активностью по отношению к Haemophilus influenzae, не оказывая в отношении этого возбудителя прямого антибактериального действия [29].

Очевидно преимущество фузафунгина перед топическими антисептическими препаратами [15], которые подавляют нормальную микрофлору, оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку, подавляют местный иммунитет, не всегда эффективны в отношении вирусной инфекции. В исследовании R.Leclercq [34] установлено, что бактериостатический механизм действия фузафунгина, при котором происходит сдерживание роста и размножения микроорганизмов без разрушения их структуры (сохраняется стимуляция местного иммунитета пневмотропной флорой), более избирателен (не нарушает нормальный микробный пейзаж в ротоглотке) в отличие от бактерицидного действия антисептиков. При лечении фузафунгином сохраняется конкурентное равновесие между организмами орофарингеальной и кишечной флоры, не возникает резистентности у симбиотических бактерий [37], не подавляется местный иммунитет [16, 18] и не отмечается раздражающего действия на слизистую оболочку респираторого тракта.

Преимуществами фузафунгина являются: уникальный двойной механизм действия, включающий в себя выраженный антибактериальный (бактериостатический) и противовоспалительный эффекты, а также возможность одновременного лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [12, 17]. С помощью лазерной велосимметрии установлено, что размер частиц фузафунгина в среднем составляет 0,78 микрона, поэтому он в отличие от других спреев и аэрозолей легко проникает в труднодоступные участки дыхательных путей, в том числе и в околоносовые синусы. Фузафунгин выпускается в форме истинного аэрозоля, что позволяет применять его при любой локализации острой респираторной инфекции верхних дыхательных путей от носа и околоносовых пазух до гортани и бронхов. Частицы аэрозоля равномерно распределяются на слизистой оболочке, обеспечивая эффективную терапевтическую концентрацию. Это позволяет использовать один препарат для лечения всех проявлений ОРЗ от насморка, болей в горле до кашля и дисфонии, что экономически выгодно для пациента. Клиническая эффективность этиотропной терапии Биопароксом у больных ОРЗ с бактериальными осложнениями даже выше, чем системным антибиотиком [7].

Наряду с собственно антибактериальным бактериостатическим и противовоспалительным действием фузафунгин оказывает также и иммуномодулирующий эффект, способствующий более быстрому купированию симптомов заболевания. Механизм его действия отражен на рис. 2 [12]. Он изучен на молекулярном и клеточном уровнях. Фузафунгин в низких концентрациях ослабляет экспрессию активированными макрофагами молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), а в высоких полностью блокирует ее, но не влияет на высвобождение фактора хемотаксиса RANTES (экспрессируемого и секретируемого фактора, регулируемого через активацию нормальных Т-клеток), ответственного за активацию макрофагов. Под воздействием Биопарокса происходит стимуляция синтеза секреторных иммуноглобулинов. При одновременной высокой продукции IL-4 и IFN-y происходит торможение всех путей иммунного ответа, поэтому способность фузафунгина снижать продукцию IFN-y, в то же время поддерживать продукцию IL-4, можно рассматривать как иммуномодулирующую активность, которая способствует развитию антибактериального гуморального иммунного ответа. Препарат подавляет продукцию провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α (TNF-α) на 75%, интерлейкина-1, -6 и 8 (IL-1,IL-6, IL-8), действуя главным образом на посттранскрипционном уровне. Выброс этих медиаторов запускает и поддерживает воспалительную реакцию организма в ответ на внедрение возбудителя: IL-1, IL-6 индуцируют лихорадку, активизируют синтез острофазных белков гепатоцитами, усиливают хемотаксис; IL-8 не только инициирует миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, но и повышает их способность к адгезии на эпителиальных клетках. Роль TNF-α в развитии воспаления заключается в том, что этот провоспалительный цитокин индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, синтез острофазных белков, экспрессию молекул межклеточной адгезии, продукцию и секрецию ряда цитокинов, активирует моноциты, макрофаги, Т-клетки. Фузафунгин также блокирует высвобождение макрофагами очага воспаления свободных кислородных радикалов без нарушения их фагоцитарной активности по кальцийзависимому механизму, в котором задействована АТФаза, ингибирует активацию и пролиферацию Т-клеток и подавляет синтез y-интерферона активированными Т-клетками [12, 18, 22-24].

