ХОБЛ: комплексное заболевание: Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких
СтатьиПредыдущая статья | Оглавление
Рофлумиласт в терапии хронической обструктивной болезни легких
Jose Luis Izquierdo, Jesus Aparicio
Реферат
Рофлумиласт - препарат нового терапевтического класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) -можно рассматривать в качестве первого лекарственного средства, целенаправленно разработываемого для лечения определенного фенотипа хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ, сопряженной с хроническим бронхитом - ХБ). На доклинических моделях показана высокая противовоспалительная активность рофлумиласта, проявляющаяся в отношении широкого спектра клеток и медиаторов воспаления и других этиопатогенных медиаторов ХОБЛ. У больных его действие выражается в статистически достоверном и клинически значимом уменьшении остроты воспаления и статистически достоверном и клинически значимом улучшении функции легких. Показана эффективность и безопасность рофлумиласта у больных ХОБЛ при применении как отдельно, так и вместе с другими лекарственными средствами. Таким образом, рофлумиласт может применяться в составе комбинированной терапии у больных с тяжелой стадией ХОБЛ с признаками ХБ и частыми обострениями. Лекарственные потребности данной категории больных до сих пор оставались неудовлетворенными, несмотря на имеющийся арсенал лекарственных препаратов для лечения ХОБЛ.
Понятие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) объединяет группу заболеваний, протекающих с не полностью обратимой обструкцией дыхательных путей. Эта разнородная диагностическая группа включает несколько клинических фенотипов с отчасти схожими чертами, по-разному отвечающих на каждый вид терапевтического вмешательства [1,2].
Принято считать, что хронический влажный кашель у больных ХОБЛ является маркером протекающего бронхиального воспаления [3]. В связи с этим пациентов с сопутствующим хроническим бронхитом (ХБ) выделяют в отдельную подгруппу, которой уделяется большое внимание ввиду особенно тяжелых последствий болезни для каждого отдельного больного и для общества в целом. Это связано с тем, что у таких пациентов - легко выявляемых в клинике по наличию хронического кашля с мокротой - число обострений за год примерно вдвое выше, чем у пациентов, не страдающих ХБ [1]. Обострения составляют одну из главных причин заболеваемости и ухудшения медицинского качества жизни (МКЖ) [4]. С ними также связывают ускорение прогрессирования ХОБЛ и повышенную смертность [5,6].
Рофлумиласт - препарат нового терапевтического класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) и первое лекарственное средство, целенаправленно создававшееся для лечения данного конкретного фенотипа ХОБЛ, т. е. ХОБЛ, протекающей с хроническим бронхитом. На доклинических моделях показана высокая противовоспалительная активность рофлумиласта, проявляющаяся в отношении широкого спектра клеток и медиаторов воспаления и других этиопатогенных механизмов ХОБЛ [7].
Настоящая работа представляет собой обзор данных, собранных в ходе клинической разработки рофлумиласта, с целью проанализировать, в какой мере эффект, полученный в доклинических исследованиях, реализуется при лечении пациентов с бронхитической формой ХОБЛ.
Фармакологическая характеристика рофлумиласта
Рофлумиласт представляет собой избирательный ингибитор ФДЭ-4, оказывающий разнообразное противовоспалительное действие и специфически воздействующий на основные механизмы воспаления при ХОБЛ. Характерной особенностью ХОБЛ является наличие хронического воспаления с преобладанием нейтрофилов, макрофагов и цитотоксических лимфоцитов CD8+, протекающего главным образом в мелких бронхах, бронхиолах и легочной паренхиме. Воспаление протекает с деструкцией легочных структур и патологическими процессами ихзаживления. По-видимому, эти процессы происходят при участии протеаз и высокореактивных бескислородных радикалов, высвобождаемых клетками воспаления [8]. Клетки большинства клеточных типов, участвующих в воспалении, преимущественно содержат изофермент ФДЭ-4.
In vitro показана способность рофлумиласта и его активного метаболита рофлумиласт-N-оксида влиять на функцию многих типов клеток, в том числе нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+, клеток эндотелия и эпителия, гладкомышечных клеток и фибробластов. In vivo рофлумиласт и его метаболит уменьшают действие механизмов патогенеза ХОБЛ: легочного воспаления под влиянием табачного дыма, дисфункции мерцательного эпителия, фиброзно-эмфизематозных изменений в легких, окислительного стресса, изменений легочного сосудистого рисунка, легочной гипертензии.
