Xefocam® Монография - Общая безопасность

Xefocam® (лорноксикам) обладает специфическими физико-химическими свойствами, которые делают его сильнодействующим НПВП с коротким периодом полувыведения, составляющим примерно 4 часа. При этом выработка лейкотриенов не повышается, а также не предполагается штунтирование на 5-липоксигеназный каскад. Поэтому Xefocam® рассчитан на минимальный риск со стороны побочных воздействий.

Xefocam®, как и другие НПВП, угнетает образование простагландина, что в свою очередь уменьшает воспаление и снимает боль. Кроме того, что угнетение образования простагландина имеет положительное влияние на боль и воспаление, простагландины положительно действуют на многие системы органов. Например на секрецию защитного слизистого слоя гастроинтестинального тракта. Следовательно, здесь угнетение простагландина может привести к эрозии слизистой желудочным соком и потенциальному кровоизлиянию и перфорации (Hawkey 1996; McCormack 1999). Известно, что повреждение ткани будет большим, если угнетение синтеза простагландина осуществляется непрерывно в течении нескольких часов. Так как период полураспада препарата в крови определяет время для восстановления простагландинов и, как результат, обновление защитной функции слизистой оболочки, то это может помочь в объяснении вопроса, почему препараты с коротким периодом полураспада (например, диклофенак или Xefocam®) вызывают меньше гастропатий, чем аналогичные лекарства с длинным периодом полувыведения, как например пироксикам (Hawkey 1996).

Заболеваемость и смертность, вызванная применением НПВП, является важной проблемой здравоохранения (Hawkey 1996). К примеру, в Великобритании эпидемиологические факты показывают, что ежегодный процент госпитализаций по поводу гастропатии (или любого другого нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)), связанной с применением НПВП, составляет 1,6 по сравнению с 0,3% для гастропатий в целой популяции. В общей структуре смертности на НПВП-индуцированные гастроинтестинальные кровоизлияния и перфорации среди страдающих от ревматоидного артрита приходится 0,19% по отношению к 0,08% среди общей популяции (Fries, Williams et al. 1991). Эти цифры свидетельствуют о том, что только в Великобритании1200 смертных случаев ежегодно вызваны язвенными осложнениями у пациентов, длительно принимающих НПВП (Hawkey 1996).

Некоторые предклинические данные, такие как соотношение ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2, могут рассматриваться как предиктор гастро- и нефро- токсичности. Более того, вещества, способные избирательно ингибировать фермент ЦОГ-2, являются усовершенствованием технологии НПВП, которое имеет своей целью предложить положительный профиль переносимости (McCormack 1998; McCormack 1999). Разработка таких препаратов – это баланс между эффективностью и безопасностью. Существуют данные, что препараты, не ингибирующие ЦОГ-1 теряют свои обезболивающие свойства (McCormack 1998; McCormack and Twycross 2002). Утверждение, что ингибиторы ЦОГ-2 имеют гастро-протективную функцию, недавно было подвергнуто сомнению двумя серьезными постмаркетинговыми исследованиями влияния целекоксиба и рофекоксиба (McCormack 1998; McCormack 1999).

В последнее время ингибиторы ЦОГ-2, особенно рофекоксиб, продемонстрировали серьезное побочное воздействие на кардиоваскулярную систему. Рофекоксиб был изъят из продажи, а другие продающиеся ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб и валдекоксиб) получили строгие ограничения (Topol 2004; Fitzgerald 2004; Topol 2005).

Возникновение НПВП-индуцированного гастроинтестинального кровоизлияния зависит кроме всего прочего от применяемой дозы, возраста и пола пациента. Коэффициент риска при применении НПВП составляет 4,5 для женщин и всего лишь 2,9 для мужчин и драматически возрастает с возрастом для обеих полов (Griffin, Piper et al. 1991;Gabriel, Jaakkimainen et al. 1991; Phillips, Polisson et al. 1997; Henry, Page et al. 1997). Как показано ниже это похоже не действительно по отношению к Xefocam®.

Много усилий было приложено, чтобы уменьшить гастроинтестинальную токсичность, ассоциированную НПВП. Стратегия противодействия побочным желудочно-кишечным эффектам обычно включает сопутствующее назначение гастро-протективных препаратов, таких как мизопростал, или блокаторов гистамин2-рецепторов типа ранитидина (Fries and others 1991). В настоящее время для подавления гастроинтестинальных ПЭП вместе с НПВП назначают ингибиторы протонного канала (пантопразол). Предполагалось, что ингибиторы ЦОГ-2 являются менее опасными для ЖКТ, но потом было доказано, что это не так. Xefocam® (см. стр. 48) не более опасен для ЖКТ, чем другие НПВП.

С другой стороны, в трех эндоскопических исследованиях после перорального применения Xefocam® было продемонстрировано меньшее количество желудочных и дуоденальных повреждений, чем при приеме индометацина и напроксена (Goggin, Collins et al. 1993; Aabakken, Osnes et al. 1996;Meling, Aabakken et al. 1996). Все вещества подавались в максимально эффективных дозах.

Должно непременно соблюдаться равновесие между эффективностью и безопасностью. В случае Xefocam® хорошая гастроинтестинальная переносимость совпадает с большей анальгезирующей действенностью, чем у аспирина, трамадола и напроксена, что обеспечивает Xefocam® позицию полезного дополнения к ряду доступных НПВП.

Другие важные системы органов касательно переносимости НПВП

Хорошо известен факт, что угнетение ЦОГ снижает агрегацию тромбоцитов. Правдоподобно возникает предположение, что Xefocam® как и другие НПВП может индуцировать кровоизлияния, даже в том случае, если данные анализа и не были статистически значимыми.

НПВП терапия обычно противопоказана пациентам с нарушением функции почек и заболеваниями печени. Некоторые НПВП являются потенциально гепато-токсичными (Walker 1997;Biscarini 2000), другие могут ухудшать или повреждать функционирование почек в пожилом возрасте (Bennett, Henrich et al. 1996;Phillips and others 1997;Wen 1997;Biscarini 2000). У послеоперационных пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, почечной кровоточивости и электролитическим шоком локальный синтез простагландинов (с сосудорасширяющими последствиями) важен для поддержания почечного гомеостаза. Подобно другим НПВП Xefocam® может снижать клубочковую фильтрацию в определенной группы лиц, что может послужить причиной последующего уменьшения почечного кровоточивости и нарушению функции почек. Уход за пациентами этой категории должен осуществляться с соблюдением особых мер предосторожности.

В отличии от других НПВП, не говоря о хорошей гастроинтестинальной переносимости, Xefocam® обладает низкой гепато-, нефро- и гемато- токсичностью. Его аллергический потенциал также был признан низким.

Результаты клинических исследований по переносимости и безопасности Xefocam® более детально рассматриваются ниже.

Далее: Изучение воздействия Xefocam® в группе здоровых добровольцев

Комментарии