Клинические эффекты Реминила

Статьи

Для оценки полного эффекта лечения пациентов с деменцией необходимо тщательно исследовать когнитивные функции, повседневную активность, поведение, нагрузку на обслуживающий персонал и близких, качество жизни и использование ресурсов.

Реминил® имеет широкий спектр преимуществ для пациентов со смешанной деменцией и болезнью Альцгеймера (БА) и обеспечивает клинически значимые результаты во всех вышеперечисленных областях жизнедеятельности пациентов, их близких и общества в целом.

Доказанные эффекты Реминила®1-15:
  1. Реминил® предупреждает прогрессирование заболевания
  2. Реминил® достоверно улучшает когнитивные функции
  3. Длительный прием Реминила продлевает жизнь
  4. Реминил® задерживает нарастание поведенческих расстройств
  5. Реминил® поддерживает повседневную активность пациента
  6. Реминил® уменьшает нагрузку на родственников и медицинских работников по уходу

  • Реминил® демонстрирует клинический эффект уже на 3–4 неделе применения

  • (Исследование эффективности и безопасности Реминила у пациентов с мягкой и умеренной БА: GAL-USA-10 (Tariot et al. 2000)1)
Дизайн: Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности и безопасности Реминила® у пациентов с мягкой и умеренной БА (MMSE 10-22, ADAS-cog/11>17). Продолжительность исследования составила 5 месяцев, в нем участвовали 978 пациентов.

Результаты: Через 5 месяцев наблюдалось преимущество групп, получавших Реминил® в дозах 16 мг/сутки и 24 мг/сутки по оценкам ADAS- cog (среднее изменение составило 1,5 и 1,8 баллов соответственно), ADCS-ADL и NPI. В данном исследовании Реминил® демонстрировал достоверное клиническое улучшение по шкале ADAS-cog уже на 3 неделе после начала лечения.


Рис. 1. Изменение оценки по ADAS-cog по сравнению с исходным уровнем через 5 месяцев терапии. Уменьшение количества баллов соответствует улучшению состояния.


Рис. 2. В исследовании Реминил® демонстрирует достоверное клиническое улучшение по шкале ADAS-cog уже на 3 неделе после начала лечения.


Рис. 3. Изменение показателей шкалы ADCS-ADL по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение количества баллов соответствует ухудшению состояния. *p<0,005 по отношению к плацебо.


Рис. 4. Изменение показателей по шкале NPI по сравнению с исходным уровнем. Увеличение количества баллов соответствует ухудшению состояния.


Реминил® в дозах 16 мг/сутки и 24 мг/сутки благоприятно влияет на когнитивные, функциональные и поведенческие симптомы БА, а также хорошо переносится при медленном повышении дозы.

  • Реминил® достоверно улучшает когнитивные функции

  • (Исследование эффективности и безопасности Реминила при мягкой и умеренной БА: GAL-INT-1 (Wilcock GK et al. 2000)2)
Дизайн: Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности Реминила при мягкой и умеренной БА. В исследовании принимали участие 653 пациента (MMSE 11-24, ADAS-cog>11). Исследование продолжалось 6 месяцев.

Результаты: По шкале ADAS-cog в обеих группах, получавших Реминил®, результаты были лучше, чем в группе плацебо. По шкале DAD в группах, получавших Реминил®, показатели были выше, чем в группе плацебо. Исход по шкале ADAS-cog/13 в группе Реминила был лучше, чем в группе плацебо. Таким образом, Реминил® подтвердил свою эффективность в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с БА.


Рис. 5. Среднее изменение по шкале ADAS-cog/13 по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение количества баллов соответствует улучшению состояния.


  • Раннее начало лечения Реминилом® предупреждает развитие когнитивных нарушений

  • (Исследование эффективности и безопасности Реминила® при мягкой и умеренной БА: GAL-USA-1 и GAL-USA-3 (Raskind MA et al. 2000)3)
Дизайн: Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности Реминила® при мягкой и умеренной БА (MMSE 11-24, ADAS-cog>11; 636 пациентов). После приема плацебо в течение 4 недель пациентов разделили на группы, получавшие плацебо и Реминил® продолжительностью 6 месяцев. Затем следовала открытая фаза продолжительностью 6 месяцев (353 пациента), в которой все пациенты получали 24 мг/сутки. В целом дизайн исследования был схожим с GAL-INT-1, однако отличался открытой фазой в течение 6 месяцев.

