Осложнения терапии в поздних стадиях болезни Паркинсона и возможные подходы к их коррекции
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2002, № 4, с. 52-56
В.Л. Голубев
Complications of therapy of late Parkinson's disease stages and possible approaches to their correction
V.L. Golubev
Весь процесс лечения болезни Паркинсона (БП) можно разделить на два этапа: начальный, когда отмечается улучшение в состоянии больных и терапия, как правило, не сопровождается серьезными осложнениями, и более поздний, характеризующийся появлением новых симптомов и ятрогенных — связанных с лечением осложнений. Большинство больных, получающих специфическую антипаркинсоническую терапию, находятся на втором этапе лечения.
В соответствии со сказанным и побочные эффекты лечения БП ДОФА и его производными (ДОФА-содержащими) препаратами принято разделять на ранние и поздние. Ранние побочные явления (снижение аппетита, тошнота, рвота, диспепсические расстройства, ортостатическая гипотензия и др.) обычно возникают в первые дни и недели лечения дофаминомиметиками. Поздние побочные эффекты проявляются спустя 2—9 лет от начала терапии этими препаратами. Адаптация больного к ранним побочным эффектам в большинстве случаев достигается снижением дозы препарата без назначения дополнительных лекарственных средств. Поздние побочные явления труднее поддаются коррекции и требуют дифференцированного терапевтического подхода.
Основные проблемы на втором этапе лечения состоят в том, что снижается порог появления некоторых побочных эффектов, падает эффективность терапии, ухудшаются интеллектуальные способности больного и могут появиться другие психические расстройства, возникают так называемые флюктуации двигательного дефекта и дискинезии, а также колебания «немоторных» симптомов (сенсорных, вегетативных, психических). К этим ятрогенным осложнениям присоединяется ряд симптомов, не связанных с лечением и обусловленных прогрессированием самого заболевания (это прежде всего аксиальные симптомы — постуральная нестабильность, дисбазия и падения, расстройства сфинктеров, дизартрия, а также деменция и симптомы прогрессирующей вегетативной недостаточности), что и создает весьма сложную мозаичную картину патоморфоза БП. Таким образом, отдельные компоненты указанного патоморфоза имеют принципиально разное происхождение и требуют дифференцированного терапевтического подхода, что существенно усложняет тактику ведения больных.
Снижение порога развития некоторых побочных эффектов выражается в том, что при длительном лечении возникает тенденция к появлению оральных гиперкинезов при все меньшей дозе препарата. Снижение дозы леводопы приводит лишь к временному устранению гиперкинеза. Спустя какое-то время оральный гиперкинез появляется вновь и при меньшей дозе. Если же необходимо повышение дозы, эта локальная дискинезия может превратиться в генерализованный хореический гиперкинез.
Снижение эффективности терапии проявляется постепенным уменьшением продолжительности клинического эффекта отдельной дозы леводопы, что заставляет больного сокращать интервалы между приемами лекарства и в конце концов повышать его суточную дозу.
В последнее время все большее внимание в мире в плане преодоления проблемы осложнений поздних стадий терапии БП уделяется агонистам дофаминовых (ДА) рецепторов. Среди них активно применяются бромокриптин (парлодел), перголид (пермакс), пирибедил (проноран), прамипексол (мирапекс), ропинирол (реквип), допергин (лисенил, лизурид), апоморфин, каберголин и др. Все они являются агонистами Д2-рецепторов (в отношении Д1-рецепторов они ведут себя по-разному). Применение апоморфина ограничивается его нефротоксическими свойствами. Меньше побочных эффектов дают неэрголиновые производные, например проноран. Тошнота, рвота, ортостатические головокружения, которые могут возникать в начале применения агонистов ДА-рецепторов, устраняются назначением домперидона (мотилиума).
Агонисты ДА-рецепторов в разной степени воздействуют на все основные симптомы БП: тремор, ригидность, брадикинезию. Кроме того, им приписывают антиоксидантный эффект. Крайне важно, что от препаратов леводопы агонисты ДА-рецепторов отличаются меньшей способностью индуцировать дискинезии. Это их свойство активно используется в последнее время как для уменьшения выраженности осложнений терапии БП в ее поздних стадиях, так и с целью их профилактики. Кроме того, агонисты ДА-рецепторов хорошо сочетаются с используемыми препаратами других классов для лечения БП. Согласно последним данным, они оказывают также нейропротективное действие.