Рофлумиласт не является прямым бронходилататором. Его принцип действия заключается в угнетении активности ФДЭ-4, а позитивное влияние на динамику ХОБЛ объясняется описанными клеточными эффектами, снижающими частоту обострений и улучшающими функцию легких. В связи с этим рофлумиласт следует назначать как противовоспалительное средство.
Препарат выпускается в таблетках, может приниматься независимо от приема пищи и времени дня. Исходя из данных о стабильности, специальные условия хранения не требуются. После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается. Максимальной концентрации в плазме (Тmах) достигает менее чем через 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет 79%. Рофлумиласт связывается с белками плазмы (98,9%), равновесная концентрация в плазме достигается через 4 дня приема внутрь один раз в день.
Основной метаболит у человека и большинства видов животных - рофлумиласт-N-оксид, который является фармакодинамически активным и существенно повышает общую биологическую активность исходного вещества. Рофлумиласт быстро метаболизируется при участии ферментов цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 и CYP1A2 до активного метаболита N-оксида [9]. Угнетающая активность рофлумиласт-N-оксида в отношении ФДЭ-4 всего лишь в два-три раза меньше, чем исходного вещества. Метаболит сохраняет высокую избирательность в отношении других изоферментов ФДЭ без избирательности в отношении подвидов ФДЭ-4. У человека на его долю приходится ок. 90% общей угнетенной ФДЭ-4 и 10% -на долю неметаболизированного рофлумиласта. При многократном приеме внутрь 500 мкг рофлумиласта 1 р/д здоровыми лицами расчетная концентрация несвязанного рофлумиласт-N-оксида в плазме за период 24 ч составила ок. 1-2 нмоль, исходя из связывания рофлумиласт-N-оксида с белками плазмы ок. 97%.
Тmах рофлумиласт-N-оксида составляет 4-12 ч, равновесная концентрация в плазме достигается через 6 дней. При приеме рофлумиласта внутрь здоровыми лицами объем распределения (величина площади под кривой AUC) активного метаболита N-оксида в 12,4 раза выше, а кажущийся конечный период полувыведения из плазмы t1/2 (21 ч) длиннее, чем исходного соединения (16 ч). Эти данные свидетельствуют в пользу режима приема 1 раз в день.
Препарат экскретируется с мочой практически полностью в виде неактивного метаболита. У лиц пожилого возраста и пациентов, страдающих циррозом печени легкой и средней степени тяжести, почечной недостаточностью, при назначении обычных сопутствующих препаратов коррекция дозы не требуется. Несмотря на известный факт возрастания уровня CYP1A2 под влиянием табакокурения, курение не оказывает существенного влияния на фармакокинетику рофлумиласта.
Рофлумиласт в терапии
Клиническая эффективность: обзор исследований
Ранние клинические испытания - Первые клинические испытания рофлумиласта проводились с целью проверки концепции механизма действия и определения терапевтического диапазона доз [10-12]. После этого Rabe с соавт. [13] предприняли более масштабное исследование сроком 6 недель, в ходе которого показано статистически достоверное увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) после бронходилатации до 97 мл в группе рофлумиласта 500 мкг и до 74 мл в группе 250 мкг (р <0,0001 для обеих дозировок в сравнении с плацебо). В этих предварительных исследованиях наилучшее соотношение эффективности и безопасности достигнуто для дозировки 500 мкг. В исследовании № М2-107 получены первые данные о действии рофлумиласта на частоту обострений ХОБЛ. В группе рофлумиласта наблюдали сокращение общей частоты обострений на 34% в сравнении с плацебо.
В дальнейшем в работе Calverley с соавт. [14] эти данные подтверждены для ХОБЛ более высокой степени тяжести (ОФВ1 после бронходилатации ≤50%) и с более длительным, чем в предыдущих клинических испытаниях, периодом терапии (52 недели). Первоначально предполагалось, что выбранная структура исследования охватит достаточное для демонстрации действия число обострений. Однако их частота в период его проведения оказалась ниже, чем ожидалось. По этой причине, несмотря на то, что частота среднетяжелых и тяжелых обострений была численно ниже в группе рофлумиласта, различия не достигли уровня статистической достоверности. Вместе с тем, отмечено статистически значимое по сравнению с плацебо улучшение легочной функции в группе рофлумиласта. Среднее изменение величины ОФВ1 после бронходилатации составило -26 мл для плацебо и +12 мл для рофлумиласта (межгрупповая разница - 39 мл, р = 0,0005).