Результаты: Когнитивные функции по шкале ADAS-cog/11 улучшались в группах, получавших Реминил®, через 1 неделю после достижения дозы 24 мг/сутки и продолжали улучшаться через 3 месяца после начала терапии. Через 6 месяцев на фоне 24 мг/сутки Реминила улучшение составляло 1,7 балла. Когнитивные функции в группе плацебо ухудшились на 2,2 балла. Через 12 месяцев у пациентов, которые получали 24 мг/сутки Реминила®, результаты ADAS-cog/11 были лучше, чем у тех, кто в первой фазе получал плацебо.


Рис. 6. При позднем начале лечения ИХЭ у пациентов не компенсируется ухудшение.


В исследовании был показан длительный эффект Реминила®, который проявляется улучшением когнитивных функций и замедлением ухудшения показателей повседневной деятельности.

  • Реминил® предупреждает прогрессирование заболевания

  • (Исследование эффективности и безопасности Реминила® при мягкой и умеренной БА: Открытое продолжение GAL-USA-3 (Raskind MA et al. 2004)4)
Дизайн: Открытое продолжение GAL-USA-3 (Raskind MA et al. 20009) длительностью 36 месяцев. 194 пациента непрерывно получали Реминил® в течение 36 месяцев. Доза Реминила составляла 24 мг/сутки.

Результаты: В долгосрочных исследованиях из-за неэтичности длительного приема плацебо показатели сравнивают с полученными в модели естественного течения БА (Stern RG). Увеличение количества баллов (ухудшение состояния) по шкале ADAS-cog/11 у пациентов в исследовании (10,2±0,9) было значительно меньше, чем при естественном течении болезни (20,5-22,0 балла). Через 36 месяцев лечения у 17,6% пациентов оценки по шкале ADAS-cog/11 были не хуже исходных. Более чем у половины пациентов за 36 месяцев оценка ADAS-cog/11 увеличилась не более чем на 10 баллов, что значительно меньше ожидаемого ухудшения (>20 баллов).


Рис. 7. Длительный прием Реминила® замедляет развитие когнитивного снижения


Постоянный прием Реминила замедляет прогрессирование когнитивного снижения при БА за период до 3 лет. За этот период ухудшение когнитивных функций замедлилось на 18 месяцев по сравнению с пациентами, не получающими лечения.

  • Реминил® – антидементный препарат, который доказал свою эффективность и безопасность в течение 48 месяцев.

  • Raskind MA et al. Poster, 20025)


Рис. 8. Изменение когнитивных функций по шкале ADAS-cog /11 у пациентов, получавших Реминил® в течение 48 мес.


Синяя кривая показывает снижение когнитивных функций (по шкале ADAS-cog) во время терапии Реминилом в течение 4-х лет. Оранжевая линия показывает ожидаемое снижение когнитивных у пациентов без лечения.

Длительная терапия Реминилом® замедляет прогрессирование когнитивных нарушений.

  • Доказанная эффективность и безопасность Реминила® в пролонгированной форме

  • Сравнение эффективности Реминила обычного и пролонгированного формы Реминила с плацебо у пациентов с мягкой и умеренной БА: GAL-INT-10 (Brodaty H et al. 2005)6)
Дизайн: Двойное слепое, контролируемое плацебо и активным препаратом исследование, в котором сравнивали эффект Реминила® обычного высвобождения и пролонгированной формы Реминила с плацебо у пациентов с мягкой и умеренной БА (MMSE 10-24, ADAS-cog/11>18; 971 пациент). Продолжительность исследования составляла 6 месяцев. Применяли гибкий режим дозирования (16 или 24 мг/сутки Реминила®). Дозу повышали с начальной 8 мг/сутки на 8 мг/сутки в месяц до 16 мг/сутки. Затем в зависимости от переносимости исследователь сохранял дозу или повышал ее до 24 мг/сутки.

