Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину

Опубликовано в издании:
Гастроэнтерология №2, 2009, с.4-8 / приложение consilium medicum / О.А.Саблин, Т.А.Ильчишина
ФГУЗ «Всероссийский Центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова» МЧС России

Необходимо признать, что чрезвычайно привлекательная идея этиологического лечения Helicobacterpylori-ассоциированных заболеваний, несмотря на почти 30-летнюю историю, не решена. Современные, научно обоснованные и стандартизованные схемы эрадикационной терапии (ЭТ), к сожалению, не приводят к полному уничтожению бактерии. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori (НР) варьирует в различных регионах мира от 30 до 90%.

Одной из основных причин неудач при ЭТ считается резистентность бактерии к используемым антибиотикам. В настоящее время описана резистентность НР ко всем группам антибиотиков, которые используются в схемах противохеликобактерной терапии: производным нитроимидазола, макролидам, лактамам, тетрациклинам и нитрофуранам.

В значительной степени прогноз ЭТ определяется резистентностью НР к кларитромицину (J.Lee, 2005), так как именно данный препарат входит в состав наиболее эффективных схем терапии хеликобактериоза. Известно, что устойчивость НР к кларитромицину является ключевым предиктором неэффективности данных схем эрадикационной терапии в целом, поэтому использование кларитромицина в терапии 1-й линии, согласно 3-му Маастрихтскому соглашению, имеет смысл только в том случае, если первичная устойчивость к этому антибиотику составляет менее 15-20%.

Практическое значение резистентности НР к кларитромицину подчеркивает F.Megraud (2004 г.) при анализе 20 европейских исследований, в которых проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1-й линии у 2751 пациента. В случае чувствительности штаммов НР к кларитромицину эрадикация достигалась в среднем у 88%, а при устойчивости - только у 18% пациентов.

Развитие первичной резистентности бактерий к макролидам, как и к другим антибиотикам, зависит от частоты их применения, в основном при инфекционных и респираторных заболеваниях. В то же время резистентность HP к кларитромицину в определенной степени определяется экономическими условиями. Так, низкие показатели резистентности НР к антибиотикам у населения развивающихся стран вероятно связаны с ограниченным применением данных средств, поскольку в большинстве случаев указанные препараты не производятся собственной промышленностью, а стоимость экспортируемых препаратов высока.

В то же время прямая взаимосвязь между увеличением частоты назначения кларитромицина и уровнем резистентности к нему НР существует не всегда. Так, например в Голландии, увеличение потребления кларитромицина не привело к значительному росту резистентности бактерии, что, возможно, объясняется осторожным отношением к антибиотикам в данной стране, отличающейся самым низким потреблением антибиотиков среди стран Европейского союза (O.Cars, 2001).

Вторичная (приобретенная) резистентность НР к применяемым антибиотикам, как правило, обусловлена неадекватным лечением: заниженными дозами препаратов, применением неполных схем лечения, несоблюдением сроков лечения и кратности приема. При этом определенное значение имеют этнические особенности пациентов. Установлено, что статистически значимым фактором риска развития вторичной резистентности НР к кларитромицину является негроидная раса (W.Duck, 2004).

Для оценки прогноза эрадикационной терапии существенное значение имеет индивидуальный антибактериальный анамнез пациента. Так, ретроспективное когортное исследование, проведенное в США, показало, что увеличение числа курсов лечения макролидными антибиотиками неизбежно влечет за собой рост резистентности HP к кларитромицину (B.McMahon, 2003). Неблагоприятное влияние предшествующего приема антибиотиков на эффективность эрадикационной терапии было продемонстрировано недавно в исследовании, проведенном в Финляндии (T.Koivisto, 2005).

Современные стандартизированные методы определения чувствительности к антибиотикам подразделяются на методы серийных разведений (в агаре и бульоне, метод микроразведений), диффузионные (дискодиффузионный метод и метод Е-тестов) и молекулярные методы.