Ретроспективный анализ данных этого исследования позволил выявить фенотипическую подгруппу пациентов, ответивших на терапию рофлумиластом (т. е. больных ХОБЛ с фенотипом ХБ). Это, в свою очередь, позволило спланировать структуру двух дальнейших исследований №№ М2-124 и М2-125, в которых эффективность препарата изучена с точки зрения снижения частоты обострений и улучшения легочной функции у больных ХОБЛ с проявлениями ХБ, в анамнезе которых уже имелись обострения.
Основные клинические испытания №№ М2-124 и М2-125 - В исследованиях М2-124 и М2-125 [15] приняли участие пациенты старше 40 лет, страдающие ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени, имеющие ОФВ1 после бронходилатации ≤50% от должного уровня, с хроническим кашлем с мокротой и наличием в анамнезе не менее одного документированного среднетяжелого или тяжелого обострения в годичный период до начала исследования. При рандомизации пациенты были стратифицированы по использованию В2 - агонистов длительного действия (ДДБА). Около 50% пациентов продолжали прием ДДБА в ходе исследования. Всем испытуемым разрешалось пользоваться бета-агонистом короткого действия. Антихолинергические препараты краткосрочного действия разрешались только больным, не получающим одновременно ДДБА.
Обострения - В обоих исследованиях № М2-124 и № М2-125 получены сходные результаты. Показано статистически значимое снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений в расчете на одного пациента в год в группах рофлумиласта в сравнении с плацебо (Табл. 1). При раздельном анализе частоты тяжелых обострений, обострений средней степени тяжести и обострений, требующих терапии системными кортикостероидами и/или антибиотиками, показано снижение средней частоты явлений каждого типа в группах рофлумиласта в сравнении с плацебо. Статистическая достоверность различий отмечена для среднетяжелых обострений и обострений, потребовавших применения системных кортикостероидов и/или антибиотикотерапии.
Таблица 1
Влияние рофлумиласта на частоту обострений и легочную функцию
|
№ Клинического испытания | М2-124 | М2-125 |
Различия, рофлумиласт против плацебо | ||
| Рофлумиласт и плацебо | Рофлумиласт и плацебо |
М2-124 | М2-125 | ||
| Обострения средней-высокой степени тяжести* | 1,08 и 1,27 | 1,21 и 1,49 |
ОР 0,85 | ОР 0,82 (0,71-0,94) 0,0035 | |
| Обострения высокой степени тяжести | 0,11 и 0,12 | 0,14 и 0,18 |
ОР 0,89 | ОР 0,77 (0,53-1,11) 0,1656 | |
| Обострения средней степени тяжести | 0,94 и 1,11 | 1,04 и 1,275 |
ОР 0,84 | ОР 0,82 (0,71-0,95) 0,0075 | |
| Обострения средней степени тяжести (расширенное определение) | 1,10 и 1,30 | 1,17 и 1,41 |
ОР 0,85 | ОР 0,83 (0,72-0,95) 0,0055 | |
| Среднее изменение ОФВ1 до бронходилатации, мл* | 46 и 8 | 33 и -25 |
39 | 58 (41, 75) <0,0001 | |
| Среднее изменение ОФВ1 после бронходилатации, мл | 57 и 8 | 44 и -17 |
49 | 61 (44, 79) <0,0001 | |
Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ОР - относительный риск; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду .
При анализе на совокупной выборке основных исследований №№ М2-124 и М2-125 (50% пациентов на ДДБА) отмечено снижение общей частоты среднетяжелых и тяжелых обострений в группе рофлумиласта (1,14 обострения на пациента в год) по сравнению с плацебо (1,37) (снижение на 16,9%, р = 0,0003). Эти результаты можно считать клинически значимыми для исследуемой категории больных [15].
Число лиц, подвергаемых лечению для достижения одного полезного исхода (NNT), в общей выборке каждого из указанных исследований составило для рофлумиласта 3,64-5,29. Эти величины находятся в диапазоне от 2 до 5, то есть свидетельствуют об эффективности лекарственного средства [16].
Легочная функция - В исследованиях №№ М2-124 и М2-125 отмечено достоверно более существенное, чем для плацебо, улучшение показателя ОФВ1 до бронходилатации за период от начала исследования до конца терапии (Табл. 1). Различия проявились на 4-й неделе терапии и нарастали к 8-й неделе, сохраняясь на достигнутом уровне до конца лечения. Сходные результаты получены по показателю ОФВ1 после бронходилатации, что подтверждает позитивное влияние рофлумиласта на функцию легких. В анализе по данным совокупной выборки исследований М2-124 и М2-125 (50% на ДДБА) показатель ОФВ1 до и после бронходилатации изменился соответственно на 48 мл (р <0,0001) и 55 мл (р <0,0001).