При длительной терапии БП пациент, как правило, постепенно расширяет арсенал используемых лечебных средств, добавляя в схему лечения другие препараты, что всегда необходимо учитывать при коррекции тех или иных побочных эффектов. Серьезными и труднокурабельными осложнениями специфической терапии паркинсонизма иногда становятся ортостатическая гипотензия и психические расстройства на фоне комплексной терапии.
Ортостатическая (постуральная) гипотензия обычно проявляется снижением артериального давления вскоре после приема ДОФА-содержащего препарата. Обмороки обычно развиваются при смене горизонтального положения тела на вертикальное — вставании или просто длительном стоянии. Поскольку БП встречается в основном у людей зрелого и пожилого возраста, нередко страдающих атеросклерозом, такие падения артериального давления пациенты могут тяжело переносить и эпизоды гипотензии порой даже представляют определенную опасность. Врач в таких случаях вынужден полностью отменять эти препараты. Необходимо также помнить, что ортостатическая гипотензия часто сопутствует БП и известны такие ее формы, при которых на первый план в клинической картине выступают постуральная гипотензия и ортостатические обмороки, опасные для жизни, т.е. способные привести к смерти (так называемый паркинсонизм с прогрессирующей вегетативной недостаточностью и мультисистемная атрофия). Однако эти формы БП заслуживают отдельного обсуждения. Здесь же речь идет о лекарственно индуцированной форме ортостатической гипотензии, основным принципом лечения которой становится отмена «виновного» препарата. Однако отмена основного лекарственного средства чревата для больного возвратом мучительных симптомов паркинсонизма и заставляет врача искать компромиссные способы преодоления этой трудной ситуации.
Поскольку ортостатическую гипотензию способны вызывать все ДОФА-содержащие препараты и агонисты ДА-рецепторов, прежде всего в таких случаях необходимо выяснить, какое именно лекарственное средство вызывает ортостатическую гипотензию у больного.
Получить ответ на этот вопрос можно, последовательно отменяя (и повторно назначая, если в этом есть необходимость) каждый из препаратов. После выявления «причинного» медикамента не обязательно отменять его полностью. Нередко для преодоления ортостатической гипотензии достаточно постепенно уменьшить разовую дозу до подпороговой, которая обычно индивидуальна у каждого больного. В случае необходимости можно дополнительно назначить а-адреномиметики (эфедрин), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и другие вазотонические препараты. Можно посоветовать больному после каждого приема препарата полежать 1—2 ч. Реже приходится прибегать к тугому бинтованию конечностей и тазового пояса. Стратегически правильнее всегда начинать свои действия не с отмены препарата, а с попыток адаптировать пациента к нему. Реализация этого принципа на практике дается нелегко как больному, так и врачу и требует терпения и взаимного сотрудничества. Данный принцип продиктован жизненной необходимостью, безвыходностью положения, в котором оказался больной, и применим также к некоторым другим трудным ситуациям, часто возникающим в процессе длительного лечения БП, о которых речь пойдет ниже.
Психические нарушения при БП могут проявиться выраженной тревогой, ажитацией, галлюцинациями (чаще зрительными), спутанностью, а также бредом и другими психотическими расстройствами. Большинство грубых психических нарушений (кроме деменции) при БП, как правило, индуцированы лекарствами.
Антипаркинсонические препараты всех типов способны вызывать психические нарушения, особенно это характерно для дофаминомиметиков и холинолитиков. Дело в том, что дофаминомиметики усиливают дофаминергическую трансмиссию не только в нигростриарной системе, но и во всем мозге, в том числе в лимбических структурах. Избыточная стимуляция ДА-рецепторов в лимбической системе (особенно при их гиперчувствительности) способна спровоцировать психотические расстройства. Первым признаком такой дофаминергической гиперстимуляции становится тревожный аффект, который в той или иной степени наблюдается практически у всех больных, длительно принимающих дофаминомиметики. Выразительный тревожно-напряженный взгляд, несмотря на гипомимию, легко выдает их состояние. В дальнейшем у отдельных больных появляются зрительные галлюцинации, которые в типичных случаях сначала возникают по ночам, точнее, во время спонтанных ночных пробуждений. При этом зрительные галлюцинации начинают беспокоить больного только в момент перехода от сна к бодрствованию и потому бывают весьма кратковременными.