Результаты: По шкале ADAS-cog/11 в группе пролонгированной формы Реминила® оценка была лучше, чем в группе плацебо (среднее изменение -1,4 и 1,3 балла соответственно). Такое же соотношение наблюдалось в группах Реминила® (таблетки, обычное высвобождение) и плацебо (-1,3 и 1,2 балла соответственно). В обеих группах Реминила наблюдалось улучшение по сравнению с плацебо на 26 неделе по шкале ADCS-ADL: в группе пролонгированной формы Реминила® оценка не изменилась, в группе Реминила® среднее изменение составило -1,0 (±1,12) балл, в группе плацебо -2,4 (±0,60) балла. В группах Реминила® в пролонгированной и короткодействующей форме оценка по шкале NPI снизилась на 0,6 (±0,69) и 1,2 (±0,83) балла соответственно, тогда как в группе плацебо фактически не изменилась (среднее различие 0,1 (±0,82).


Рис. 9. Реминил® в пролонгированной форме оказывает такое же положительное действие на когнитивные функции, как и Реминил® в короткодействующей форме.


Рис. 10. Реминил® в пролонгированной форме оказывает такое же положительное действие на повседневную деятельность, как и Реминил® в короткодействующей форме.


Реминил® в пролонгированной форме в дозе 16 или 24 мг/сутки оказывает такое же положительное действие на когнитивные функции и повседневную деятельность, как и Реминил в короткодействующей форме. Не выявлено различий в безопасности и переносимости двух форм Реминила.

  • Доказанная эффективность Реминила® при смешанной деменции

  • (Исследование эффективности Реминила® при БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием: GAL-INT-6 (Erkinjuntti T et al. 2008)7)
Дизайн: Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности Реминила в дозе 24 мг/сутки при БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием (N = 285).

Результаты: Через 6 месяцев в подгруппе пациентов БА с ЦВБ, получавших лечение Реминилом®, было показано улучшение когнитивных способностей. Доля респондеров с улучшением или сохранением когнитивных способностей по шкале ADAS-cog/11 составила 60,5% для Реминила® по сравнению с 46,0% для плацебо (P = 0,013). Доля пациентов, ответивших на лечение в виде улучшения, по меньшей мере, 4 показателей по ADAS-cog/11, была значительно выше в группе Реминила по сравнению с плацебо (33,6% по сравнению с 17,2%; P = 0,003). Уровень ответа по поведенческим параметрам был выше при лечении Реминилом (64,9% по сравнению с 56,6%; P = 0,024), также по показателям повседневной активности отмечалось численное превосходство респондеров на Реминиле®.


Рис. 11. Эффективность Реминила® при смешанной деменции


Реминил® эффективен в плане когнитивных показателей и повседневных функций при смешанной (сосудисто- альцгеймеровской) деменции.

  • Реминил® уменьшает поведенческие симптомы

  • (Исследование влияния Реминила® на поведенческие нарушения при БА (Monsch AU. et al. 2004)8)
Дизайн: Открытое мультицентровое 3-месячное исследование. 124 пациента с мягкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали Реминил® (титрование от 8 до 24 мг/день в течение 8 недель). Первичной точкой оценки были результаты по шкале NPI через 3 месяца терапии. Вторичные точки оценки включали результаты по шкале наблюдения медсестрами престарелых пациентов NOSGER и изменений по шкале общего клинического впечатления CGI.

Результаты: Значительные улучшения по шкале NPI наблюдались по сравнению с исходным уровнем (р<0,05, N = 91). Среднее значение по NPI снижалось с 14,9 +/- 1,2 до 11,3 +/- 1,2 к 3 месяцу терапии. Одиннадцать из 12 типов поведенческих расстройств, оцениваемых NPI, улучшились. Беспокойство, аномальное двигательное поведение, бред, эйфория и нарушение сна улучшились более чем на 30%. Другие поведенческие симптомы улучшилась на 19-27% по сравнению с исходным уровнем. Значительное снижение общей нагрузки на ухаживающих лиц наблюдалось на 3 месяце терапии (р<0,05). Оценки по шкалам NOSGER и CGI также показали достоверное улучшение.