Рис. 2. Механизм действия Биопарокса [12].

Благодаря выявленным свойствам, фузафунгин локализует воспалительный процесс при бактериальной и вирусной природе заболевания. Иммуномодулирующая активность пептидного антибиотика фузафунгина достигается также благодаря способности модулировать уровни рецепторов для IL-2 на мононуклеарах периферической крови и их цитотоксическую активность. От IL-2 зависит пролиферация NK-клеток и цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, через которые может реализоваться противовирусный клеточный ответ. Эти исследования позволяют расширить показания к назначению фузафунгина при вирусных и смешанных вирусно-бактериальных инфекциях [16, 18]. Противовоспалительные свойства фузафунгина подтверждены в ходе многочисленных клинических исследований. Под его влиянием отмечено увеличение концентрации sIgA в носовом, лакунарном секретах, а также в слюне, происходил быстрый регресс таких симптомов воспаления, как отек, боль, гиперсекреция слизи, заложенность носа, а также увеличение миндалин, гиперемия глотки, кашель (рис. 3) [9, 10, 14, 35, 36]. Местное противовоспалительное действие объясняет высокую эффективность фузафунгина при вирусной природе заболевания респираторного тракта: уменьшается адгезия вирусов к слизистой оболочке, блокируется процесс их репликации и предупреждается повреждение эпителиального пласта, что уменьшает его колонизацию бактериальными ассоциациями, а значит, предотвращает суперинфекцию. Применение фузафунгина в лечении ОРЗ у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой значительно снижало число патогенов и ассоциированного микробного представительства на слизистой оболочке верхних дыхательных путей, благоприятно сказывалось на симптомах обструкции [1, 30]. Широко применяется препарат для лечения пациентов с ринитом, синуситом, тонзиллитом, фарингитом, ларингитом [26, 27, 31, 33, 35-37], при этом достигается эрадикация возбудителя, восстановление функции пораженных органов. Группой ученых Российского государственного медицинского университета и Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы под руководством д-ра мед. наук проф. Т.И. Гаращенко было проведено клиническое исследование, преследовавшее одновременно несколько целей: исследовать уровень заболеваемости гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) у детей с хроническим тонзиллитом после профилактического курса терапии с использованием аэрозоля фузафунгин, а также оценить изменение симптомов заболевания у детей с хроническим тонзиллитом после проведения 14-дневного курса терапии с использованием фузафунгина, исследовать характер местного воздействия препарата на некоторые виды стрептококков и на грибковую инфекцию [4]. Пациентам с хроническим тонзиллитом фузафунгин назначали в виде одного профилактического курса. В течение 14 дней этим детям регулярно проводили орошение зева: по 4 дозы 3 раза в день после еды, а также по 2 дозы в каждый носовой ход 3 раза в день. Было определено, что через 3 мес после окончания лечения число носителей стрептококковой инфекции сократилось больше чем в 5,5 раза. Сразу после курса местного лечения фузафунгином отмечено сокращение числа пациентов с проявлениями фарингомикоза (Candida albicans) в 2,4 раза. В период эпидемии гриппа среди тех, кто получал профилактическую терапию фузафунгином, заболели только 8% школьников, тогда как в группе детей, которые не были защищены никакими профилактическими методами, заболеваемость составила 62%. Под воздействием фузафунгина отмечено снижение заболеваемости ОРВИ в 7,5 раза. Авторы рекомендуют данный препарат для плановой сезонной профилактики обострений хронического тонзиллита у детей в эпидемическом и межэпидемическом периодах [4], учитывая, что фузафунгин не влияет на двигательную активность мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа у здоровых людей [22]. У больных острым риносинуситом скорость мукоцилиарного транспорта на 30% увеличивается при использовании фузафунгина [25, 32]. Становится очевидным, что уникальная способность фузафунгина подавлять инфекцию и воспаление делает его препаратом первого выбора для местного лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Назначение фузафунгина с первого дня терапии способствует быстрейшему выздоровлению пациентов с ОРЗ. Благодаря местному