Каждый здоровый человек просыпается несколько раз за ночь. Эти короткие пробуждения часто не фиксируются в памяти, так как человек быстро засыпает. При БП во время таких пробуждений могут возникать зрительные галлюцинации (незнакомые люди, животные и т.п.), что обычно пугает больного и заставляет окончательно проснуться, при этом галлюцинации исчезают. Такие расстройства имеют и определенное прогностическое значение: при их появлении увеличивается вероятность развития психотических эпизодов в состоянии бодрствования.
Не менее типично для этих пациентов учащение ярких, запоминающихся сновидений. Наблюдаются фрагментация сна, частые сноговорения, нередко дневная сонливость и другие нарушения цикла бодрствование — сон. Все указанные нарушения имеют тенденцию со временем нарастать. Рано или поздно к ним присоединяются психические нарушения в состоянии бодрствования, что является неблагоприятным прогностическим признаком, особенно если им сопутствует появление симптомов деменции. Такие больные вообще плохо поддаются какому бы то ни было лечению. Выраженные и постоянные психические нарушения отражают, по-видимому, распространение атрофически-дегенеративного процесса в мозге, т.е. ту стадию заболевания, когда потенциальные возможности терапии становятся весьма ограниченными.
Терапия психических расстройств требует участия и психиатра, и невролога. К сожалению, психиатры часто подходят к лечению этих расстройств точно так же, как и к любым другим психическим нарушениям, и назначают антипсихотические препараты (нейролептики), не задумываясь о последствиях. Основной механизм действия нейролептиков состоит в блокаде ДА-рецепторов в мозге, а эти рецепторы обладают определенной спецификой в разных отделах мозга. Классические нейролептики, не имеющиея такой специфики, блокируют ДА-рецепторы в разных отделах мозга.
При блокаде ДА-рецепторов в лимбических структурах и лобной коре (с их гиперчувствительностью связывают в настоящее время патогенез некоторых психозов) галоперидол купирует психотические проявления; блокада же ДА-рецепторов в нигростриарной системе одновременно приводит к возникновению лекарственного паркинсонизма. В связи с этим всем классическим нейролептикам (в частности, галоперидолу) приписывают два кардинальных свойства: антипсихотическое и паркинсоногенное. Таким образом, больной БП, имеющий психические нарушения, попадает в своеобразную ситуацию «ножниц», когда он одновременно нуждается в лечении прямо противоположными средствами, а любое из этих средств, взятое в отдельности, устраняя одно нарушение, усугубляет другое. Назначая, галоперидол такому пациенту, врач действительно может купировать психотические проявления, но достигает этого ценой развития тяжелейшего акинеза, приводящего больного в состояние обездвиженности, из которого его часто нелегко вывести.
Итак, идеальный подход требует купирования психических расстройств без применения нейролептиков вообще. В связи с этим сначала надлежит выяснить, какое из вводимых больному средств для лечения БП «виновно» в провоцировании психических нарушений. Как обычно, этот вопрос решается путем последовательной отмены (и иногда с повторным назначением) всех препаратов, потенциально способных вызывать такие нарушения. После выяснения этого вопроса опять же не обязательно полностью отменять соответствующее антипаркинсоническое средство — нередко можно ограничиться снижением его дозы, чтобы добиться полного регресса психических нарушений. Если снижение дозы не устраняет психических нарушений, рекомендуется полностью отменить препарат (или даже все антипаркинсонические средства) на 3—7 дней («лекарственные каникулы»). Если и эта мера не дает эффекта, остается последнее — назначение нейролептиков. В этом случае чрезвычайно важны выбор нейролептического средства и его дозирование.