Рис. 12. Прием Реминила® уменьшает поведенческие расстройства и нарушения.


Реминил® значительно снижает поведенческие расстройства после 3 месяцев применения у пациентов с БА, что оказывает положительное влияние на лица, ухаживающие за пациентами.

  • Реминил ® предотвращает развитие нарушений поведения

  • (GAL-INT-6 (Gauthier & Lilienfeld 2001)9)
К 6 месяцу терапии пациенты, получавшие Реминил®, имеют достоверное улучшение по шкале NPI в сравнении с группой плацебо (2,2 балла, p=0.018). Эти данные демонстрируют, что Реминил® предупреждает развитие поведенческих нарушений у пациентов с альцгеймеровской и смешанной деменцией.


Рис. 13. Изменения по шкале NPI


  • Реминил® уменьшает нагрузку на родственников и медицинских работников по уходу

  • (Borson S et al. 200110, Tariot P.N. et al. 200111, Tariot P.N. et al. 200012, Raskind MA. et al. 20003 )
Практический аспект лечебного эффекта препарата состоит, прежде всего, в снижении нагрузки по уходу за пациентами. Способность Реминила® уменьшать нагрузку на родственников и медицинских работников была продемонстрирована в большом ряде исследований, где оценивалось время, затрачиваемое на уход за пациентом при выполнении различных видов активности (одевание, принятие пищи, гигиенические процедуры).


Рис. 14. При приеме Реминила® достоверно уменьшается время (в минутах), которое тратят ухаживающие лица на уход за пациентом, по сравнению с плацебо (Borson S et al. 200110)


Рис. 15. В 5-мес. плацебо-контролируемом исследовании по шкале NPI-D в группе Реминила® регистрируется достоверное улучшение в сравнении с плацебо (Tariot P.N. et al. 200111).


Преимущества Реминила® в отношении нагрузки на обслуживающий персонал демонстрируются количественно (время) и качественно (дистресс). По данным полученным в 6-мес. исследования (GAL-USA-1)3 Реминил® уменьшает время, ежедневно затрачиваемое на наблюдение за пациентом и помощь в повседневной активности. К концу исследования время, затрачиваемое на помощь в повседневной активности, уменьшилось ежедневно на 32 мин в группе Реминила в сравнении с группой плацебо (p=0.011). При анализе данных 5-мес. исследования (GAL-USA-10)1 Реминил® достоверно уменьшал психологическую нагрузку (дистресс) на обслуживающий персонал, что было оценено с помощью шкалы NPI (нагрузки на персонал).


Рис. 16. Реминил ® уменьшает нагрузку на медицинский персонал (Raskind MA. et al. 20003, Tariot P.N. et al. 200012)


Преимущества Реминила® в отношении всех проявлений деменции помогают персоналу и родственникам ухаживать за пациентами.

  • Длительный прием Реминила® продлевает жизнь

  • (2-летнее плацебо-контролируемое рандомизированное исследование у больных с БА, получавших Реминил®: GAL-ALZ-3005 (Klaus Hager et al. 2012)13)
Дизайн: Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо - контролируемое исследование в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности Реминила® при длительном применении (2 года) у больных с легкой или умеренно тяжелой болезнью Альцгеймера. В исследование был рандомизирован 2051 пациент в 127 центрах, расположенных в 13 странах: 1023 человека - в группу плацебо и 1028 - в группу Реминила®. Первичная конечная точка эффективности представляла собой изменение количества баллов по шкале MMSE. Первичная конечная точка безопасности представляла собой смертность у больных, распределенных для терапии Реминилом® или соответствующим ему плацебо, на протяжении 2 лет. Вторичные конечные точки эффективности включали изменение оценки MMSE с исходного уровня до 6 месяца, а также изменения повседневной деятельности с исходного уровня до 12 и 24 месяцев при оценке по шкале инвалидизации DAD.