противовоспалительному действию фузафунгин эффективен при лечении обострений хронического аденоидита [2, 3, 8], после оперативных вмешательств на ЛОР-органах он сокращает реабилитационный период и улучшает его течение: уменьшает отечность слизистой оболочки, восстанавливает носовое дыхание, уменьшает выделения из носа, головную и лицевую боль, уменьшает риск возникновения спаек после операции, развитие осложнений, сокращает сроки пребывания в стационаре и сроки временной нетрудоспособности. К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт по использованию фузафунгина в реабилитационном периоде при оперативных вмешательствах на верхних дыхательных путях [13, 17]: применение его 3 дня до и 7 дней после тонзиллэктомии позволяет сократить послеоперационный койкодень и улучшить качество жизни больного. Назначение фузафунгина при ринологических операциях (подслизистая резекция носовой перегородки, полипотомия, конхотомия, гаймороэтмоидотомия) возможно только после удаления носовых тампонов, т.е. обычно через 48 ч после операции, а при функциональной эндоназальной ринохирургии - сразу же после оперативного вмешательства [13]. Благодаря противовоспалительному действию препарата устраняется отечность в области соустий околоносовых пазух, в кратчайшие сроки восстанавливается их аэрация. Доказана эффективность применения фузафунгина после микрохирургических операций на структурах гортани, после экстирпации гортани позволяет избежать трахеобронхита [23]. Эффективность препарата не снижается при проведении повторных курсов лечения, и его назначение в адекватной дозе с обязательным соблюдением режима дозирования допустимо даже через достаточно короткие интервалы времени. Как показано в работах Г. А. Самсыгиной и соавт. [20], при повторных курсах применения фузафунгина показатель успешности лечения остается на столь же высоком уровне, как и при первом применении препарата (>94%). Даже при многократном применении фузафунгин не способствует формированию прямой и перекрестной резистентности возбудителей. Это объясняется тем, что молекула фузафунгина является пептидом и имеет кольцевую структуру, поэтому защищена от многих ферментов прокариотов. Чтобы избежать атак всех бактериальных пептидаз требуется регулярное повторное орошение слизистой оболочки верхних дыхательных путей каждые 4 ч. Механизм высокой эффективности фузафунгина даже при повторных курсах и отсутствие формирования резистентности к нему микроорганизмов можно объяснить тем, что подобно дефенсинам - антибиотикам животного происхождения, синтезируемым нейтрофильными гранулоцитами, клетками Панета кишечника, клетками кожи, - фузафунгин встраивается в мембрану прокариота и формирует нерегулируемый ионный канал. Тем самым в клетке микроба нарушается работа K⁺- Na⁺-АТФ-азы и АТФ-синтетазного комплекса, связанного с мембраной, в клетку начинает поступать вода, на откачивание которой из цитоплазмы тратится большое количество АТФ, снижается мембранный потенциал микробной клетки. При этом она не гибнет, но и не может размножаться, выделять токсины [16]. Против дефенсинов не развивается бактериальной резистентности из-за того, что основой эффективности их действия является гидрофобность клеточной мембраны и уникальный состав бактериальных фосфолипидов, который не может быть изменен самой бактериальной клеткой. Высокая клиническая эффективность фузафунгина обусловлена его свойствами ингибировать способность бактерий к адгезии. Хорошо это проявляется на примере Haemophilus influenzae. Благодаря этим свойствам фузафунгин нашел применение в клинической практике у часто болеющих детей [20]. Особого внимания заслуживают результаты российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости фузафунгина (программа ЧИБИС), проведенного в России 2004-2005 гг. с участием 2609 часто болеющих детей с ОРЗ. Как показала программа, применение фузафунгина при ОРЗ у часто болеющих детей позволяет достигнуть полного выздоровления в течение 7-10-дневного периода наблюдения у 88,1% пациентов. При этом фузафунгин обеспечивает быструю положительную динамику симптомов воспаления как горла, так и носа. Кроме того, и врачи, и пациенты, принимавшие участие в программе ЧИБИС, отметили отличную переносимость лечения фузафунгином: побочные и нежелательные явления были выявлены менее чем у 2% пациентов.

