Терапевтическая активность и безопасность Артрофоона при псориатическом артрите
Статьи Опубликовано в журнале:«CONSILIUM MEDICUM»; ТОМ 8; № 8; стр. 126-130.
В.В.Бадокин, Ю.Л.Корсакова
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Псориатический артрит (ПА) является одним из основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Как известно, ПА относится к серонегативным спондилоартритам (спондилоартропатиям, спондилитам). В эту группу, помимо ПА, входит анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), реактивные артриты, воспалительные заболевания кишечника и недифференцированный спондилит. Для всех этих нозологических форм характерна заинтересованность в патологическом процессе не только синовиальной оболочки, сколько энтезов и кости, что имеет прямое отношение к симптоматике этих заболеваний. При серонегативных спондилоартритах наблюдается большое количество общих клинических стигматов, а также однотипность ответа на фармакологические препараты, что проявляется, например, низкой эффективностью системных глюкокортикостероидов, положительным действием сульфасалазина на периферический артрит, но не спондилит, ярком "драматическом" влиянием ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) на основные проявления этих заболеваний, включая артрит, сакроилиит и спондилит, энтезит, острый передний увеит. В настоящее время тяжелое течение анкилозирующего спондилоартрита, болезни Крона и ПА является прямым показанием для назначения ингибиторов ФНО-а, при этом их лечебный эффект существенно выше, чем при ревматоидном артрите [1, 2].
Распространенность артрита у больных псориазом, по данным разных авторов, колеблется от 13,5 до 47,0% (в среднем 36%), а распространенность ПА в популяции составляет 0,06-1,4% [3]. Наиболее часто заболевание начинается в возрасте от 20 до 50 лет. Мужчины и женщины заболевают одинаково часто. По своему течению ПА имеет в целом ту же степень тяжести, что и ревматоидный артрит. При этом заболевании наблюдается неуклонно прогрессирующее течение, нередко рефрактерность к проводимой терапии, быстрое развитие функциональной недостаточности опорнодвигательного аппарата, ранняя инвалидизация. У преобладающего большинства больных развивается деструктивный (эрозивный) артрит и формирование анкилозов. Факторами риска тяжелого течения ПА являются мужской пол, развитие заболевания до 30 лет, экссудативный, эритродермический и пустулезный псориаз, дебют заболевания с поражения периферических суставов и позвоночника. При ПА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59% и женщин на 65%) [4]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидой нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (гемоцитопении, печеночная недостаточность).
Особенности ПА в каждом конкретном случае характеризуют два его основных синдрома - кожный, представленный различными клиническими вариантами псориаза, и суставной. Суставной синдром включает широкий диапазон своих проявлений и занимает ведущее место в клинической картине. Он имеет не только общие черты, присущие основным воспалительным ревматическим заболеваниям, но и свои отличительные признаки, совокупность которых лежит в основе клинико-анатомических вариантов суставного синдрома. Выделяют следующие основные варианты суставного синдрома: дистальный, олигоартрический, полиартритический, остеолитический и спондило-артритический [5]. Именно эти варианты и определяют, главным образом, клиническое лицо ПА у отдельных больных. Кроме того, некоторые авторы в рамках ПА выделяют особые варианты, такие как синдром передней грудной клетки, изолированный дактилит, пахидермо-периостит, синдром SAPHO [6]. Детальная оценка отдельных стигматов суставного синдрома оказывает решающее значение не только для правильной и своевременной диагностики, но и для выбора адекватной терапии.
Объем терапевтических мероприятий при ПА определяется, прежде всего, выраженностью и степенью тяжести суставного и кожного синдромов. Точками приложения медикаментозной терапии при этом заболевании являются не только хронический синовит пролиферативного типа, сакроилиит и анкилозирующий спондилоартрит, но и распространенная энтезопатия, остит, дерматит, висцериты (аортит, кардит, гепатопатия, диффузный гломерулонефрит, амилоидная дистрофия внутренних органов). Чрезвычайно важно применение таких препаратов, которые активно воздействовали бы на эти основные проявления болезни. Близость клинических проявлений ПА к ревматоидному артриту и серонегативным спондилоартритам позволяет использовать при осложненном псориазе базисные противовоспалительные (иммуноактивные) препараты, которые с успехом применяются при других основных воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника, хотя терапия осложненного псориаза имеет и свои отличительные особенности. Среди базисных противовоспалительных препаратов фигурируют не только метотрексат, циклоспорин, соли золота и сульфасалазин, но и колхицин, ароматические ретиноиды, соматостатин, фумаровая кислота и, конечно, препараты биологического действия.