Результаты: У получавших Реминил® больных наблюдался значимо более благоприятный исход в отношении продолжительности жизни по: было зафиксировано значительное снижение смертности в сравнении с плацебо (3,1%) и (4,9%); p=0,021. У больных, получавших плацебо, отмечались значимо более выраженные когнитивные нарушения в сравнении с пациентами из группы Реминила: среднее значение изменений (от исходного уровня) оценок по MMSE было значимым уже на 6 Месяце для группы Реминила (0,15 [2,73]) в сравнении с плацебо (-0,28 [2,94]), p<0,001. Утрата когнитивной функции на 34% меньше у больных, получавших Реминил®, в сравнении с группой плацебо. Среднее изменение оценок по шкале DAD было значительно менее благоприятным в группе плацебо в сравнении с Реминил® на всех точках: среднее исходное значение оценки по DAD до лечения в группе плацебо 61,04, в группе Реминила® – 61,22, изменение исходных показателей DAD к 12 мес. лечения группы плацебо по сравнению с группой Реминила составило ?6,50 против –4,55. Через 2 года изменения DAD были также менее благоприятными для плацебо по сравнению с группой Реминила® (?10,81 против ?8,16).


Рис. 17. Время с рандомизации до смерти.


Рис. 18. У больных, получавших плацебо, отмечались значимо более выраженные когнитивные нарушения в сравнении с пациентами из группы Реминила®


Рис. 19. Среднее изменение по шкале оценки инвалидизации было значительно менее благоприятным в группе плацебо в сравнении с Реминилом®.


В этом 2-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием более 2000 пациентов терапия галантамином в дозе до 24 мг/сут приводила к значимому снижению смертности и значимому замедлению ухудшения когнитивной функции и способности к выполнению повседневных действий у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой или средней тяжести.

  • Реминил® нормализует сон14
Умеренно выраженные изменения циркадного ритма могут быть компонентом нормального процесса старения, однако, нарушения циркадного ритма у пациентов с БА выходят за пределы нарушений, наблюдаемых у пожилых пациентов, не страдающих деменцией, и могут приводить к тяжелым нарушениям цикла сон-бодрствование. Наблюдаемые нарушения сна а пациентов с БА приводят к еще большему ухудшению поведенческих нарушений, увеличению психологического дистресса и делают актуальным вопрос о госпитализации больного.

Идеальный ИХЭ должен синхронизировать уровень АцХ с физиологическими холинергическими ритмами. Высокий уровень АцХ в ночное время приводит к связанным со сном нежелательным явлением, таким как бессонница, ночные кошмары и как следствие необходимости приема снотворных препаратов, а также способствует снижению консолидации памяти.


Рис. 20. Реминил® в форме капсул обеспечивает физиологический уровень АцХ в ночное время14


При однократном приеме капсул Реминила® в утренние часы уровень ацетилхолина в мозге меняется в соответствии с эндогенным ритмом его выделения. В физиологических условиях максимальная концентрация ацетилхолина отмечается в период активного бодрствования, тогда как в ночное время, особенно в период медленного сна, она снижается.

  • Реминил® приводит к улучшению сна у пациентов

  • (Petiau С et al. 201015)
Дизайн: Проспективное многоцентровое исследование пациентов с БА легкой и средней степени тяжести (60-85 лет) с различного рода расстройствами сна (n=950).Пациенты принимали Галантамин (60%), Ривастигмин, Донепезил. Показатели качества сна оценивал по SDI - опроснику нарушений сна и Epworth – опроснику сонливости.

Результаты: Улучшение сна по опросникам: Epworth - уменьшение дневной сонливости у 42,7% пациентов и SDI – улучшение качества сна у 32,2% пациентов.


Рис. 21. Улучшение сна у пациентов с БА на терапии Реминилом®


Реминил® приводит к улучшению сна у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести.

Реминил® также приводит к улучшению сна и у членов семьи, ухаживающих за пациентами с БА легкой и средней степени тяжести: улучшение качества сна отметили 31% опекунов.