Важно отметить, что в выборке пациентов, у которых после терапии рофлумиластом величина ОФВ1 до бронходилатации возросла на 48 мл, средняя стартовая величина этого показателя составляла всего лишь 1 л при низкой обратимости (10-12%). Это обстоятельство повышает клиническую значимость результата. Такой эффект сравним с эффектом таких ДДБА, как формотерол и сальметерол, которые, хотя относятся к бронходилалаторам, при слабообратимых формах ХОБЛ демонстрируют подъем ОФВ1 в среднем на 51 мл [17].
Для рофлумиласта отмечено также существенное, клинически значимое улучшение других показателей легочной функции, в частности, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), для которой различия между группами терапии для самостоятельных выборок исследований М2-124 и М2-125 и их совокупной выборки составили 89-108 мл.
Дополнительное клиническое испытание № М2-127 - В исследовании № М2-127 [18] изучен эффект рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ средней и высокой степени тяжести на фоне поддерживающей терапии сальметеролом. В отличие от исследований М2-124 и М2-125, в исследовании М2-127 не требовалось наличие в анамнезе ХБ или характерной для ХБ симптоматики.
Подъем показателя ОФВ1 при введении рофлумиласта в поддерживающую терапию сальметеролом составил 49 мл до бронходилатации (р <0,0001) и 60 мл после нее (р <0,0001; табл. 2).
Таблица 2
Влияние рофлумиласта на легочную функцию
|
М2-127 |
М2-128 | |||
| Препарат | Рофлумиласт + сальметерол и сальметерол отдельно |
Различия (ДИ 95%) Р | Рофлумиласт + тиотропий и тиотропий отдельно | Различия (ДИ 95%) Р |
| Среднее изменение ОФВ1 до бронходилатации, мл | 39 и -10 | 49 (27-71) <0,0001 | 65 и -16 | 80 (51-110) <0,0001 |
| Среднее изменение ОФВ1 после бронходилатации, мл | 68 и 8 | 60 (32-82) <0,0001 | 74 и -7 | 81 (51-110) <0,0001 |
Как видно из полученных данных, рофлумиласт достоверно улучшает легочную функцию, причем позитивный эффект проявляется в дополнение к бронхорасширяющему действию ДДБА. Препарат не воздействует напрямую на гладкую мускулатуру дыхательных путей и, следовательно, не оказывает прямого бронхорасширяющего действия. Его благоприятный эффект базируется на противовоспалительных свойствах [19] и проявляется независимо от применения бронходилататоров.
В исследовании М2-127 достигнуто также значимое уменьшение частоты обострений у пациентов, одновременно получающих ДДБА. В этом случае наблюдали удлинение временного промежутка до наступления очередного среднетяжелого или тяжелого обострения. Индекс риска (ИР) составил 0,6 (р <0,05) [18]. Эти данные тем более интересны, что получены в исследовании, структура и сроки терапии в котором предполагали поиск различий по показателям легочной функции, а не частоты обострений.
Дополнительное клиническое испытание № М2-128 - В шестимесячном контрольном исследовании №М2-128 [18] изучена выраженность дополнительного позитивного влияния рофлумиласта на легочную функцию на фоне терапии м-холиноблокатором продленного действия (ДДАХ) тиотропием. В исследование включались пациенты с бронхитической формой ХОБЛ средней и тяжелой степени.
Тиотропий является стандартно применяемым при ХОБЛ бронходилататором продленного действия и особенно широко используется начиная со II стадии. В сравнении с ДДБА проявляет более выраженный эффект в отношении функции легких, симптоматики ХОБЛ и частоты обострений [19,20]. Дополнительным преимуществом является возможность применения 1 раз в день, тогда как существующих ДДБА - 2 раза. Вместе с тем, регулярное применение тиотропия и других бронходилататоров продленного действия не обеспечивает необходимого снижения частоты обострений и выраженности симптомов. В связи с этим большому числу пациентов требуются дополнительные средства [21-26]. В отличие от ДДБА, совместное применение которых с ингаляционными кортикостероидами (ИКС) хорошо изучено, особенно у больных с тяжелыми и крайне тяжелыми обострениями, данных о действии совместной терапии ИКС с тиотропием недостаточно. Кроме того, известно, что дополнительный эффект ИКС на фоне терапии бронходилататорами невысок, а длительное их применение приводит к клинически значимому возрастанию риска пневмонии [27]. Эти недостатки обусловили проведение клинического испытания № М2-128, в котором изучен эффект рофлумиласта на фоне терапии тиотропием. В исследование включались пациенты, у которых, несмотря на регулярное применение тиотропия, сохранялась клинически выраженная симптоматика. Ввиду стойкости симптомов актуальным для таких пациентов является поиск дополнительного лекарственного средства, повышающего эффективность терапии. До сих пор в клинических испытаниях рофлумиласта основным объектом изучения были функция легких и частота обострений.
Подобно клиническому испытанию М2-127 задачей исследования М2-128 была оценка степени улучшения легочной функции, поэтому наиболее убедительные данные получены именно по этому показателю. Отмечено статистически достоверное и клинически значимое улучшение функции легких у получавших рофлумиласт больных. Достигнутый подъем ОФВ1 на 80 мл устойчиво сохранялся в течение всего исследования (Табл. 2).
Собранные в клиническом испытании М2-128 данные подтверждают целесообразность назначения рофлумиласта в дополнение ктиотропию. В частности, несмотря на короткий срок исследования и низкую частоту наблюдавшихся обострений, улучшение наступило по ряду показателей, характеризующих обострения, в т. ч. по величине медианы времени до первого легкого, среднетяжелого или тяжелого обострения.
В Табл. 2 приводятся данные об изменении показателей легочной функции при введении рофлумиласта в терапию бронходилататорами длительного действия - тиотропием (клиническое испытание № М2-128) и сальметеролом (№ М2-127).
Совместное применение с ингаляционными кортикостероидами - Многие больные на тяжелой и крайне тяжелой стадиях ХОБЛ дополнительно получают ИКС. Хотя введение рофлумиласта в такую терапию теоретические обосновывается фармакологическими характеристиками обоих препаратов, целесообразность этой комбинации требует изучения в клинике.
Как рофлумиласт, так и ИКС относятся к противовоспалительным средствам, однако принцип их действия различен. Характерный для ХОБЛ воспалительный процесс, протекающий как нейтрофильный, относительно мало чувствителен к высоким дозам пероральных ИКС [28,29]. Напротив, в исследованиях in vitro и in vivo показана способность рофлумиласта влиять на уровень нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов CD8+ [30]. Данные, полученные на различных животных моделях, также свидетельствуют о способности препарата уменьшать инфильтрацию нейтрофилов в бронхоальвеолярный лаваж и, в то же время, неэффективности таких средств, как метилпреднизолон, будесонид и дексаметазон [31,32]. У человека также отмечен противовоспалительный эффект, заключающийся в снижении концентрации маркеров воспаления в крови, мокроте и бронхоальвеолярном лаваже [33], и сравнительная малоэффективность стероидных средств в аналогичных исследованиях [34]. Наконец, для рофлумиласта характерна более высокая, чем для кортикостероидов, избирательность действия в отношении воспалительных агентов ХОБЛ, вследствие принципиально отличного механизма действия. Поэтому, несмотря на отсутствие информации по такой схеме терапии, представляется оправданным дополнительное введение рофлумиласта (наряду с бронходилататорами) в терапию ИКС в тех случаях, когда, по мнению врача, объединение терапевтических свойств поможет снизить высокий риск обострений.
Оценка безопасности рофлумиласта
Безопасность рофлумиласта изучена на большой выборке больных ХОБЛ. Из побочных эффектов наиболее часто отмечались снижение веса, диарея, тошнота, головная боль и потеря аппетита [35]. В клинических исследованиях нежелательные явления отмечены у 16% получавших рофлумиласт (5% - плацебо). Наиболее частые явления составили диарея (5,9%), потеря веса (3,4%), тошнота (2,9%), боли в брюшной полости (1,9%), головная боль (1,7%). Большинство явлений носили легкий и умеренный характер. Нежелательные явления наблюдались главным образом в первые недели терапии и по большей части купировались на фоне продолжения терапии. Как представляется, причиной побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта является угнетение изоформы ФДЭ-4D в головном мозге. В этой связи отметим, что другой препарат той же группы, циломиласт, разработка которого прекращена по причине неудовлетворительной безопасности, десятикратно более избирателен в отношении ФДЭ-4D, чем других изоформ. Лучшая переносимость рофлумиласта объясняется отсутствием избирательности по отношению к ФДЭ-4D.
У пролеченных рофлумиластом наблюдали более частое в сравнении с плацебо снижение массы тела. После отмены рофлумиласта масса тела большинства испытуемых восстановилась в течение 3 месяцев. У лиц со сниженным весом данный показатель необходимо проверять во время каждого визита. Больного следует инструктировать о необходимости регулярно взвешиваться.
Назначение сопутствующих препаратов по поводу ХОБЛ не влияло на профиль безопасности рофлумиласта. Таким образом, наряду с позитивным эффектом при введении его в терапию другими препаратами, можно отметить его хорошую переносимость в сочетаниях с ДДАХ, ДДБА и ИКС.
Выводы
Рофлумиласт - новый препарат противовоспалительного действия, предназначенный для лечения ХОБЛ высокой степени тяжести с проявлениями ХБ и частыми обострениями. Эта категория больных имеет ясно очерченные лекарственные потребности, до сих пор не удовлетворенные, несмотря на имеющийся арсенал средств. У больных ХОБЛ рофлумиласт демонстрирует высокую эффективность и, как правило, хорошую переносимость независимо от назначения совместно с ингаляционными средствами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Burgel PR, Nesme-Meyer Р, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135(4):975-982.
2. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009;34:812-818.
3. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:711-717.
4. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2004;23(5):698-702.
5. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007;370(9589):786-796.
6. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Sanchez LS, Tordera MP, Sanchez PR. Severe exacerbations and BODE index: two independent risk factors for death in male COPD patients. Resp Med 2009;103:692-699.
7. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast—A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2010;23(4):235-256.
8. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009;360:2445-2454.
9. Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R, et al. Dose proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J Clin Pharmacol 2007;47:26-36.
10. Schmid-Wirlitsch C, Braman SS, Hubbard RC, Bredenbroeker D, Bethke TD. Efficacy and safety of once-daily roflumilast, a new, orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, in COPD. US COPD Coalition, National COPD Conference, On-Site Program Book. 67 (Abstract). 2003.
11. Van Noord JA, Bateman ED, Steffen H, et al. Long-term safety of roflumilast in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease [abstract]. Chest 2004;126(4):805s.
12. Boszormenyi-Nagy G, Pieters WR, Steffen H, et al. The effect of roflumilast treatment and subsequent withdrawal in patients with COPD [abstract]. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A544.
13. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Roflumilast—an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9485):563-571.
14. Calverley PM, Sanchez-Toril F, Mclvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(2):154-161.
15. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374(9691):685-694.
16. McQuay HJ, Moore RA. Using numerical results from systematic reviews in clinical practice. Ann Intern Med 1997;126:712-720.
17. Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM. Long-acting beta2-agonists for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD001104.
18. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long-acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703.
19. Boswell-Smith V, Spina D. PDE4 inhibitors as potential therapeutic agents in the treatment of COPD-focus on roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon D/s 2007;2(2):121 -129.
20. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005;26:214-222.
21. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404.
22. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-946.
23. O'Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease—2008 update—highlights for primary care. Can Respir J 2008;15 (suppl A):1 A-8A.
24. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176:532-555.
25. Calverley PM. COPD: what is the unmet need? Br J Pharmacol 2008;155:487-493.
26. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-1554.
27. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med 2009;169:219-229.
28. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J2003,22(4):672-688.
29. Loppow D, Schleiss MB, Kanniess F, Taube C, Jorres RA, Magnussen H. In patients with chronic bronchitis a four week trial with inhaled steroids does not attenuate airway inflammation. Respir Med 2001 ;95(2):115-121.
30. Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001 ;297(1):267-279.
31. Weidenbach A, Braun C, Schwoebel F, Beume R, Marx D. Steroid insensitivity in a shortterm model of cigarette smoke induced pulmonary inflammation in mice. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A651.
32. Weidenbach A, Braun C, Schwoebel F, Beume R, Marx D. Therapeutic effect of various PDE4 inhibitors on cigarette smoke induced pulmonary neutrophilia in mice. Am J Respir Crit Care Med 2008;177 :A652.
33. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62(12):1081 -1087.
34. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(2):542-548.
35. Gross N J, Giembycz MA, Rennard SI. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with roflumilast, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. COPD 2010;7:141-153.
Предыдущая статья | Оглавление