Сейчас психофармакология располагает широким набором нейролептиков. Они различаются не только особенностями психотропного действия, но и способностью вызывать побочные экстрапирамидные симптомы. Существуют нейролептики с выраженной способностью вызывать их (галоперидол, аминазин и др.), у других нейролептиков это качество отсутствует или проявляется минимально. К последним относят хлорпротиксен, а также так называемые атипичные нейролептики: клозапин (лепонекс, азалептин), тиаприд (тиапридал), оланзепин (зипрекса) и др. Эти препараты являются средствами выбора при осложнении БП психическими нарушениями. Основным принципом назначения нейролептиков остается стремление ограничиться минимальной дозой (разовой, суточной и общей кумулятивной), достаточной для купирования психических расстройств и поддержания их ремиссии. Необходимо постоянно помнить, что любая «лишняя» доза нейролептика крайне нежелательна для таких больных. Иногда достаточно воздействовать на тревогу и страх, провоцирующие психические нарушения. Применение с этой целью анксиолитиков и антидепрессантов может предотвратить у некоторых больных развитие более тяжелых психических нарушений. Необходимо также помнить, что, помимо вызванных лекарственными средствами психических нарушений, при БП часто наблюдается депрессия, а в поздних стадиях болезни — деменция.
Особого внимания заслуживает вопрос о применении холинолитиков при БП. В нигростриарном комплексе при этом заболевании действительно имеет место холинергическая гиперактивность, что оправдывает применение холинолитиков (циклодол, акинетон, бензтропин, проциклидин и др.). В то же время в других областях мозга, в частности в лобной коре и гиппокампе, происходит гибель холинергических нейронов со вторичным увеличением плотности холинергических рецепторов. Холинолитики, блокирующие холинергические рецепторы, всегда усугубляют дефицит холинергических влияний в указанных мозговых системах и увеличивают тем самым риск психических, особенно мнестических, расстройств. Наиболее опасны в этом отношении холинолитики у больных с признаками деменции. Применение этих препаратов приемлемо лишь у молодых пациентов и лишь когда они дают реальное (субъективно и объективно заметное) облегчение, что отмечается далеко не у всех больных.
Двигательные (моторные) осложнения терапии БП включают лекарственные дискинезии и так называемые флюктуации двигательного дефекта (синдром «включения-выключения»). Эти осложнения представляют особенно трудную терапевтическую задачу.
Как уже говорилось, одними из ранних проявлений дискинезии нередко становятся оральные гиперкинезы. Наблюдение за спонтанной двигательной активностью в оральной области служит гарантией своевременного обнаружения первых признаков лекарственной дискинезии. Появление повышенной двигательной активности в виде оральных автоматизмов облизывания, оскаливания, чмоканья и т.п. отражает относительную дофаминергическую избыточность и служит противопоказанием к дальнейшему наращиванию дозы леводопы.
Ранними предвестниками надвигающихся флюктуации служат появление или усиление «акинезии раннего утра», укорочение благоприятного эффекта ночного сна, двигательное беспокойство и суетливость (ранний знак «хореи на пике дозы»), ощущение внутреннего дрожания при окончании действия каждой отдельной дозы леводопы.
Флюктуации двигательного дефекта и дискинезии часто не просто сосуществуют у больного, но и определенным образом совмещаются во времени. Этот феномен возникает в связи с тем, что дискинезии как бы накладываются на лечебный эффект ДОФА-содержащего препарата. Поскольку лечебный эффект каждой отдельной дозы леводопы при длительном лечении укорачивается, ее повторные введения в течение суток оказывают фрагментарное лечебное действие с весьма сложной клинической картиной, в которой лекарственные дискинезии могут совпадать с началом действия препарата либо проявляться на высоте его максимального действия или даже в конце лечебного эффекта, когда концентрация леводопы в крови и мозге начинает падать. Насильственные движения могут быть хореическими, дистоническими, баллистическими, миоклоническими и смешанными, а также в виде стереотипии. Флюктуации двигательного дефекта могут приобретать гипокинетическую окраску. В целом клинический спектр колебаний двигательного дефекта при длительном лечении леводопой изучен достаточно хорошо. Для их обозначения предложен ряд названий, весьма точно отражающих суть феномена: «хорея на пике дозы», «дискинезия на пике дозы», «двухфазная дискинезия», «дистония на пике дозы», «дистония off-периода» («дистония конца дозы» и «дистония раннего утра»), «акинезия на пике дозы», «акинезия конца дозы», «двухфазная акинезия», «акинезия раннего утра».