Теоретическим обоснованием применения при ПА базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) явились результаты многочисленных исследований, убедительно показавших, что патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью и иммунное воспаление лежит в основе тканевых изменений при этом заболевании [7, 8]. Участие иммунных нарушений в патогенезе псориаза и ПА базируется на ведущем значении CD8+T-лимфоцитов, стимуляции пролиферации кератиноцитов Т-клетками эпидермиса и синовиальной оболочки, обнаружением фиксированных на клетках покровного и подпокровного слоев синовиальной оболочки иммуноглобулинов и комплемента, а также ее инфильтрация макрофагами, Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Большой удельный вес иммунных нарушений в патогенезе ПА подчеркивает эффективность селективных иммуносупрессоров (циклоспорин А, такролимус) и биологических агентов.
Как известно, в развитии псориаза и ПА существенное место принадлежит дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов [8-10]. При этих заболеваниях наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-a, в биологических средах и тканях организма, в частности в очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови, причем выявлена прямая коррелятивная зависимость активности воспалительного процесса с содержанием этого цитокина. При кожном псориазе ФНО-а также имеет большое значение, способствуя активации Т-лимфоцитов, воспалительной инфильтрации и пролиферации кератиноцитов. Показано, что экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, включая ФНО-а, интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон у и, особенно, ИЛ-10 при ПА выше, чем при ревматоидном артрите, т.е. том заболевании, при котором дисбаланс цитокинов рассматривается в качестве ведущего патогенетического механизма. В этом же плане определенное значение имеет выявление TNFabc1d3, который не встречается у здоровых лиц и выявляется у больных псориазом и ПА.
Любой воспалительный процесс в организме характеризуется сложностью и многоступенчатостью своего развития, что и определяет появление большого числа лекарственных средств с разнообразным механизмом действия. Одним из медиаторов широкого спектра действия, участвующим в функциональной активности клеток иммунной системы и поливалентной регуляции иммунного воспаления, а также в реализации воспалительных процессов в организме, является ФНО-а, а введение ингибиторов этого цитокина в клиническую практику является одним из самых крупных достижений современной медицинской науки и практики.
Еще в 1996 г. было установлено, что неконтролируемая гиперпродукция ФНО-а лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса и костной деструкции [11]. Он синтезируется моноцитами, макрофагами, дендритными клетками дермы, кератиноцитами, клетками Лангерганса, тучными клетками и активированными Т-лимфоцитами и обладает широким спектром биологических эффектов. Этот цитокин повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии (ICAM и Е-селектин), участвующих в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота, а также матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы, которые способствуют костно-хрящевой деструкции. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего, ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон g и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, ФНО-а повышает содержание С-реактивного и других острофазовых белков, индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток, а также принимает активное участие в костном ремодулировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез [2, 12].
Антитела в сверхмалых дозах (СМД) обладают рядом уникальных свойств. Введение в организм СМД антител к эндогенным регуляторам физиологических функций (гормоны, цитокины, мембранные белки и др.) не блокируют функциональную активность молекул, к которым они выработаны, а модифицируют их эффекты [13, 14]. Следует отметить, что антитела к эндогенным регуляторам физиологических функций в малых (эквивалентная концентрация 10-6 массовых долей) и сверх-малых (<10-24 массовых долей) дозах оказывают однонаправленный фармакологический эффект. Кроме того, антитела к эндогенным регуляторам физиологических функций в СМД обладают специфическим эффектом на активность именно тех молекул, к которым они выработаны [15]. В частности, СМД антител к ФНО-а модифицируют активность именно ФНО-а и функционально сопряженных с ним молекул, оказывая выраженное противовоспалительное и анальгетическое действие. Полагают, что основной мишенью потенцированных антител являются естественные антитела [13].
Существует довольно много лекарственных препаратов, содержащих сверхмалые дозы антител. К ним относятся анаферон, пропротен-100, импаза, тенотен и др. Эффективность этих препаратов проверена клинической практикой, и они широко используются в лечебных целях, что относится в первую очередь к анаферону - иммуномодулятору с противовирусным действием. К таким лекарственным средствам принадлежит и артрофоон.
Артрофоон представляет собой сверхмалые дозы антител к ФНО-а. Этот препарат специфически воздействует на активность этого цитокина, снижает уровень антител к нему в биологических средах организма, оказывает селективное влияние на иммунопатогенез, регулируя продукцию эндогенного ФНО-а (табл. 1). Антивоспалительное действие сверхмалых доз аффинно очищенных антител к ФНО-а было продемонстрировано на моделях иммунного воспаления, что сопровождалось торможением экспрессии ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов и увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов [7].
Таблица 1.
Биологические эффекты артрофоона
Терапевтическая активность артрофоона продемонстрирована при ревматоидном артрите [16]. Достоверные сдвиги отдельных показателей воспалительного процесса наблюдали после 3-месячного курса лечения, они сохранялись на протяжении последующего периода, достигая максимальных значений на 5-6-м месяце терапии. Позитивную динамику наблюдали и у больных с множественными системными проявлениями, включая синдром Стилла и АА-амилоидоз почек. В работе Эйд Риада [17] и Е.В.Черевкова [18] дополнительное назначение антител к ФНО-а в сверхмалых дозах к проводимой ранее терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, а также к базисной терапии метотрексатом в случае ее низкой эффективности, позволяло достичь более убедительного клинического эффекта. Однако уровень ФНО-а в процессе 6-месячного применения артрофоона либо не изменялся [17], либо снижался [18]. В этом плане следует отметить, что нередко назначение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом или болезнью Крона также не всегда сопровождается снижением концентрации этого провоспалительного цитокина, несмотря на яркое и выраженное его лечебное действие.
Ранее при проведении 3-месячного сравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности артрофоона у 30 больных анкилозирующим спондилоартритом мы показали его терапевтическую активность и хорошую переносимость. На фоне лечения двух групп больных, которые получали монотерапию артрофооном или комбинированную терапию артрофооном и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), наблюдали достоверную положительную динамику таких параметров патологического процесса, как интенсивность боли в позвоночнике, утренняя скованность, индекс воспалительной активности ВАSDAI и СОЭ, по сравнению с больными, которым проводилась монотерапия НПВП. У 4 больных наблюдали обострение заболевания с нарастанием боли в позвоночнике и утренней ригидности. У 2 больных эти явления держались в течение 7 дней и полностью купировались без каких-либо дополнительных мероприятий, но еще у 2 больных из-за развития обострения с нарастанием симптоматики периферического артрита и спондилита препарат был отменен. В целом результаты проведенного исследования позволили дать положительную оценку препарату "Артрофоон" при анкилозирующем спондилоартрите и рекомендовать его для лечения этого заболевания.
Нами проведено открытое испытание препарата "Артрофоон" у 25 больных ПА. Во всех случаях диагноз этого заболевания был достоверным и соответствовал диагностическим критериям, разработанными нами совместно с сотрудниками Института ревматологии [19]. Среди наблюдавшихся больных преобладал полиартритический вариант суставного синдрома, умеренная активность воспалительного процесса и деструктивные изменения в суставах (табл. 2). У большинства больных выявлен одно-или двусторонний сакроилиит без поражения вышележащих отделов позвоночника. Функциональная способность опорно-двигательного аппарата соответствовала 1 и 2-й степеням. Длительность терапии составлила 6 мес. Препарат назначали сублингвально по 2 таблетки 4 раза в день. Контроль за проводимой терапией проводился спустя 3 и 6 мес от начала лечения. Эффективность терапии оценивали по динамике боли в суставах и позвоночнике (мм ВАШ), выраженности утренней скованности (мм ВАШ) и ее продолжительности (мин), числу болезненных и воспаленных суставов, глобальной оценке состояния здоровья пациентом (мм ВАШ), показателю СОЭ, индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI), индексу качества жизни (HAQ). Помимо артрофоона все больные продолжали принимать НПВП, доза которых соответствовала 100 или 150 мг диклофенака. По условиям исследования НПВП больные принимали в течение 3 мес и более до включения в исследование и на всем его протяжении доза препарата не изменялась. То же самое касается БПВП. В качестве БПВП 14 больных принимали метотрексат. Средняя доза метотрексата составляла 10 мг/нед. Как правило, препарат вводили внутримышечно.
Таблица 2.
Клиническая характеристика больных псориатического артрита
| Больных всего | 25 |
| Мужчины/женщины | 9/16 |
| Возраст, лет | 51,19±9,05 |
| Давность псориаза, годы | 16,75±12,8 |
| Давность ПА, годы | 9,03±7,29 |
| Вариант суставного синдрома: | |
| олигоартритический | 6 |
| полиартритический | 19 |
| Воспалительная активность | |
| максимальная | 6 |
| умеренная | 15 |
| минимальная | 4 |
| Рентгенологическая стадия | |
| II | 5 |
| III | 17 |
| IV | 3 |
| Сакроилиит II-III стадии | 16 |
| Функциональная недостаточность, степень | |
| 1-2 | 23 |
| 3 | 3 |
Спустя 3 мес от начала терапии артрофооном зарегистрировано достоверное снижение интенсивности боли в суставах (табл. 3, рис. 1, 2). Полученный положительный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения, достигая своего максимума к 6-му месяцу терапии. Что же касается интенсивности боли в позвоночнике, то изменения этого показателя оказались статистически недостоверны. Следует отметить, что у больных ПА длительная терапия БПВП, например сульфасалазином или лефлуномидом, также мало влияет на воспалительный процесс в позвоночнике, оказывая отчетливый и значимый эффект только на проявления периферического артрита.
Таблица 3.
Динамика показателей суставного синдрома на фоне терапии артрофооном
|
Показатель |
До лечения | 3 мес | 6 мес |
| Число болезненных суставов | 20,31±10,42 | 16,94±9,68 | 15,94±10,08 |
| Число воспаленных суставов | 8,56±5,06 | 6,38±3,14 | 5,94±3,39* |
| Боль в суставах (мм ВАШ) | 53,5±12,7 | 38,56±16,31* | 36,5±16,61* |
| Боль в позвоночнике (мм ВАШ) | 20,31±19,91 | 15,37±14,62 | 16,81±18,01 |
| Выраженность утренней скованности (мм ВАШ) | 43,44±23,9 | 32,63±20,99 | 26,44±18,21* |
| Продолжительность утренней скованности (мин) | 51,56±37,87 | 39,06±38,18 | 26,31±27,27* |
| Оценка состояния здоровья пациентом (мм ВАШ) | 57,06±10,38 | 46,56±16,38* | 38,9±16,61* |
| СОЭ | 28,25±13,82 | 27,38±12,83 | 22,69±10,63 |
| PASI | 12,16±6,87 | 12,44±6,77 | 12,18±6,57 |
| HAQ | 1,54±0,47 | 1,44±0,36 | 1,3±0,32 |
Выраженность утренней скованности и ее продолжительность претерпели существенные изменения только к концу 6-го месяца лечения (уменьшились в 1,6 и 1,3 раза соответственно по сравнению с исходными значениями). Эти данные указывают на целесообразность проведения длительной терапии препаратом "Артрофоон", который по своим фармакологическим свойствам является медленнодействующим. Положительной динамике подверглись и другие показатели воспалительного процесса, в частности число болезненных и воспаленных суставов (см. рис. 1). Не было выявлено влияния артрофоона на кожный синдром: индекс распространенности и тяжести псориаза не претерпел существенных изменений. Отмечена тенденция к снижению СОЭ и улучшению функции пораженных суставов по показателю HAQ. Глобальная оценка состояния здоровья, по мнению пациентов, претерпела достоверные и позитивные изменения уже к 3-му месяцу терапии, и такая тенденция продолжала нарастать (табл. 3, рис. 3, 4). Терапия артрофооном позволила достигнуть значительного улучшения и улучшения к 3-му месяцу у 68% больных и к 12 - у 72%, в то время как ухудшение наблюдали только у 3 больных.
Артрофоон характеризуется высокой безопасностью. Нежелательные явления были зарегистрированы лишь у 4 из 25 больных, из них у 2 наблюдали усиление болей в суставах в первые 10 дней лечения. Эти явления держались в течение 1-2 нед и полностью проходили без коррекции программы лечения. Еще у 2 больных наблюдали диспепсические явления, что могло быть также связано с приемом НПВП.
Таким образом, артрофоон при ПА обладает антивоспалительной и аналгезирующей активностью, а также способствует нормализации функционального состояния суставов и позвоночника. Он обладает хорошей переносимостью и безопасен при длительном лечении. Позитивной стороной этого препарата является его небольшая стоимость. Его целесообразно применять при минимальной и умеренной активности воспалительного процесса в качестве составной части комплексной антивоспалительной терапии осложненного псориаза, при этом он позволяет снижать суточную потребность в НПВП вплоть до полного отказа от них. Необходимы дальнейшие исследования по оптимизации терапии сверхмалыми дозами антител к ФНО-а, проведение длительных (на протяжении 12 мес и более) многоцентровых хорошо контролированных исследований, что позволит наиболее полно определить место и значение артрофоона в комплексной терапии ПА, конкретные показания к его назначению, выбор оптимальной суточной и курсовой дозы.
Литература 1. Бадокин В.В. Перспективы применения ингибиторов ФНО-альфа в терапии псориатического артрита. Клин. фармакол. и тер. 2005; 1: 5-8.
2. Насонов ЕЛ. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях. М., 2005.
3. Gladman DD. Psoriatic arthritis: epidemiology. Psoriasis and Psoriatic arthritis. Eds Gordon KB, Ruderman EM. Springer, 2005; p. 57-66.
4. Wong K, Gladman DD, Husted J et al Mortality studies in psoriatic arthritis. I. Causes and risk death.Arhtritis Rhum 1997; 40:1868-72.
5. Бадокин В.В. Клиническая гетерогенность псориатического артрита. Вестн. последиплом. образов. 2002; 4: 30-33
6. McGonagle D, Conaghan PG,Emery P. Psoriatic arthritis.Arthritis Rheum 1999; 42: 1080-6.
7. Fearon U, Veale DJ. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Clin Exp Dermatol 2001; 26:333-7.
8. Ritchlin CT. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:406-12.
9. Mease PJ. Psoriatic arthritis therapy advances. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:426-32.
10. Barton J, Ritchlin CT. Psoriatic arthritis: immunopathogenesis. Psoriasis and Psoriatic arthritis. Eds Gordon KB, Ruderman EM. Springer, 2005;p- 37-45
11. Feldman M, Brennan F, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 1996; 14:397-440.
12. Ремикейд (инфликсимаб). Монография. Шеринг-Плау.
13. Эпштейн О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2003.
14. Эпштейн О.И., Штарк М.Б.,Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Издательство РАМН, 2005.
15. Эпштейн О.И., Шерстобоев Е.Ю., Мартюшев-Поклад А.В.Дозозависимость эффектов и специфичность действия сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2004; 137 (5): 527-9.
16. Козловская Л.В., Мухин Н.А.,Рамеев В.В. и др. Потенцированные антитела к фактору некроза опухоли-a. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2003; прил. 1: 68-71.
17. Эйд Риад. Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли-альфа при различных клинических вариантах болезни и его динамика в процессе лечения. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 2005.
18. Черевкова Е.В. Клиническая фармакодинамика препарата Артрофоон, содержащего антитела к ФНОа, у больных с воспалительными заболеваниями суставов. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2005.
19.Агабабова Э.Р., Бадокин В.В., ЭрдесШ.Ф. и др. Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита. Тер. арх. 1989; 12: 117-21.