Рис. 3. Динамика симптомов ОРЗ под влиянием Биопарокса [14].

Грибы рода Сandida в большей мере колонизируют слизистые оболочки больных со снижением функции иммунной системы, чем у пациентов с нормальным ее функционированием. Фузафунгин проявляет достаточную фунгистатическую активность против С. albicans при низком риске развития вторичного кандидоза, что оправдывает его назначение при респираторных инфекциях у часто болеющих на иммуносупрессивном фоне.

На сегодняшний день в аптеки России поступила созданная компанией «Сервье» (Франция) новая форма фузафунгина (Биопарокс), которая сохранила действующее вещество, обладающая стабильным спектром антибактериального действия и самостоятельным противовоспалительным эффектом. Как и старая форма, новая высокоэффективна с первого дня лечения при симптомах простудных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии: насморке, заложенности носа, боли в глотке, охриплости голоса, при фарингите, аденоидите, тонзиллите, бронхите, а также после хирургических вмешательств на ЛОР-органах и эндотрахеального наркоза. Причиной создания нового фузафунгина (Биопарокс) стала мировая конвенция, подписанная в 90-х годах XX века по запрету фреона в качестве газа-пропеллента. В новом Биопароксе используется норфлуран, который безопасен и применяется на сегодняшний день в большинстве ингаляционных препаратов для лечения бронхальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Активное вещество препарата фузафунгин растворяется в пропелленте хорошо, что позволило сократить количество газа в новом Биопароксе почти вдвое.

Для уменьшения запаха и вкуса нового Биопарокса значительно уменьшено содержание в нем эфирного масла изопропилмиристата, этанола и ароматической добавки. Благодаря тому, что количество вспомогательного вещества сокращено, переносимость препарата повысилась, уменьшилось содержимое флакона с 20 мл раствора в прежней форме до 10 мл в новой с тем же содержанием активного вещества фузафунгина (50 мг в баллоне).

За счет усовершенствования технологии производства оптимизирован режим дозирования Биопарокса: детям от 2,5 до 14 лет - по 2 ингаляции через рот и/или по 1 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Взрослым - по 4 ингаляции через рот и по 2 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Терапевтическая концентрация антибиотика при разовом использовании (4 ингаляции через рот или в каждую половину носа) составляет 60 мкг/л в слизистой оболочке носа, 40 мкг/л - в гортани и трахее. Были модернизированы насадки для носа и горла, создана дополнительная детская насадка для носа, которая позволяет успешно лечить насморк и заложенность носа у детей младшего возраста. Один флакон нового Биопарокса содержит 400 ингаляционных доз.

В многочисленных исследованиях (F.Chabolle, 1999, Франция; R.Eccles, 2000, Великобритания; C.Bouter, 2002, Голландия; R.Mosges 2002, Германия; DJurkiewicz, 2003, Польша) была показана эффективность новой формы фузафунгина при всех заболеваниях и симптомах, при каких он применялся ранее. Еще раз подтверждено, что фузафунгин устраняет симптомы острого риносинусита в первые дни заболевания и предотвращает развитие его более тяжелых форм. Проведенные клинические испытания убедительно подтвердили наличие открытых ранее противовоспалительных свойств препарата, поскольку только этими свойствами может быть объяснен его эффект в ситуациях, когда воспалительный процесс в верхних дыхательных путях имеет не бактериальную, а иную (вирусная, аллергическая) природу [12]. Новый Биопарокс также безопасен: не изменяет активность мукоцилиарного транспорта и показатели риноманометрии у здоровых добровольцев [25]. Наконец, существует еще одна немаловажная деталь применения фузафунгина: местная терапия одним препаратом одновременно и полости носа, глотки и гортани, а также бронхов экономически выгодна для пациента, повышает приверженность лечению, способствует эффективной борьбе с инфекцией дыхательных путей, не создавая резистентных штаммов. Количество впрыскиваний уменьшилось в 2-4 раза у детей и практически вдвое у взрослых при новой форме препарата. В 1 флаконе фузафунгина содержится 400 ингаляционных доз, т.е. одного флакона хватит на 2 полных курса лечения взрослому и почти на 4 ребенку. С точки зрения практического применения это позволит обеспечить более удобное применение новой формы фузафунгина и существенно сэкономить денежные средства. Уменьшение применяемой дозы введения новой формы не означает снижения количества фузафунгина. Несомненным преимуществом перед другими топическими препаратами является высокая стабильность спектра активности в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что позволяет рекомендовать его как средство первого выбора как для лечения, так и для профилактики ОРЗ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Арефьева НА. Биопарокс в лечении респираторных инфекций у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Вестн. оториноларингол. 2007; 5: 71-4.
2. Бойко НВ. Применение Биопарокса в лечении аденоидитау детей и взрослых. Респират. забол. 2001; 1:4-5.
3. Вавилова ВП, Гаращенко ТИ. и др. Биопарокс в лечении хронического аденоидита у детей. Вопр. совр. педиат. 2002; 6:38-42.
4. Гаращенко ТИ, Гаращенко МВ, Кубылинская ИА, Овечкина НВ, Кац ТГ. Профилактическая эффективность Биопарокса у детей с хроническим тонзиллитом. Вестн. оториноларингол. 2009; 6: 83-7.
5. Добрецов КГ. и др. Применение магнитных наночастиц в оториноларингологии. Вест. оториноларингол. Прил. 2009; 5:21-2.
6. Зайцева ОВ. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему. Рус.мед. журн. 2003; 1:49-54.
7. Кладова ОВ., Харламова Ф.С., Фельдфикс ЛИ, Гриненко НА, Учайкин В.Ф. Эффективность и безопасность лечения Биопароксом острых респираторных заболеваний с бактериальными осложнениями. Педиатрия. Прил. к журналу Cons. Med. 2006; 08 (2).
8. Козлов В.С., Карпов В.А. Роль местной терапии в лечении хронического аденоидита. Рус.мед. журн. 2002; 20: 6-8.
9. Козлов В.С. Роль Биопарокса в терапии острого бактериального синусита. Рос. оториноларингол. 2005; 4:23-6.
10. Коровина НА., Овсянникова ЕМ., Заплатников АЛ. Возможности местной антибактериальной терапии при респираторной инфекции у детей. Вопр. совр. педиат. 2002; 1. Топическая антибактериальная терапия острых респираторных вирусных инфекций у детей. Педиатрия. 2005; 7 (1): 26-8.
11. Лапченко А.С., Лапченко АА. Эффективность антимикробной фотодинамической терапии воспалительных заболеваний ЛОР-органов. Вестн. оториноларингол. Прил. 2009; 5:39-40.
12. Лопатин А.С., Варвянская АВ. Противовоспалительные свойства фузафунгина. Вестн. оториноларингол. 2010; 2:
13. Носуля ЕВ. и др. Клиническая эффективность применения Биопарокса после ринохирургических вмешательств. Рос. ринол. 2001; 3: 17-22.
14. Овчинников Ю. М. Свистушкин ВМ, Никифорова ГН. Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Инф. и антимикроб. тер. 2000; 6:3-6.
15. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. Под ред. А.А.Баранова. М., 2008.
16. Полевщиков АВ, Рязанцев СВ. Механизмы высокой антибактериальной эффективности Биопарокса. Новости отриноларингол. и логопатол. 2000; 1:103-5.
17. Рязанцев В.С. Применение ингаляционного антибиотика Биопарокса в оториноларингологии. Новости оториноларингол. и логопатол. 1997; 3:41-3.
18. Рязанцев В.С., Полевщиков АВ. Фузафунжин усиливает цитотоксичность Т-лимфоцитов и экспрессию CD25. Новости оториноларингол. и логопатол. 1999; 3 (19): 142-4.
19. Рязанцев С.В. Роль местной и общей противовоспалительной терапии в комплексном лечении острых синуситов. Рос. оториноларингол. 2005; 4:22-3.
20. Самсыгина ГА, Фитилев СБ. Биопарокс в лечении острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей (по материалам многоцентрового исследования по программе ЧИБИС). Cons. Med. 2005; 2.
21. Сидоренко СВ., Гучев ИА. Тонзиллофарингит: вопросы диагностики и антибактериальной терапии. Cons. med. Инфекции и антимикроб. тер. 2004; 4:36-8.
22. Субботина М.В., Дудкин С.В Влияние фузафунгина на мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки носа здоровых людей. 2009; 11:40-4.
23. Ушаков В.С., Рязанцев С.В. Новости оториноларингол. 1998; 4 (16): 88-90
24. Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Методические рекомендации. Сост. С.В.Рязанцев, В.И.Коцеровец. СПб.: Национальный регистр, 2008.
25. Bercin S, Ural A, Kutluhan A. Effects of topical drops and sprays on mucociliary transport time and nasal air flow. Acta Otolaryngol 2009; 129.
26. Blin P et al. Effectiveness of antibiotics for acute sinusitis in real-life medical practice. Brit J Clin Pharmacol 2010; 70: 418-28.
27. Cuenant G. Value of Locabiotal in rhinosinusitis. Rhinology 1998; 4 (suppl.5): 69-74.
28. German Fattal M. Fusafungine. An antimicrobial agent for the local treatment of respiratory tract infections. Clin Drug Invest 1996; 6:308-17.
29. German Fattal M. Expression and modulation of ICAM-1, TNF-α and RANTES in human alveolar macrophages from lung-transplant recipients in vitro. Transpl Immunol 1998; 6: 1983-92.
30. Ghaem A, Harpey C. Evaluation de l'activit anti-inflammatoire de Locabiotal pressurise par rhinomanom_trie. Etude _ double insu contre placebo.JAMA 1985; 10: 8-10.
31. Hamman KF. Fusafungine in isolated acute laryngitis. Phase IV Study. HNO 1994; 42:113-8.
32. Jurkiewicz D, Ochwat A. Efficacy and safety assessment program of fusafungin in the treatment of acute upper respiratory tract infections in adults (PROFIL): multicenter study in Poland. Pol Merkur Lekarski 2003; 14 (81): 189-93.
33. Kroslak M. Efficacy and acceptability of fusafungine, a local treatment for both nose and throat infections in adult patients with upper respiratory tract infections. Curr Med Res Opin 2002; 18: 194-200.
34. Leclerq R, Auzou M. Evaluation of the in vitro activity offusafungine. Chenotherapy 2005; 17 (Suppl 3): 210.
35. Lund VJ, Grouin JM, Eccles R et al. Efficacy of fusafungine in acute rhinopharyngitis: a pooled analysis. Rhinology 2004; 42: 207-12.
36. Mosges R, Spaeth J, Berger K et al. Topical treatment of rhinosinusitis with fusafungine nasal spray. Arzneim Forsch Drug Res 2002; 12: 877-83.
37. Reinert P. Value of rapid tests for the detection of Locabiotal in tonsillitis. Drugs Dis 1989; 5 (suppl. 1): 113-23.

Комментарии