Предложено несколько классификаций флюктуации двигательного дефекта и дискинезии, построенных на разных принципах, патофизиологических или клинических. Последние удобнее для практического врача, хотя и они известны в нескольких вариантах. С нашей точки зрения, лучшей является классификация, предусматривающая «дискинезии на пике дозы», «двухфазную дискинезию», «дистонию off-периода» («дистонию конца дозы» и «дистонию раннего утра»), непредсказуемые дискинезии («on-off») и колебания «немоторных» симптомов. Мы не рассматриваем здесь флюктуации симптомов, не связанные с лечением (парадоксальные акинезии, фризинг-эпизоды, улучшения состояния после сна, усиление тремора под влиянием эмоциональных стимулов и т.д).
Непроизвольные движения, вызванные леводопой, встречаются у 50—90% больных БП, длительно (более 5 лет) получающих ДОФА-содержащие препараты. Иногда дискинезии причиняют лишь косметическое неудобство больному, но нередко становятся настолько выраженными, что дезадаптируют больного в большей степени, чем проявления паркинсонизма.
«Дискинезия на пике дозы». Этот вид дискинезии появляется, когда влияние отдельной дозы леводопы на симптомы БП максимально, и характеризуется хореическими, дистоническими, или баллистическими, а также смешанными насильственными движениями, в которых могут принимать участие любые мышцы, чаще конечностей, шеи и лица. «Дискинезия на пике дозы» является самым типичным вариантом лекарственных дискинезии при БП. Обычно она уменьшается в состоянии покоя и релаксации и нарастает в ситуации стресса или при произвольных движениях.
«Двухфазная дискинезия» проявляется хореическими, дистоническими или баллистическими движениями, а также гиперкинезами смешанного характера, возникающими в начале и в конце клинического эффекта, вызванного леводопой, и минимально выражены или отсутствуют, когда у больного в наилучшем состоянии моторные функции. Дискинезия этого типа может становиться крайне мучительной. К тому же она иногда сопровождается вегетативными расстройствами вплоть до сердечной аритмии (описан даже смертельный исход при «двухфазной дискинезии»),
«Дистония off-периода» («дистония периода выключения») проявляется статичными дистоническими позами, формирующимися, как правило, в ногах, реже в мышцах туловища и рук. "Дистония периода выключения" появляется, когда действие отдельной дозы леводопы начинает снижаться («end-of-dose dystonia» — «дистония конца дозы») или полностью исчерпало себя, что часто бывает ночью, и проявляется «дистонией раннего утра». Последний феномен наблюдается при утреннем пробуждении, когда больной либо еще в постели, либо проснулся, но не успел принять первую дозу препарата. «Дистония раннего утра» проявляется только в ногах, легко провоцируется ходьбой и, как правило, сопровождается болью. «Дистония периода выключения» обычно более выражена на той стороне тела, где симптомы БП преобладают, и иногда сопровождается миоклоническими подергиваниями, хореическими движениями или тремором.
Миоклонус в качестве моносимптомного побочного эффекта длительной терапии БП встречается нечасто. Иногда он заключается в усилении физиологических миоклоний во время сна. При этом пациент может просыпаться от сильного вздрагивания. Вздрагивания в ногах нередко приближаются по клинической феноменологии к синдрому «беспокойных ног» в его классическом варианте, который также описан в качестве побочного эффекта терапии ДОФА-содержащими препаратами.
Акатизия — неспособность длительно оставаться в покое из-за потребности в постоянном движении. Это состояние сопровождается ощущением беспокойства или тревоги. Данный феномен встречается примерно у каждого четвертого больного идиопатическим паркинсонизмом. Акатизия может предшествовать терапии, но чаще появляется в процессе такого лечения и иногда усиливается в ответ на каждую отдельную дозу леводопы.
Стереотипии представляют редкое осложнение заместительной терапии и двигательным рисунком мало отличаются от стереотипии при психических заболеваниях или вызванных нейролептиками.
Флюктуации двигательного дефекта в процессе длительного лечения БП иногда приобретают, как уже отмечалось, преимущественно гипокинетическую окраску. К этой группе симптомов относят «акинезию раннего утра», «двухфазную акинезию», «акинезию на пике дозы», а также нарастание гипокинезии при ослаблении лечебного эффекта отдельной дозы леводопы («wearing-off»), «фризинг-эпизоды», падения. Клинические проявления гипокинетических состояний не отличаются от гипокинезии, не связанной с лечением, и могут затрагивать любые моторные функции, включая разнообразные движения в процессе самообслуживания, а также ходьбу, речь и письмо.
Перечисленные выше флюктуации двигательного дефекта относят к так называемым предсказуемым побочным явлениям, так как они связаны со временем приема лечебного препарата и потому могут быть скорригированы путем изменения этого времени. Однако у некоторых больных развиваются непредсказуемые колебания — вне очевидной связи со временем введения препарата, которые невозможно прогнозировать. К таким двигательным симптомам относят определенный (классический) вариант синдрома «включения-выключения», когда внезапно наступают и повторяются в случайном порядке состояния акинеза, резко сменяющиеся дискинезиями, а также феномен «yo-yo-ing». В последнем случае у больного появляются эпизоды ярко выраженного генерализованного гиперкинеза, напоминающего движения «чертика на ниточке»; они абсолютно непредсказуемы во времени и не зависят от режима введения лекарственных препаратов.
В настоящее время накапливаются клинические наблюдения, в которых, кроме двигательных колебаний, присутствуют и другие («немоторные») флюктуации. Это сенсорные (боли, парестезии, гипестезии), вегетативные (сосудистые, кардиальные, дыхательные, терморегуляционные, зрачковые, мочепузырные, желудочно-кишечные и др.), а также эмоционально-когнитивные (галлюцинации, тревога, паника, страх, депрессия, маниакальное состояние, гиперсексуальность и др.) нарушения. Особое место занимает состояние, похожее на нейролептический злокачественный синдром, которое иногда развивается при резкой отмене всех ДОФА-содержащих препаратов. Перечисленные выше нарушения обычно нарастают во время ослабления действия отдельной дозы препарата — это так называемые немоторные синдромы off-nepuoda. Иногда они достигают трудно переносимой для больного выраженности, уменьшаются или исчезают после введения очередной дозы препарата.
Лечебная коррекция флюктуации и дискинезий зависит от их типа. Большинство лекарственных дискинезий возникают на высоте действия препарата, что объясняют избыточной стимуляцией гиперчувствительных ДА-рецепторов. Традиционным направлением преодоления таких флюктуации и дискинезий является снижение дозы леводопы или попытка поддержать стабильный уровень активации ДА-рецепторов в стриатуме. Самым простым приемом является уменьшение разовой дозы леводопы. Чтобы избежать при этом нарастания гипокинезии, необходимо сохранить суточную дозу на прежнем уровне. Таким образом, дробный прием малых доз является одним из простых способов предотвращения флюктуации и дискинезий. Однако нередко такое снижение и дробление дозы леводопы приводит к более короткому и менее предсказуемому эффекту терапии.
Создание и внедрение агонистов ДА-рецепторов в клиническую практику имеет принципиальное значение для решения проблемы поздних побочных эффектов. Назначение или увеличение дозы агонистов ДА-рецепторов позволяет снизить суточную дозу леводопы, уменьшить кратность ее введения и тем самым преодолеть или сделать менее выраженными осложнения терапии, связанные с относительной избыточностью дофамина (гиперчувствительностью к нему). Для купирования «дискинезий на пике дозы» используют также ГАМК-ергические препараты типа клоназепама (антелепсин, ривотрил), баклофена, реже вальпроат натрия в обычных среднесуточных дозах. Хороший лечебный эффект может дать тиаприд, реже эглонил. Возможно также применение для этой цели клозепина (лепонекс, азалептин), который способен устранять или уменьшать дискинезий, не усугубляя симптомов БП. Реже применяют в настоящее время допегит, а также витамин В6. Последний иногда используют для лечения оральных гиперкинезов, вызванных леводопой. В этих случаях клинического улучшения удается добиться лишь предельно большими дозами витамина В6 (до 1000 мг/сут и выше) при приеме per os. Однако применение крайне высоких доз витамина В6 может быть сопряжено с риском его токсического действия и требует осторожности. Для лечения «дискинезий на пике дозы» применяют также антагонисты глутамата, йохимбин, токсин ботулизма.
Другая лечебная тактика рекомендуется для уменьшения синдромов off-периода. Так как эти побочные эффекты (например, дистония, гипокинезия, боль, императивные позывы на мочеиспускание off-периода, депрессия off-периода и т.д.) появляются в связи со снижением концентрации леводопы в плазме крови, основным принципом их коррекции становятся пролонгирование лечебного эффекта препарата. С этой целью созданы ДОФА-содержащие препараты пролонгированного действия (мадопар HBS, синемет СК). Некоторые типы флюктуации, протекающих с гипокинезией (утренняя гипокинезия, послеобеденная гипокинезия, внезапно наступившая дисфагия и др.) неплохо поддаются коррекции с помощью быстродействующего мадопара (Madopar dispersible). Другой возможностью, все чаще используемой на практике, является добавление к терапии агонистов ДА-рецепторов, которые обладают большей продолжительностью действия по сравнению с препаратами леводопы. При применении всех исследованных агонистов ДА-рецепторов было продемонстрировано увеличение on-периода. Амантадин, селективные ингибиторы МАО также назначаются таким пациентам; в качестве вспомогательных средств можно использовать холинолитики (при дистоническом типе дискинезий), бензодиазепины и другие препараты, применяемые для лечения различных форм дискинезий (в том числе и некоторые нейролептики).
«Дистония раннего утра» как крайний вариант «дисто-нии off-периода» труднее поддается коррекции. Этот синдром, как и «акинезия раннего утра», развивается на фоне минимальной концентрации леводопы (перед первым утренним приемом препарата), поэтому их коррекция часто достигается введением дополнительной (вечерней или ночной) дозы, назначением пролонгированных форм ДОФА-содержащих препаратов или перераспределением прежней суточной дозы таким образом, чтобы последний прием препарата был максимально приближен к ночному сну или осуществлялся ночью при спонтанных пробуждениях больного. Прием в вечерние часы агонистов ДА-рецепторов является другой терапевтической возможностью снизить «дистонию раннего утра» благодаря большей продолжительности их действия. Показаны также холинолитические препараты в малых или средних дозах, литий, баклофен.
Еще одним новым классом препаратов для лечения БП являются ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) — толкапон и энтакопон. В связи со все еще недостаточным опытом их применения назначают их преимущественно в последующих стадиях прогрессирующей БП. Снижение эффективности терапии после назначения и этого класса препаратов свидетельствует о том, что фармакотерапевтические подходы вообще исчерпали свои потенциальные возможности, и становится обоснованным вопрос о хирургическом лечении заболевания. Используют методы стереотаксической деструкции и электростимуляции (особенно при дрожательных формах) ядер таламуса, бледного шара, субталамического ядра и других структур мозга. Замечено, что лекарственные дискинезии, появившиеся у больных, ранее подвергшихся стереотаксической таламотомии, не распространяются на конечности, контралатеральные оперированному полушарию. В отличие от обычных операций при БП, здесь рекомендуют выбирать в качестве мишени не вентролатеральное, а вентрооральное ядро таламуса. В перспективе возможно и применение трансплантации эмбриональной ткани.
Основная проблема терапии в поздних стадиях БП заключается в том, что даже при соблюдении упомянутых принципов терапии успех лечения далеко не гарантирован. Во многом это связано с тем, что разнообразные проявления БП поздних стадий обусловлены различными — как ятрогенными, так и неятрогенными механизмами. Важно при этом подчеркнуть, что при гемипаркинсонизме (через эту стадию проходит большинство больных) длительное введение дофаминомиметиков снижает чувствительность рецепторов не только в пораженном полушарии, но и в интактном, что неблагоприятно сказывается на клинических проявлениях этого прогрессирующего заболевания.
С другой стороны, появление таких симптомов, как on-off, дискинезии, болезненные спазмы стопы (до лечения леводопой этих симптомов не бывает), имеет совершенно другой генез — относительная избыточность дофамина (гиперчувствительность ДА-рецепторов). При этом симптомы дефицита дофамина и его относительной избыточности могут присутствовать в клинической картине одновременно.
Приступы застывания, пропульсии и падения нередко выходят в клинической картине болезни на первый план и почти не поддаются терапии. Дело в том, что эти симптомы, согласно современным представлениям, находятся не под дофаминергическим контролем (изменение доз дофаминомиметиков не влияет на их выраженность), а под контролем норадренергических механизмов мозга.
Некоторые психические нарушения, особенно деменция, и вегетативные расстройства могут быть связаны в большей степени с продолжающимся прогрессированием заболевания и вовлечением все новых нейрональных систем головного и спинного мозга. Напомним, что патогенез БП связан не только с дефицитом дофамина в мозге. Показано, что в реализации отдельных симптомов БП могут также участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМК-ергические, холинергические и пептидергические биохимические системы, для коррекции которых пока еще мало терапевтических возможностей.
Профилактика осложнений терапии БП становится на сегодняшний день ключевым аспектом лечения этого заболевания. Многие из перечисленных выше труднокурабельных ситуаций легче предотвратить, чем лечить. Этот важный вывод заставил существенно пересмотреть некоторые устаревшие принципы терапии БП. Общим правилом терапии БП стало стремление лечить ее начальные стадии не леводопой, а другими препаратами из класса агонистов дофамина, амантадина, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО и т.д., а саму леводопу по возможности резервировать до тех пор, пока без нее уже нельзя удовлетворительно поддерживать функциональные возможности больного. По тем же соображениям не рекомендуют форсировать дозу леводопы. Чем меньше кумулятивная доза базового препарата, тем лучше перспективы у больного и тем позже проявляются поздние побочные эффекты. В последнее время в поздних стадиях БП находят применение ДОФА-содержащие препараты нового поколения, основные преимущества которых заключаются в способности уменьшать латентное время on-периода, не снижая его длительности. Ограничение белков в пищевых продуктах усиливает эффект ДОФА-содержащих лекарственных средств. При этом всегда необходимо помнить, что каждое изменение в схеме лечения больного должно осуществляться по возможности с минимальным повышением суточной дозы леводопы. Любое повышение суточной дозы леводопы должно быть мотивировано клиническими данными и допустимо лишь при отсутствии других возможностей оптимизации терапии.
По мнению большинства специалистов, начальные стадии БП предпочтительнее лечить агонистами ДА-рецепторов, список которых постоянно пополняется новыми формами. Назначение агонистов ДА-рецепторов позволяет отсрочить применение леводопы на срок от 6 мес до 3 лет. Таким образом, агонисты ДА-рецепторов (в комбинации с другими современными антипаркинсоническими средствами) становятся наиболее популярными средствами лечения как ранних (монотерапия), так и поздних стадий БП. Более долгий период полураспада этих препаратов в организме, более стабильная фармакодинамика и меньшая зависимость от сохранности дофаминовых терминалей определяют преимущества агонистов ДА-рецепторов. Все они обладают похожим спектром действия на симптомы БП, хотя некоторые из них имеют свои особенности в отношении как побочных эффектов, так и силы влияния на отдельные проявления болезни.
Не все агонисты ДА-рецепторов одинаково доступны на российском рынке. В этой связи появление новых препаратов вызывает особый интерес. Недавно в распоряжение неврологов России поступил препарат фирмы «Сервье» проноран (международное название пирибедил), относящийся к неэрголиновым производным. Проноран равномерно влияет на разные проявления болезни, включая тремор, ригидность и гипокинезию. В сочетании с удобным режимом титрования дозы и хорошей переносимостью эти свойства делают применение пронорана весьма перспективным.
Выбор конкретного препарата и способа его дозирования определяется в первую очередь стадией заболевания и наличием или отсутствием ятрогенных побочных эффектов, характером последних, а также типом новых симптомов, связанных с прогрессированием самого заболевания (деменция, депрессия, постуральные нарушения, дизартрия, периферическая вегетативная недостаточность, нарушения поведения, связанные со сном, и др.).
Стратегические разработки новых терапевтических подходов при БП, без которых сегодня невозможно решить проблему поздних побочных эффектов, нацелены в перспективе на создание агонистов ДА-рецепторов пролонгированного действия, антиэксайтотоксических препаратов, эффективных антиоксидантов, нейротрофических факторов, антиапоптозных средств. Серьезные перспективы лечения связывают также с возможностями генной инженерии и созданием новых иммуномодуляторов. Дальнейшие усилия по совершенствованию и оптимизации терапии уже известными способами также оправданны, так как не все терапевтические ресурсы в этом направлении исчерпаны. К перспективным направлениям относятся разработка эффективных методов постоянного парентерального введения леводопы, создание более адекватных, рациональных схем лечения, профилактики и коррекции отдельных побочных эффектов, более широкое применение нелекарственных методов с целью минимизации поздних побочных эффектов, улучшения социальной адаптации и качества жизни как пациентов, так и членов их семей.