Методы серийных разведений и Е-тесты (определение минимальной ингибирующей концентрации с помощью градиентных полосок) позволяют получить количественную характеристику чувствительности микроорганизмов - минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика в отношении данного возбудителя. Дискодиффузионный метод - наиболее простой, удобный и широко используемый при рутинном микробиологическом исследовании чувствительности. Он основан на регистрации диаметра зоны подавления роста микроорганизма вокруг бумажного диска с антибиотиком. В определенных пределах величина диаметра зоны подавления роста пропорциональна величине МПК, поэтому дискодиффузионный метод позволяет косвенно судить о ее величине. Дискодиффузионный метод является полуколичественным и позволяет подразделить все штаммы на 3 категории - чувствительные, умеренно резистентные и резистентные, но при регистрации и анализе диаметра зон он в ряде случаев приближается к количественным методам. Оценка результатов проводится с использованием критериев интерпретации, разработанных на основе корреляции значений диаметров зон подавления роста и МПК антибиотика (Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, 1999).

Молекулярные методы в свою очередь подразделяются на тесты, основанные на амплификации 2 3S рРНК или гибридизации (FISH-анализ).

Существует несколько механизмов формирования приобретенной резистентности к кларитромицину (R.Leclercq, 2002):

• модификация мишени (метилирование рибосом, мутации в рРНК, мутации в рибосомальных белках L4, L16,L22);
• активное выведение антибиотика из бактерии;
• ферментативная инактивация.

Механизм формирования резистентности НР к кларитромицину заключается в точечных хромосомных мутациях, приводящих к замене нуклеотидов в различных участках 23S рРНК, что приводит к нарушению связывания антибиотика с мишенью действия. Большинство авторов придерживаются точки зрения о появлении резистентных штаммов как результата точечных мутаций ранее существующих чувствительных штаммов (J.Kim, 2003; V.De Francesco, 2006), а не как следствия обмена генетическим материалом между различными штаммами бактерии (J.Yakoob, 2004).

В настоящее время описано более 20 мутаций, определяющих резистентность НР к кларитромицину (табл. 1).

Таблица 1. Мутации в рРНК НР, определяющие резистентность бактерии к кларитромицину

При этом наиболее часто выявляются мутации: А2143G, А2142G и А2142С, частота которых, по сводным данным разных исследований, составила 69,8,11,7 и 2,6% соответственно (С.А.Рачина, 2005). До сих пор дискутабельным остается вопрос о роли такой часто встречающейся мутации, как Т2182С, в развитии резистентности к кларитромицину у НР. За последнее десятилетие опубликованы работы, результаты которых как подтверждают (R.Khan, 2004; L.Chihu, 2005; P.Posteraro, 2006; J.Kim, 2008), таки опровергают данную точку зрения (С.Burucoa, 2005; K.Moder, 2007).

Чувствительными считаются штаммы НР с МПК от 0,016 до 0,125 мкг/мл. Резистентность к кларитромицину сопровождается значительным повышением МПК. При этом наличие мутаций А2142G и А2142С характеризуется высоким уровнем МПК для кларитромицина (более 64 мг/мл), в то время как для мутации А2143G характерны более низкие показатели МПК.

HP содержит два 23S рРНК гена, и в большинстве случаев мутации обнаруживаются в обеих копиях. В то же время описаны случаи гетерогенности в пределах одного штамма, что приводит к резистентности к кларитромицину, но характеризуется значительно меньшим уровнем МПК. Редкая распространенность гетерогенности штамма отражает высокую эффективность ДНК-рекомбинации, когда мутация в одной спирали переходит на вторую спираль 23S рРНК, что ведет к восстановлению высокого уровня резистентности к кларитромицину (A.Feydt-Schmidt, 2002; L.van Doorn, 2001; F.Megraud, 2004).

Вопросы взаимосвязи НР-кларитромицин-резистентных штаммов с различными генетическими факторами по-разному освещаются учеными различных географических зон. Так, в работе итальянских авторов (V.De Francesco, 2006) не было найдено зависимости между резистентностью к кларитромицину и vacA/cagA генотипом, в то время как исследователи Северного Уэльса сообщают о сильной корреляции между наличием кларитромицин-резистентных бактерий и присутствием одновременно cagA и s1m2 vacA-аллельной комбинации (100% резистентных и менее 50% чувствительных штаммов; N.Elviss, 2004).

Чрезвычайно важно, что при оценке чувствительности HP к кларитромицину необходимо учитывать возможность сосуществования у одного пациента нескольких штаммов НР: чувствительных и резистентных (P.Posteraro, 2006; Н.В.Захарова, 2009). В этом случае при определенном соотношении штаммов (10:1) «чувствительный» генотип может подавлять амплификацию мутантного (резистентного), что может привести к диагностическим ошибкам при использовании различных методов верификации мутации (C.Schabereiter-Gurtner, 2004).

Помимо наличия одиночной мутации, в последнее время все чаще публикуются работы, свидетельствующие о возможности одновременного существования нескольких мутаций, ответственных за резистентность к кларитромицину у одного штамма НР. Так, в работе чилийских авторов (L.Garrido, H.Toledo, 2007) из 10 резистентных штаммов только в 4 случаях была выявлена одиночная мутация, в то время как в оставшихся штаммах определялось 2 и более мутаций, ответственных за невосприимчивость к макролиду. В исследовании итальянских ученых, проведенных на большем материале, приводятся данные о выявлении единичной мутации в 74%, в то время как в оставшихся 26% случаях выявлялась комбинация одного или более мутантных штаммов с диким типом (S.Toracchio, 2004). Близкие значения (20,4%) были зафиксированы и в работе азиатских коллег (N.Noguchi, 2007).

Особого внимания заслуживает работа J.Kim и соавт. (2008 г.), где показано, что в первичных изолятах (от пациентов без предшествующего лечения) встречаются наиболее распространенные штаммы, такие как A2143G и T2182C. В то время как при вторичной резистентности наблюдается более выраженное разнообразие 23S рРНК мутантных штаммов, представленное не только двойными A2143G+T2182C, но и тройными (A2143G+T2182C+T2190C, А2143G+T2182C+C2195T и A2143G+T2182C+A2223G) мутациями. Наличие А2143G у всех вторично резистентных штаммов послужило основанием для выделения так называемых главных и вспомогательных мутаций.

В то же время существует предположение о ряде реже встречающихся мутаций как о маркерах азиатских популяций, а не как о штаммах, играющих самостоятельную роль в развитии резистентности (R.Khan, 2004). Существуют различия в частоте встречаемости отдельных штаммов по странам. Так, в штаммах, изолированных у корейских и китайских пациентов, не было выявлено А2142G-мутации (S.Chen, 2008; J.Kim, 2008). Данные мутации у кларитромицин-резистентных штаммов НР также не выявлялись в работах других авторов (R.Khan, 2004; C.Fontana, 2003).

Уровень первичной резистентности НР к кларитромицину в различных регионах мира представлен в табл. 2. К странам, которые преодолели 20% порог кларитромициновой резистентности относят Чили, некоторые районы Италии. В то же время в большинстве стран Европы и Азии по-прежнему возможно использование кларитромицина в схемах эрадикации НР 1-й линии.

Таблица 2. Уровень первичной резистентности НР к кларитромицину в разных регионах мира

Данные российских исследователей в целом совпадают с европейскими тенденциями. С одной стороны, наблюдается рост показателей резистентности НР к кларитромицину, а с другой - существенные различия в антибиотикорезистентности по регионам России, с максимальными показателями в центральных мегаполисах России. При этом большинство авторов считают, что критический порог кларитромициновой резистентности в 20% не преодолен (Л.В.Кудрявцева и соавт., 1998, 2001, 2004; Т.Л.Лапина, 2006).

Динамика резистентности НР к кларитромицину не характеризуется неуклонным прогрессивным ростом. В зависимости от эпидемиологических, экономических и других причин периодически отмечаются снижения кларитромициновой резистентности НР. Так, в 2001 г. в России уровень резистентности HР к кларитромицину несколько снизился. Если в 1999 г. в Москве он составлял 17,1%, в 2000 г. - 16,6%, то в 2001 г. - 13,8% (Л.В.Кудрявцева, 2001). В Казани в 2007 г. резистентные штаммы НР определялись только в 15% случаев (М.Консолар, 2007).

На этом фоне тревожными представляются данные исследователей из Санкт-Петербурга, представляющие критический уровень резистентности к кларитромицину в 22 и 39,2% у детей (Т.В.Мишкина, 2007; Н.И.Паролова, 2008) и 40% у взрослых (Ю.П.Успенский, Н.В.Барышникова, 2008) по данным молекулярно-генетического метода ПЦР. К сожалению, в первом случае авторами не указаны определяемые мутации, а во втором - какую резистентность (первичную или вторичную) исследовали у пациентов.

Молекулярные методы, несмотря на их преимущества в быстроте, тем не менее не лишены недостатков. Так, в одном из исследований (A.Feydt-Schmidt, 2002) из 69 случаев в 11 были получены расходящиеся с диффузионным методом результаты, что было связано с наличием в культуре одновременно чувствительных и резистентных штаммов. Такие же трудности были обнаружены и для наиболее многообещающего в настоящее время полимеразная цепная реакция в режиме реального времени, когда чувствительность теста при анализе биоптатов составила 82%, а при анализе образцов из кала - 73%, что явилось следствием ошибок в диагностике случаев с присутствием одновременно мутантных и диких генотипов (С.Schabereiter-Gurtner, 2004).

Кроме того, необходимо учитывать, что результаты любого исследования направлены на поиски именно той мутации, которая изучается в данной работе. Как результат полученные данные могут не отражать реальный уровень конкретных мутаций, ответственных за возникновение резистентности (F.Megraud, 2004; O.Sezgin, 2008).

Оценивая чувствительность НР к кларитромицину молекулярными методами, чрезвычайно важно помнить, что не всегда существует прямая зависимость между выявленной мутацией, ответственной за резистентность к кларитромицину, и фенотипическим проявлением данной мутации (К.Moder, 2007; N.Noguchi, 2007). Поэтому в таком важном вопросе, как определение резистентности к кларитромицину, следует учесть, что точность - более важный параметр, чем быстрота.

Одним из перспективных направлений преодоления резистентности НР к кларитромицину является использование адекватной желудочной кислотосупрессии при эрадикационной терапии. М.Sugimoto и соавт. (2008 г.) установили, что эрадикация НР оказывается эффективной независимо от чувствительности НР к кларитромицину, если время с внутрижелудочным рН 6,0.

Таким образом, в настоящее время в России применение кларитромицина в составе 1 -й линии эрадикационной терапии НР остается клинически оправданным. Убедительных исследований, свидетельствующих о преодолении в большинстве регионов России критического порога резистентности НР к кларитромицину на данный момент нет. В то же время очевидно, что с учетом актуальности и сложности проблема систематического мониторинга антибиотикорезистентности в различных регионах России должна быть не инициативой отдельных разрозненных исследователей, а важной составляющей системы здравоохранения.

Список литературы

1. Захарова Н.В. Helicobacterpylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии): Автореф. дис.… докт.мед. наук. СПб., 2009.
2. Консолар М. Новые подходы к диагностике и элиминации Helicobacter pylori при язвенной патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис.… канд. биол. наук. Казань, 2007.
3. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Проблема антибиотикорезистентности Helicobacter pylori у детей и выбор терапии. Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (5): 1 -4 .
4. КудрявцеваЛ.В, Исаков В А. Резистентность H. pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России и ее клиническое значение.Материалы П международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori». М., 1999.
5. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., Иваников И.О. и др. Резистентность H.pylori к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане в 2001 г.Педиатрия. 2002; 2 (приложение): 61 -3 .
6. Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О., Говорун В.М. Helicobacter pylori-инфекция: современные аспекты диагностики и терапии. Пособие для врачей. М., 2004.
7. Мишкина Т.В. Диагностическая значимость метода полимеразной цепной реакции при генотипировании Helicobacter pylori у детей с хронической гастродуоденальной патологией. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб, 2007.
8. Паролова Н.И. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции Нelicobacter pylori у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб, 2007.
9. Рачина С.А., Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 4: 369–92.
10. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.
11. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Оптимизация диагностики и лечения больных заболеваниями, ассоциированными с инфекцией Helicobacter pylory/усовершенствованная медицинская технология.. СПб., 2008.
12. Aboderin O, Abdu A, Odetoyin B et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori from patients in Ile-Ife, South-west, Nigeria. Afr Health Sci 2007; 3: 143–7 .
13. Boyanova L, Gergova G, Nikolov R et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 4: 409–15.
14. Buza? s G, Lotz G, Kiss A et al. The epidemiology of clarithromycin resistance of Helicobacter pylori infection in Hungary. Orv Hetil 2007; 31: 1461–7 .
15. Cars O, Molstad S, Melander Z. Variation in antibiotic use in the European Union. Lancet 2001; 357: 1851–3 .
16. Chen S, Li Y, Yu C. Oligonucleotide microarray: a new rapid method for screening the 23S rRNA gene of Helicobacter pylori for single nucleotide polymorphisms associated with clarithromycin resistance. J Gastroenterol Hepatol 2008; 1: 126–31.
17. Chisholm S, Teare E, Davies K, Owen R. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000–2005). Euro Surveill 2007; 7: E3–4.
18. Debets-Ossenkopp Y, Herscheid A, Pot R et al. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to metronidazole, clarithromycin, amoxicillin, tetracycline and trovafloxacin in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 511–5 .
19. De Francesco V, Margiotta M, Zullo A et al. Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori. Ann Intern Med 2006; 2: 94–100.
20. Duck W, Sobel J, Pruckler J et al. Antimicrobial resistance incidence and risk factors among Helicobacter pylori-infected persons, United States. Emerg Infect Dis 2004; 6: 1088–94.
21. Elviss N, Owen R, Xerry J et al. Helicobacter pylori antibiotic resistance patterns and genotypes in adult dyspeptic patients from a regional population in North Wales. J Antimicrob Chemother 2004; 2: 435–40.
22. Feydt-Schmidt A, Russmann H, Lehn N et al. Fluorescence in situ hybridization vs. epsilometer test for detection of clarithromycin-susceptible and clarithromycin-resistant Helicobacter pylori strains in gastric biopsies from children. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 2073–9 .
23. Filipec Kanizaj T, Katicic M, Skurla B et al. Helicobacter pylori eradication therapy success regarding different treatment period based on clarithromycin or metronidazole triple-therapy regimens. Helicobacter 2009; 1: 29–35.
24. Fontana C, Favaro M, Minelli S et al. New site of modification of 23S rRNA associated with clarithromycin resistance of Helicobacter pylori clinical isolates. Antimicrob. Agents Chemother 2002; 12: 3765–9 .
25. Garrido L, Toledo H. Novel genotypes in Helicobacter pylori involving domain V of the 23S rRNA gene. Helicobacter 2007; 5: 505–9 .
26. Hooton C, Dempsey C, Keohane J et al. Helicobacter pylori: prevalence of antimicrobial resistance in clinical isolates. Br J Biomed Sci 2006; 3: 113–6 .
27. Huang L, Zhuang M, Gu C et al. Antimicrobial resistance of 36 strains of Helicobacter pylori in adolescents. Zhongguo. Dang Dai Er Ke Za Zhi 2009; 3: 210–2 .
28. Hung KH, Sheu BS, Chang WL et al. Prevalence of primary fluoroquinolone resistance among clinical isolates of Helicobacter pylori at a University Hospital in Southern Taiwan. Helicobacter 2009; 1: 61–5 .
29. Janssen M, Hendrikse L, de Boer S et al. Helicobacter pylori antibiotic resistance in a Dutch region: trends over time. Neth J Med 2006; 6:
30. Khan R, Nahar S, Sultana J et al. T2182C mutation in 23S rRNA is associated with clarithromycin resistance in Helicobacterpylori isolates obtained in Bangladesh. Antimicrob Agents Chemother 2004; 9: 3567-9.
31. KimJJ, KimJG, Kwon D et al. Mixed-infection of antibiotic susceptible and resistant Helicobacter pylori isolates in a single patient and underestimation of antimicrobial susceptibility testing. Helicobacter 2003; 3:202-6.
32. KimJM, KimJS, Kim N et al. Gene mutations of23S rRNA associated with clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains isolated from Korean patients.JMicrobiol Biotechnol 2008; 9:1584-9 .
33. KohantebJ, Bazargani A, Saberi-Firoozi M, Mobasser A. Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori to selected agents by agar dilution method in Shiraz-Iran. Indian JMed Microbiol 2007;4:374-7.
34. Koivisto T, Rautelin H, Voutilainen M et al. Primary Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in the Finnish population. Aliment Pharmacol Пег 2005; 9:1009-17.
35. Kuwahara H, Kariu T, FangJ, Maeda H. Generation of drug-resistant mutants of Helicobacter pylori in the presence ofperoxynitrite, a derivative of nitric oxide, at pathophysiological concentration. Microbiol Immunol 2009; 1:1-7.
36. Leclercq R, Courvalin P. Resistance to macrolides and related antibiotics in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2002; 9:2727-34.
37. Liu Z, ShenJ, Zhang L et al. Prevalence ofA2143G mutation ofH. pylori-23S rRNA in Chinese subjects w ith and w ithout clarithromycin use history. BMC Microbiol 2008; 8: 81.
38. LeeJ, ShinJ, Roe I et al. Impact of clarithromycin resistance on eradication of Helicobacter pylori in infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2005; 4:1600-3 .
39.McMahonB,Hennessy T,BenslerJet al. The relationship amongprevious antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treatment outcomes for Helicobacter pylori infections. Ann Intern Med 2003; 6: 463-9.
40. Me?graud F. Hpylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 9:13 74-84.
41. Sugimoto M, Furuta T, Kodaira C et al. The Degree and Duration of Acid Suppression During Treatment Is Related to Helicobacter pylori Eradication. DDW, 2008.
42. Moder K, Layer F, Ko..nig W, Ko..nig B. Rapid screening of clarithromycin resistance in Helicobacter pylori by pyrosequencing. J Med Microbiol 2007t; 56:1370-6.
43.MohammadiM,DoroudD,MohajeraniN,MassarratS.Helicobacter pylori antibiotic resistance in Iran. WorldJ Gastroenterol 2005; 38: 6009-13.
44. Noguchi N, Rimbara E, Kato A. Detection of mixed clarithromycin-resistant and -susceptible Helicobacter pylori using nested PCR and direct sequencing ofDNA extracted from faeces.J Med Microbiol 2007; 9:1174-80.
45. OyedejiK, Smith S, Coker A, Arigbabu A. Antibiotic susceptibility patterns in Helicobacter pylori strains from patients with upper gastrointestinal pathology in western Nigeria. BrJBiomedSci2009; 1:10-3.
46. Posteraro P, Branca G, Sanguinetti M et al. Rapid detection of clarithromycin resistance in Helicobacter pylori using a PCR-based dena-turingHPLC assay.JAntimicrob Chemother2006; 1: 71-8.
47. Rafeey M, Ghotaslou R, Nikvash S, Hafez A. Primary resistance in Helicobacter pylori isolated in children from Iran.J Infect Chemother 2007; 5:291-5 .
48. Rimbara E, Noguchi N, Kawai T, SasatsuM. Novel mutation in 23S rRNA that confers low-level resistance to clarithromycin in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother 2008; 9:3465-6.
49. Schabereiter-Gurtner C, Hirschl A, Dragosics B et al. Novel Real-Time PCRAssay for Detection of Helicobacter pylori Infection andSimul-taneous Clarithromycin Susceptibility Testing of Stool and Biopsy Specimens.J ClinMicrobiol 2004; 42:4512-8.
50. Sezgin O, Aslan G, Altintas E et al. Detection of point mutations on 23S rRNA of Helicobacter pylori and resistance to clarithromycin with PCR-RFLP in gastric biopsy specimens in Mersin, Turkey. TurkJ Gastroenterol 2008; 3: 163-7.
51. Sung H, Chung H, Kim M, Lee G. Clinical Usefulness of Antimicrobial Susceptibility Test for Helicobacter pylori. KoreanJ Lab Med 2006; 3: 179-84.
52. Toracchio S, Aceto G, Mariani-Costantini R et al. Identification of a novel mutation affecting domain V of the 23S rRNA gene in Helicobacter pylori. Helicobacter 2004; 5:396-9.
53. Tuzun Y, Bayan K, Yilmaz S et al. The prevalence of primary and secondary Helicobacter pylori resistance to clarithromycin and probable contributing cofactors: data from southeastern Anatolia. Hepatogas-troenterol 2008; 81:289-93.
54. Van Doom I, Glupczynski Y, KustersJ et al. Accurate prediction of macrolide resistance in Helicobacter pylori by a PCR line probe assay for detection of mutations in the 23S rRNA gene: multicenter validation study. Antimicrob Agents Chemother 2001; 5:1500-4.
55. YakoobJ, Fan X, Hu G, ZhangZ. Genetic andphenotype changes following in vitro interactions between Helicobacter pylori strains. J Gastroenterol Hepatol 2004; 6: 626-31.
56. Zullo A, Perna F, Hassan C et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolatedin northern and central Italy. Aliment PharmacolTher 2007; 12:1429-34.

Комментарии