Преимущества применения препарата Реминил®:

  • Доказанная в многочисленных клинических крупных плацебо-контролируемых исследованиях эффективность в отношении когнитивных и поведенческих нарушений;
  • Удобство в применении, простота в соблюдении терапии и увеличении приверженности;
  • Нормализация сна;
  • Возможность получить дополнительное клиническое преимущество для больных с нарушением циркадных ритмов (нарушение цикличности сна и бодрствования) за счет обеспечения профиля высвобождения ацетилхолина, приближенного к физиологическому);
  • Соотнесенность с физиологической консолидацией памяти;
  • Благоприятный профиль переносимости;
  • Низкая частота побочных эффектов (по данным плацебо-контролируемых исследований);
  • Отсутствие синдрома отмены (GAL-USA-5 и GAL-USA-11);
  • Хорошо переносится у пациентов с лёгкой/умеренной печёночной недостаточностью (нет необходимости в коррекции дозы при лёгкой печёночной недостаточности, у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью следует начинать с дозы 8 мг/сут через день, ее следует принимать утром в течение не менее одной недели, затем пациенты могут принимать по 8 мг один раз в сутки на протяжении не менее 4-х недел., суточная доза не должна превышать 16 мг);
  • Хорошо переносится у пациентов с почечной недостаточностью (безопасен и хорошо переносится у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости коррекции дозы);
  • Снижение применения противорвотных средств16.

Литература

  1. Tariot PN. et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group.// Neurology. 2000 Jun 27;54(12):2269-76.
  2. Wilcock GK. et al. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group.// BMJ. 2000 Dec 9;321(7274):1445-9.
  3. Raskind MA. et al. Galantamine in AD: A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group.// Neurology. 2000 Jun 27;54(12):2261-8.
  4. Raskind MA. et al. The cognitive benefits of galantamine are sustained for at least 36 months: a long-term extension trial.// Arch Neurol. 2004 Feb;61(2):252-6.
  5. Raskind MA. et al. Poster presented at the 127th Annual Meeting of the American Neurological Association, New York, Oct 13-16, 2002.
  6. Brodaty H. et al. Galantamine prolonged-release formulation in the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease.// Dement Geriatr Cogn Disord. 2005;20(2-3):120-32. Epub 2005 Jun 30.
  7. Erkinjuntti T. et al. Galantamine treatment in Alzheimer's disease with cerebrovascular disease: responder analyses from a randomized, controlled trial (GAL-INT-6). // J Psychopharmacol. 2008 Sep;22(7):761-8.
  8. Monsch AU. et al. Effects of galantamine on behavioural and psychological disturbances and caregiver burden in patients with Alzheimer's disease. // Curr Med Res Opin 2004, 20:931–938.
  9. Gauthier S. et al. Reminyl™ (galantamine) improves function and behaviour in Alzheimer’s disease with cerebrovascular components and in probable vascular dementia.// Poster presented at the 10th congress of the International Psychogeriatric Association (IPA), Nice, France, 9–14th September, 2001.
  10. Borson S et al. // Poster presented at: 10th Congress of the IPA; Sept 9–14, 2001; Nice, France
  11. Tariot P.N. et al. , Truyen L., 10th Congress of the IPA, France, Paris, 2001
  12. Tariot PN et al. Galantamine postpones the emergence of behavioral symptoms in Alzheimer’s disease: a 5-month, randomized, placebo-controlled study.// Poster presented at the 7th International World Alzheimer Congress (WAC), Washington DC, USA, July 2000.
  13. Klaus Hager et al. In a 2-Year Placebo-Control. Randomized Trial, Galantamine -Treated Patients With AD Had Lower Mortality Rates and Slower Decline in Cognition and Activities of Daily Living.// Presented at 51st Annual Meeting American College of Neuropsychopharmacology, Dec 2-6, 2012, Florida, USA.
  14. Davis B, Sadik K. Circadian cholinergic rhythms: implications for cholinesterase inhibitor therapy.// Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;21(2):120-9.
  15. Petiau С et al. Poster: Layout 1 21/09/2010
  16. Dunbar et al. Gastrointestinal tolerability of once-daily galantamine in subjects with mild-to-moderate Alzheimer’s disease.// 12th Congress International Psychogeriatric Association Annual Meeting, Stockholm, 2005.

Информация актуальна на 05.10.2014

7 октября 2014 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика