История изучения средств продления жизни
СтатьиОпубликовано в журнале:
Профилактика старения »» Выпуск 3 2000 В.Е. Чернилевский, В.Н. Крутько
Национальный Геронтологический Центр
Научно-исследовательский центр Московского государственного медико-стоматологического университета МЗ РФ
ВВЕДЕНИЕ
Продление жизни - проблема всех времен и народов. В эволюции эта проблема появляется именно у человека. Осознавая бессмертие живой природы за счет размножения смертных организмов и обладая инстинктом самосохранения и выживания, человек всегда пытался разрешить это противоречие жизни и смерти.
К средствам сохранения молодости, здоровья и достижения сверхдолголетия человечество во все эпохи проявляло повышенный интерес. Поиски этих средств предпринимались в древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки. Следы этих поисков теряются в глубине веков и восходят к древнейшей истории. В самой старой китайской медицинской рукописной книге "Ней Кине" (4 тыс. лет до н.э.) имеется много рассуждений о старении. Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) в своих "Афоризмах" и Аристотель в трактатах "О молодости и старости" высказывали взгляды на причины старения и давали советы по здоровому образу жизни. Специальных эликсиров в этих трудах не приводится.
Для продления жизни древние египтяне употребляли в больших количествах чеснок. Мыслители и врачи разных эпох уделяли немало внимания вопросам лечения болезней старых людей и обобщали опыт продления жизни. Авиценна (980-1037 г.) обобщил достижения медицины предыдущих поколений в этом вопросе. Описания средств омоложения и бессмертия мы находим в рукописях средневековых алхимиков. Но ни эликсиры жизни, ни философский камень не позволили выдающимся алхимикам самим прожить дольше 100 лет.
Сверхдолгая жизнь людей, упоминаемая в древних книгах, видимо преувеличена, так как археологические данные свидетельствуют о том, что древние люди жили не дольше современного человека. Видовой предел продолжительности жизни (ПЖ) не был преодолен.
В конце 19-го века, в связи с работами А.Вейсмана, в биологии возникает наука о природе старения. В исследованиях биологии старения и омоложения участвовали выдающиеся биологи того времени. Было выполнено много опытов по продлению жизни и омоложению на беспозвоночных животных. По результатам этих опытов были сделаны важные теоретические выводы о природе старения.
Далее начинаются систематические исследования по продлению жизни млекопитающих и человека. За 100 лет накоплен огромный материал по биологии старения, однако решению основной задачи геронтологии - продлению жизни посвящено менее 1% работ, в которых получены данные о влиянии различных факторов на ПЖ человека и животных.
Наибольший вклад в увеличение средней ПЖ (СПЖ) населения некоторых стран оказали социальные факторы, экологические условия и достижения медицины, что не связано с замедлением старения как такового. Эти факторы позволили почти вплотную подойти к биологическому пределу ПЖ, который почти достигнут в ряде развитых стран.
Применение гериатрических средств направлено на профилактику многих заболеваний, сопровождающих старение. Некоторые ученые считают, что при огромных затратах излечение основных заболеваний пожилых прибавит примерно 10 лет жизни. Таким образом, человечество практически исчерпало возможности увеличения ПЖ традиционными медицинскими средствами, и на первое место выходит проблема разработки средств и способов радикального воздействия на сам процесс старения.
Многие известные средства увеличивают СПЖ животных и человека. При этом максимальная ПЖ (МПЖ) не увеличивается, откуда следует, что данные средства направлены на коррекцию патологических последствий старения, но не на фундаментальные процессы старения как такового.
Во многих опытах по продлению жизни использовались различные линии короткоживущих лабораторных животных с известными, наследственно закрепленными, заболеваниями. Если средство эффективно при этих заболеваниях, то СПЖ животных увеличивается, не затрагивая процесс старения. Таких опытов большинство. Подобные ошибки приводят к противоречивым результатам у разных авторов. Некоторые воздействия вызывают признаки омоложения человека и животных, при этом МПЖ не увеличивается или даже уменьшается.
Данная ситуация объясняет достаточно широко распространенную пессимистическую позицию по вопросу возможности получения средств радикального продления жизни у человека. Так, например, экспертный анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований, представленный 39 ведущими геронтологами мира в начале 90-х годов, показал, что большинство экспертов считает возможности увеличения МПЖ человека нереальной задачей [6].
В настоящее время исследуются различные способы, приемы и системы продления жизни. По эффективности на процесс старения эти способы и средства можно разделить на 2 группы: увеличивающие СПЖ и МПЖ и увеличивающие только СПЖ. Наибольший интерес представляет первая группа. Применяемые воздействия имеют различную природу: физические, химические и другие. Здесь рассматриваются наиболее изученные средства и способы, известные в геронтологии.
ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Электромагнитные поля
Установлено, что при воздействии электростатического поля (ЭСП) отрицательного заряда низкой напряженности СПЖ мышей увеличивалась на 10% [36]. К.В. Ковальчук [14] изучал действие ЭСП напряженностью 15 кВ/м на мышей-самцов линии СВА. СПЖ животных в поле отрицательного заряда была на 34,9%, а МПЖ - на 41% больше ПЖ контрольных. Но мыши СВА имеют высокую частоту возникновения опухолей. Видовая МПЖ мышей (не высокораковых) имеет величину 1030-1070 суток. В данном опыте МПЖ (1049 дней) не превышала видовой предел, а эффект получен за счет снижения частоты развития опухолей под воздействием ЭСП.
С 1939 г. по настоящее время выполнен ряд экспериментальных исследований, показывающих влияние постоянных магнитных полей (ПМП) на ПЖ и выживание различных видов животных [21]. В опытах А.Л.Чижевского (1939), Ван Дейка (1965) и М.Халперна (1966) наблюдалось укорочение жизни крыс и мышей, помещенных в экранированное пространство, где напряженность геомагнитного поля была уменьшена в несколько раз. Сильное МП более 100 кЭ не оказывало заметного влияния на выживание мышей и обезьян (Beischer, 1964). Однако многочисленные клинические и экспериментальные исследования показывают, что длительное воздействие сильных ПМП на человека вызывает повреждающее действие. В многочисленных опытах Барноти (1959-1964), а также Мак Лина (1959), Перепечина (1974) и других установлено, что ПМП от 100 до 4200 Э способствовало увеличению СПЖ мышей, крыс и других видов животных, при этом существенно замедлялось развитие опухолей. Видимо, этим и можно объяснить продление жизни животных в данных опытах.
Больший эффект оказывало переменное МП в опытах, проведенных Л.Х.Гаркави с сотр.[8]. Применялось воздействие на голову старых крыс (возраст 18-32 мес) поля с индукцией 3,2-4,5 мТ и частотой 50 Гц. Цель опытов заключалась в создании у животных неспецифической адаптационной реакции активации. Через 1-2 недели после начала воздействия у животных появились признаки омоложения, а через 2-8 мес подопытных крыс по внешнему виду можно было отличить от молодых только по размерам. Они были более подвижными; редкая, желтая, грубая шерсть сменилась белой, мягкой, густой; желтоватые склеры глаз стали ярко-розовыми; кожа из грубой и толстой превратилась в мягкую и эластичную; тимус был увеличен, нормализовался половой цикл. О МПЖ не сообщалось. В литературе по магнитобиологии подобные факты отсутствуют. Эти опыты представляют интерес для изучения возможности применения реакции активации как способа продления жизни человека. Реакция активации организма, согласно Гаркави, может быть вызвана воздействиями различной природы.
Ионизирующая радиация
Большие дозы различных видов радиации обычно приводит к сокращению ПЖ многих видов животных и человека. Однако при малых дозах радиация может способствовать увеличению СПЖ животных на 10-20% [42], причем этот эффект лучше проявляется при облучении туловища, чем головы. Продление жизни в этих опытах ряд авторов объясняет подавлением развития опухолей и инфекций, снижением температуры тела, метаболизма и репродуктивной функции.
ХИМИЧЕСКИЕ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Известно много химических веществ, оказывающих влияние на ПЖ. Выбор их для исследования и апробация на эффект продления жизни обычно основан на определенных представлениях и гипотезах старения.
Антиоксиданты
Применение антиоксидантов (АО) основано на связывании ими свободных радикалов - реакционных соединений с неспаренным электроном, возникающих в процессе метаболизма, количество которых увеличивается с возрастом (гипотеза Хармана, 1956-1968). Эти радикалы, повреждая высокомолекулярные соединения хроматина (ДНК, РНК), коллагена и других белков, вызывая перекисное окисление липидов мембран клеток, могут нарушать обмен веществ в организме. У млекопитающих имеется мощная антиоксидантная система, регулирующая действие свободных радикалов, однако с возрастом эффективность этой системы снижается.
Для проверки своей гипотезы Д.Харман исследовал ряд АО на короткоживущих линиях мышей (то есть с наследственно закрепленной патологией). Продление жизни было небольшим.
Наиболее эффективные из АО - меркаптоэтиламин увеличивал СПЖ на 26%, а бутилокситолуол - на 45%, главным образом за счет замедления развития опухолей, МПЖ животных не увеличивалась. При воздействии указанных АО на мышей долгоживущих и устойчивых к заболеваниям линий не наблюдалось продления жизни (32). Сделан вывод, что АО не замедляют процесс старения.
Л.К.Обуховой (1975) проведены многочисленные опыты на мышах короткоживущих линий. Применялись 2-меркаптоэтиламин, эпигид, ионол, этоксихин, диметиламиноэтанол, центрофеноксин и другие АО. Воздействие начиналось в молодом, среднем и старшем возрастах животных. Показано, что ПЖ после начала воздействия увеличивалась на 11-26%.
На других линиях животных в опытах с применением аскорбиновой кислоты, глутатиона, токоферола, серусодержащих аминокислот не выявлено эффекта действия этих АО на ПЖ [24]. В опытах других авторов воздействие токоферола, аскорбиновой кислоты, ионола и метионина приводило к сокращению жизни животных.
Во многих исследованиях на беспозвоночных (нематодах, насекомых и др.) установлено, что действие АО убывает с возрастом и у старых животных они не оказывают влияния на процесс старения.
Некоторые АО (витамины С, Е, А) используются в гериатрической практике. Имеются наблюдения, что при воздействии аскорбиновой кислоты на людей после 75 лет наблюдалось увеличение статистического показателя длительности предстоящей жизни до 102 мес при длительности 70 мес в контрольной группе (Комаров, 1978).
Анализ накопленных данных по изучению АО позволяет сделать вывод о том, что с помощью АО не представляется возможным достигнуть существенного замедления старения и увеличения МПЖ. Однако многие из них являются официнальными препаратами и эффективны при различных заболеваниях, необходимы для нормальной жизнедеятельности организма и укрепления здоровья. Поэтому применение АО оправдано и для увеличения СПЖ человека. Антиоксиданты в настоящее время применяются в медицине достаточно широко.
Латирогены
Гипотеза Бьёркстена [25] связывает старение с образованием сшивок в молекулах ДНК, коллагена и других белков ковалентными и водородными связями. Бьёркстен выделил бактериальный фермент, разрушающий эти сшивки. Ввведение его мышам увеличивало их СПЖ, что, как полагал автор, замедляло старение. Затем была найдена группа веществ - латирогенов, препятствующих образованию сшивок, в частности молекул коллагена соединительной ткани: пенициламин, семикарбазид, аминопроприонитрил и другие. В опытах на крысах, мышах и других животных сейчас доказано, что латирогены, ингибируя образование поперечных связей, практически не влияют на МПЖ животных [32].
Комплексоны
Бьёкстен (1951) предположил, что переходные металлы (кальций, аллюминий и др.), участвующие в процессе перекрестного связывания высокомолекулярных соединений, играют важную роль в старении. Для связывания этих металлов и замедления процесса старения была предложена группа веществ - комплексонов: этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и ее соли, унитол, пенициламин и другие. Наиболее исследована среди них ЭДТА. В многочисленных опытах Т.Л.Дубиной (1968-1975) применение соли Na2ЭДТА в качестве комплексона и геропротектора показало, по выражению самого автора,: "ЭДТА не вмешивается в процесс старения, увеличивает СПЖ (крыс на 20-25%) и выживаемость животных за счет уменьшения частоты образования опухолей, инфекционно-воспалительных и других заболеваний, замедляет развитие атеросклероза, гипертензии и гиперхолестеринемии". У других исследователей комплексоны также не увеличивали МПЖ животных. И вообще, сшивки металлами не ускоряют процесс старения, так как исключение кальция из диеты не влияло на ПЖ мышей.
Адаптогены
Это тонизирующие средства, повышающие адаптационные возможности и сопротивляемость организма к различным факторам. Для этих целей и замедления возрастных изменений чаще используют настойки и экстракты растений: женьшеня, элеутерококка, радиолы, заманихи, левзеи, аралии, а также пантокрин. Однако применение их ограничено, так как большинство адаптогенов противопоказаны при гипертонии и других заболеваниях пожилых. Преувеличенное внимание к этим и некоторым другим растениям (молочай, рододендрон Адамса, гастродия высокая - нанайский женьшень и другие) как к "эликсирам жизни" объясняется чаще косметическим эффектом или стимулирующим влиянием на отдельные процессы в организме. Прямые эксперименты указывают, что лишь немногие адаптогены (экстракты женьшеня, элеутерококка, корня солодки) увеличивали СПЖ крыс не более 10%, практически не влияя на МПЖ.
Биостимуляторы, препараты клеточной и тканевой терапии
Биостимуляторы образуются в определенных условиях в изолированных тканях животного и растительного происхождения. В гериатрической практике успешно используются препараты: экстракт алоэ, взвесь и экстракт плаценты, ФиБС, пелоидодистиллат, пелоидин, пирогенал, продигиозан, гумизоль, биосед, торфот и другие. Применяют также подсадки кожи и некоторых тканей других людей.
Эти средства оказывают стимулирующее действие на обменные процессы, регуляторное влияние на функции ЦНС, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, активизируют восстановительные и регенерационные процессы, замедляют развитие атеросклероза и артритов. Например, воздействие экстракта алоэ на лиц старше 71 года с церебросклерозом уменьшало головную боль, головокружение, улучшало память. ФиБС действует слабее. Лечение препаратами плаценты оказывало нормализующее влияние на ЦНС, обмен веществ, органы зрения, эндокринную, сердечно-сосудистую и иммунную системы, замедляло развитие атеросклероза и полиартрита.
Многие препараты, полученные из разных тканей животных, успешно применяются в ветеринарии для снижения заболеваемости и смертности животных. Некоторые препараты, по наблюдениям в эксперименте и в сельскохозяйственной практике, могут вызывать омолаживающие эффекты на отдельные органы и системы животных, однако заметного влияния на ПЖ эти препараты не оказывают.
К группе биостимуляторов относится ряд цитотоксических сывороток: антиретикулярная (АЦС), антиовариальная, антитестикулярная и другие, которые используются в гериатрии. Как средство профилактики старения наиболее известна АЦС, созданная А.А.Богомольцем в 1937 г., который связывал старение организма с возрастными изменениями соединительной ткани. АЦС оказывает положительное влияние на систему соединительной ткани (лечение артритов), сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, иммунной, гемопоэтической систем, что свидетельствует о повышении общей резистентности организма. Однако нет убедительных фактов о влиянии АЦС на ПЖ человека.
Это относится и к некоторым стимуляторам неоорганического и другого происхождения: нефтяное ростовое вещество (НРВ), мумиё. Например сообщалось, что применение НРВ вызывает повышение работоспособности, "омоложение" кожи, потемнение седых волос и рост новых волос на голове и бровях. Тщательное исследование на кроликах и человеке не выявили влияния НРВ на процесс старения. В гериатрии НРВ не применяется.
Интересна история изучения биостимуляторов в связи с омоложением человека. В 1899 г. 72-летний французский физиолог Ш.Броун-Секар сделал себе несколько инъекций из семенников молодых собак и кроликов и почувствовал, будто помолодел лет на 30. Однако через 5 лет он умер. Эффект оказался временным. Но другие врачи начали применять этот метод. Е.Штейнах (1920) и С.Воронов (1923-1928) сообщали, что в опытах на крысах, кроликах и баранах им удавалось омолаживать и продлевать жизнь животных. Омолаживание выражалось в том, что старые животные выпрямлялись, у них повышалась двигательная активность, открывались глаза, которые становились ясными, начинался рост новых волос, мех становился гуще, мягче, восстанавливалась половая функция. В.Гармс (1921) сообщал о 4-кратной пересадке семенников от 3-мес собаки таксы 17-летнему таксе-самцу с резко выраженными явлениями старческого одряхления. Наблюдались эффекты, описанные выше, но через несколько недель после очередной пересадки наступали признаки старческой дряхлости, а после 4-й пересадки эффекта не наблюдалось. Опыт продолжался 200 дней. Он свидетельствует о продлении жизни животного и о пределе возможности метода. С целью омоложения Е.Штейнах и С.Воронов производили пересадки человеку половых желез молодых животных и обезьян. По их описаниям, у пациентов исчезали признаки старческой дряхлости. Профессор В.К.Кольцов писал, что аналогичные опыты проводились в Москве в Институте экспериментальной биологии и в других лабораториях и клиниках страны. В некоторых случаях эти пересадки давали очень эффектный, но кратковременный результат с последующим быстрым одряхлением организма. Было много и неудач, за что этот метод подвергся резкой критике и был запрещен.
Попытки омоложения человека путем переливания крови между здоровыми людьми предпринимались А.Богдановым. Он описывает ряд пациентов, у которых после переливания крови наблюдались отдельные признаки омоложения, повышение работоспособности и укрепление здоровья. Ни клинических, ни экспериментальных доказательств влияния на ПЖ не получено. Однако сын А.Богданова, известный врач, генетик и геронтолог А.А.Малиновский, которому в течение жизни было сделано 4 переливания крови, прожил до 90 лет. По его наблюдениям, люди, которым делались переливания крови, доживали до 85-90 лет. В докладах по геронтологии А.А.Малиновский сообщал, что в детстве он не отличался хорошим здоровьем, однако после первого и особенно после второго переливания крови здоровье и работоспособность многократно повысились, причем эффект был стойким и сохранялся многие годы; переливания крови в старшем возрасте давали меньший эффект.
Известно много малоизученных средств тканевой терапии. Так, недавно появилось сообщение о том, что в аптеках Восточной Азии сейчас продают кожу слона, которую рекомендуют пожилым людям как тонизирующее и омолаживающее средство. Идея применения ее взята из древних легенд: якобы старые хищники, съев кожу слона, молодели на глазах; с людьми происходило нечто подобное. Это наблюдение требует экспериментальной проверки.
Большей биологической активностью обладают препараты клеточной терапии, полученные из свежих эмбриональных тканей крупного и мелкого рогатого скота, свиней и цыплят (КЭП, СЭП и другие), из плодов и маток животных (овариолизат, тестолизат), из эмбрионов и плаценты (ЭМЭКС), из эмбриона и хориона (фетозол, лейкозол). Механизм действия эмбриональных препаратов изучен недостаточно. Их успешно применяют в гериатрической практике при лечении различных заболеваний пожилых пациентов. Выяснено, что гомогенаты, полученные из эмбриональных тканей различных органов, после введения в организм оказывают воздействие на одноименные органы, то есть препараты действуют избирательно на органы и неспецифически на весь организм. После введения эмбриональных препаратов у пожилых людей улучшается общее состояние, повышается работоспособность и настроение, нормализуется функция различных органов и систем.
Практическое применение метода клеточной терапии для замедления старения связано со швейцарским врачом, доктором медицины П.Нихансом [37]. Он широко использовал клеточную терапию для "омоложения" людей, среди которых было немало состоятельных знаменитостей: папа Пий Х11, У.Черчилль, Шарль де Голь, С.Моэм, Т.Манн, Дж.Рок-феллер, Глория Свенсон, Б.Барух и другие. Все они дожили до преклонного возраста, но не достигли 100 лет. В своих работах П.Ниханс не сообщал о неудачах. Многие из его пациентов были практически здоровыми людьми, следили за своим здоровьем и могли долго прожить и без помощи Ниханса. Сам П.Ниханс (став тоже состоятельной знаменитостью) прожил 89 лет. Следует отметить, что иногда применение эмбриональных препаратов вызывает тяжелые осложнения. Поэтому Американская ассоциация врачей признала метод клеточной терапии опасным.
П.Стефан, последователь Ниханса , называет свой метод омоложения "ремонтом тела" - вариант тканевой терапии, связанный с регенерацией органов. Метод не содержит строгого анализа результатов такого "ремонта тела". Создатели подобных методов, как и сам Ниханс, часто сознательно и небескорыстно переоценивали эффекты омоложения. Все эти методы несомненно являются одними из наиболее перспективных и требуют тщательного изучения.
Иммунотропные средства
Применение этих средств и способов для замедления старения основаны на гипотезе, связывающей процесс старения с возрастными изменениями иммунной системы, и прежде всего с инволюцией тимуса у человека и животных. Имеются данные о том, что гормональные вещества тимуса (тимический гуморальный фактор, тимопоэтин, тимозин и другие), а также интерлейкин-2, изопринозин, иммуноцитал, ЛПС (иммуностимулятор), азатиприн (иммунодепрессант), тимекс и тималин (экстракты тимуса) и другие замедляют инволюцию тимуса, оказывают нормализующее влияние на функции различных систем, предупреждают образование опухолей, стимулируют защитные силы организма, но не оказывают заметного влияния на ПЖ. Например, воздействие иммуномодуляторов тималина и эпиталамина на 3,5 мес крыс увеличивало предстоящую СПЖ и МПЖ в основном за счет уменьшения образования опухолей [1]. У пожилых людей оба препарата воздействуют на центральные механизмы (пептидергической) регуляции, оказывая нормализующее влияние на иммунную, нейроэндокринную и мочеполовую системы. Имеется сообщение, что в опытах на крысах пептидный иммуномодулятор тимоген вызывал увеличение МПЖ животных с 946 до 1048 дней, а СПЖ не изменилась, хотя препарат способствовал замедлению развития опухолей (Павельева И.А., 1991). Эти данные требуют проверки.
Т.Макинодан осуществлял пересадки тимуса и костного мозга от молодых старым мышам [15]. Автор сообщал, что при этом происходило "омоложение" иммунной системы и продлевалась жизнь животных. Другие исследователи [20] указывали, что множественные пересадки тимуса в старшем возрасте (при старении) неэффективны, а множественные пересадки мышам долгоживущих линий в период их полового созревания тимусов от новорожденных мышей замедляли снижение Т-зависимых функций иммунитета и развитие болезней, при этом СПЖ увеличивалась, а МПЖ не изменялась. Новый интерес к проблеме связан с работами В.И.Донцова (1992-2000), указывающими на центральную роль Т-лимфоцитов в развитии и старении организма [11].
Гормоны
Изучение влияния гормонов на ПЖ связано с важной ролью механизмов нейроэндокринной регуляции в процессе старения. Попытки омоложения человека и животных с помощью пересадок и вытяжек из половых желез (Броун-Секар, Воронов, Штейнах), видимо, чаще приводили к сокращению жизни, так как в большинстве опытов для удобства операции использовались самцы животных и пожилые мужчины. Сейчас установлено, что введение тестостерона сокращает ПЖ самок и особенно самцов млекопитающих. Показано некоторое продление жизни животных после введения эстрадиола, окситоцина, вазопрессина и глюкокортикоидов. Установлено, что дегидроэпиандростерон, введенный мышам в больших дозах, оказывал омолаживающее действие. Этот гормон в повышенных дозах вызывает у человека побочные явления. Доктор Дж.Глезер обнаружил у лиц, занимающихся психотехникой трансцедентальной медитации, значительное повышение уровня этого гормона, особенно у пожилых мужчин (на 23%) и женщин (на 47%), при этом биологический возраст уменьшался.
Удаление гипофиза обычно приводит к сокращению жизни. Однако когда мышам при этом вводили кортизон, их МПЖ увеличивалась с 1120 до 1332 дней [28]. Эффект в продлении жизни в данном случае связывают со снижением влияния тропных гормонов гипофиза и подавлением функции эндокринных желез, в частности снижением уровня тироксина, а также влиянием на иммунную систему. Отметим, что в опытах с голоданием животных также подавляется выделение тиреоидных гормонов и увеличивается ПЖ. В других опытах введение тироксина в неонатальном периоде (до рождения) самцам крыс приводило к снижению на 2/3 уровня тиреоидных гормонов у взрослых животных и к продлению их жизни на 4 мес. У самок эффект был ниже [38]. Возможно продление жизни животных при снижении уровня тироксина связано с перестройкой механизмов терморегуляции, снижением обмена веществ и температуры тела. В.Денкла в 1977 г. высказал гипотезу о существовании "гормона смерти", который после достижения полового созревания начинает выделяться гипофизом, вызывая снижение восприимчивости тканей организма к гормонам щитовидной железы у старых животных и человека примерно в 3 раза [26]. Это приводит к подавлению энергетических процессов, вызывая снижение функции сердечно-сосудистой и иммунной систем. Удаление гипофиза и введение тироксина старым крысам приводило к восстановлению функции иммунной и сердечно-сосудистой систем, вызывая при этом некоторые признаки омоложения. Исследования продолжаются. Денкла считает, что такой способ позволит продлить жизнь человека до 400 лет.
Такой оптимизм разделяют и другие ученые, интенсивно изучающие механизмы нейроэндокринной регуляции процесса старения. Наиболее эффективным является воздействие на гипоталамус. Так, пересадка клеток эмбрионального гипоталамуса в гипоталамические центры старых животных приводила к изменению программы развития организма и вызывала эффекты омоложения [5]. Воздействие на гипоталамус крыс антидиабетического препарата фенформина или эпифизарных экстрактов увеличивало СПЖ животных на 25% без изменения МПЖ [10].
Средства воздействия на генетический аппарат
В мировой геронтологической литературе примерно половина работ посвящена изучению генетики старения. С целью задержки темпов реализации генетической программы, снижения синтеза белков - возможных инициаторов старения был испытан ряд ингибиторов транскрипции и трансляции (актиномицин Д, оливомицин, циклогексамид и другие). Наибольший эффект был достигнут при введении крысам оливомицина: СПЖ увеличилась на 15,4% [19]. Попытки стимулировать активность стареющего генома с помощью препаратов РНК и ДНК не дали существенных результатов в продлении жизни. Препарат сульфазин из группы пиримидиновых вызывал у крыс, мышей и собак признаки омоложения и немного продлевал жизнь [4]. Введение этого препарата в сочетании с витаминами и микроэлементами старым людям с атеросклерозом, сердечной недостаточностью, диабетом, гипертонией, поражением суставов и последствиями инсульта вызывало улучшение самочувствия, памяти, состояния мускулатуры, кожи и зрения.
Б.Фрэнк (1981) разработал способ омоложения, который он назвал РНК-терапией. Лечение состоит из трех форм: диеты, богатой нуклеиновыми кислотами, пищевых добавок (РНК из дрожжей) и органоспецифический метод (введение РНК из органов животных). Фрэнк утверждал, что тысячи стариков, которых он лечил, испытывали удивительное чувство омоложения. О продлении жизни он не сообщал. Эксперименты, проведенные В.В.Фролькисом с сотр., показали неэффективность данного способа [19].
С целью продления жизни Р.Уолфорд (1990) предлагал пересадить "главный комплекс гистосовместимости" от долгоживущих мышей в яйцеклетки мышей короткоживущих линий с помощью генной инженерии. Исследования продолжаются. Предполагаемый эффект связывают с влиянием на иммунную систему.
В книге американского геронтолога и нейробиолога К.Финча "Долголетие, старение и геном" (1990), используется обширная литература (более 4000 работ) и наиболее полно описана роль генома в старении различных видов. В итоге автор заключает, что достижения генетических подходов к продлению жизни более чем скромные.
В последние годы в генетическом направлении изучения старения заговорили о наступлении кризиса, так как многие гипотезы не подтвердились.
Химические средства разных групп
Для профилактики атеросклероза как основного синдрома старения предлагается: устранение в диете избыточного количества насыщенных жиров, потребление ненасыщенных жирных кислот, применение эстрагенов для увеличения в крови липопротеидов высокой плотности, снижение уровня холестерина с помошью психотропных средств, применение антидиабетических препаратов [10].
Для коррекции нарушений центральной, гипоталамической регуляции предложен ряд средств из разных фармакологических групп: антидиабетические препараты адебит, фенформин, метформин, антиэпилептический препарат L-ДОФА, полипептидный эпифизарный экстракт и другие. В опытах на раковых линиях крыс установлено, что некоторые из этих средств увеличивают СПЖ животных [10].
Интересно, что длительное применение L-ДОФА снижало температуру тела крыс на фоне стабильного потребления О2и выделения СО2, при этом ожидаемого замедления старения не наблюдалось. Это говорит о том, что при снижении температуры тела без замедления основного обмена веществ ПЖ не увеличивается.
С целью продления жизни в эксперименте исследованы различные средства: центрофеноксин, ингибиторы белкового биосинтеза, стабилизаторы мембран лизосом (меклофеноксат), сульфомеразин, меланин, этидин, янтарная кислота, диоспонин, фолиевая кислота и другие.
Некоторые из них используются в гериатрической практике, многие не влияют на ПЖ. Так, депренил (Юмекс) и ацетил-карнитин являются нейропротекторными гериатрическими средствами. Однако в опытах на крысах эти препараты не оказывали влияния на МПЖ.
Витамины и микроэлементы
Для замедления возрастных изменений в гериатрии применяются витамины и витаминные комплексы. Изучено влияние витаминов и на ПЖ в эксперименте.
Витамин Е не оказывал влияния на ПЖ мышей разных линий (lmadfa, 1986).
В опытах Г.Масси на мышах С57ВL воздействие витамина С в повышенных дозах приводило к увеличению СПЖ на 20%, однако МПЖ не изменялась [35]. Автор делает вывод, что витамин С не может значительно продлить жизнь человека, как считал Л.Полинг.
Имеются сообщения, что витамин А, точнее ретинол-ацетат, предлагается как эффективное косметическое средство "омоложения кожи", связанное с обновлением клеток, и выражается в разглаживании морщин и улучшении эластичности кожи.
Румынскими геронтологами К.Пархоном и А.Аслан в 1948 г. применен для лечения старых людей препарат прокаин, или геровитал Н-3, содержащий 2% раствор новокаина [23]. Более выраженный эффект препарат оказывал в сочетании с декамевитом или квадевитом. 35 лет продолжалась дискуссия о возможности продления жизни с помощью геровитала. Прокаин иногда рекламировали как чудодейственное "омолаживающее" средство, умалчивая о возможных осложнениях со смертельным исходом. Воздействие геровитала на крыс Вистар приводило к увеличению СПЖ на 20%, но МПЖ не изменялась. А.Аслан отмечала, что ей не удалось доказать возможность продления жизни с помощью геровитала.
Американская медицинская ассоциация, после тщательного исследования геровитала, заявила о его полной неэффективности. Другой румынский препарат - аславитал в клинике и в эксперименте показал эффективность для замедления развития церебрального атеросклероза, ишемической болезни сердца и гипертонии.
Более широким спектром действия на замедление возрастных изменений оказывают комплексы витаминов и микроэлементов.
Применяемые в гериатрической практике декамевит, ундевит, квадевит, неодекамевит, ампевит, оркомин, каглютам и другие нормализуют нарушенные при старении обменные процессы, активируют функции многих органов и систем, усиливают адаптационные механизмы и повышают жизнеспособность организма.
В гериатрии применяются также ампевит, липоболит, витерал, геровит, олиговит, супрадил, бекселетес-1, бекселетес-2, сетон, медиатрик, тиреомин, сентон, рикавит и др. Экспериментальные наблюдения указывают на то, что некоторые из этих препаратов (декамевит, ундевит, рикавит, ампевит) несколько удлиняют СПЖ животных, но не увеличивают МПЖ [19]. Установлено, что у лиц пожилого возраста под влиянием поливитаминных комплексов (например, декамевита, квадевита) уменьшалась общая слабость, головная боль, шум в ушах, улучшался сон, память, повышалась функциональная активность головного мозга, снижалось артериальное давление, происходила нормализация окислительно-восстанови-тельных процессов, водно-электролитного и липидного обмена, функции эндокринных желез, активизировались иммунные защитные механизмы, замедлялось развитие атеросклероза. Таким образом указанные препараты замедляют течение возрастных изменений, однако не оказывают заметного влияния на ПЖ.
Х.Шредером (1960-1974) в опытах изучено влияние на ПЖ 21 элемента Периодической системы . Достоверное увеличение СПЖ животных вызывали хром, иттрий и палладий. Другие элементы не влияли на ПЖ. Применяемый в гериатрии полимикроэлементный препарат оркомин увеличивает СПЖ крыс на 4,8%.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ
Ограничение питания
Этот способ продления жизни в настоящее время считается наиболее перспективным. Видимо, первые систематические эксперименты на млекопитающих были проведены Т.Осборном (1915)). В опытах на крысах было обнаружено, что калорийно-ограниченная (на 20-30%) полноценная диета вызывала значительное продление жизни животных. В 1930-43 гг. интенсивные исследования проводила группа Мак-Кея (34), затем М.Росс, К.Барроуз, В.Н.Никитин, А.Эвериттт и другие. Во всех опытах описано увеличение ПЖ на 40-100% под влиянием различных условий ограничения питания и даже ограничения в диете одной аминокислоты - триптофана [40]. Характерно, что подопытные животные в зрелом возрасте долго сохраняли признаки, типичные для молодых. Наибольший эффект продления жизни достигался в тех опытах, когда воздействие начинали с раннего возраста. Ограничение питания в зрелых и поздних возрастах было малоэффективным [28]. Некоторые авторы отмечали снижение смертности животных на более поздних этапах жизни и повышение смертности в молодом возрасте. В последние годы увеличилось число исследований, в которых наблюдалось лишь небольшое увеличение МПЖ, особенно в опытах на долгоживущих линиях мышей и крыс. Анализ массива работ, проведенных до 1980 г., в который были включены 195 групп животных, показал, что при воздействии калорийно-ограниченных диет во всех опытах СПЖ и МПЖ увеличивалась в среднем на 15 и 16% соответственно, с большим разбросом значений ПЖ в обе стороны от этих средних величин [19].
Ограничение питания является биологическим способом продления жизни, так как это воздействие сдерживает рост молодых животных и изменяет программу их развития таким образом, что эффект замедления старения проявляется в зрелом и позднем возрастах. И.А.Аршавским показано, что у голодающих крыс период полового созревания может увеличиваться в 3 раза [3]. Проведенный нами анализ литературных данных о ПЖ и длительности периода полового созревания у 200 видов из 14 отрядов млекопитающих показал, что между этими параметрами наблюдается четкая корреляция [22]. Этим, в частности, можно объяснить продление жизни животных в опытах с ограничением питания. В национальной токсикологической лаборатории США был поставлен опыт с голоданием на 30 тыс. крыс и мышей (1990). Установлено, что у животных снижались обмен веществ и температура тела. Характерно было некоторое уменьшение СПЖ контрольных по сравнению с СПЖ интактных животных, а СПЖ подопытных увеличивалась в сравнении с контролем. Л.Хейфлик отмечал, что подопытные животные не живут необычайно долго. Просто контрольные, переедая, быстрее стареют и живут меньше. Не исключено, что в этих опытах голодание является фактором снижения температуры тела и обмена веществ, под действием которых происходит задержка роста, изменение процесса развития и замедление старения. Хорошо известно, что при 3-дневном голодании температура взрослых крыс может снижаться до комнатной температуры.
Характерно замедление старения во 2-й половине жизни подопытных животных даже без ограничения питания в этот период. Можно предположить, что ограничение питания само по себе практически не изменяет скорости старения, но, воздействуя на программу развития животных в раннем возрасте, качественно изменяет метаболизм в последующей жизни. Эффект увеличения ПЖ обычно наблюдали именно у крыс и мышей, развитие которых до полового созревания очень лабильно при ограничении питания (задержка роста и полового созревания, снижение обмена и температуры тела).
У других видов (кролики, собаки, обезьяны) эти изменения менее выражены. Подобных изменений в программе развития человека не обнаружено, однако при голодании температура тела немного снижается. Что касается уровня обмена веществ, то есть основания ожидать, что он увеличится. Если аналогичные явления будут проявляться у человека до полового созревания, то голодание в этот период может привести даже к сокращению последующей жизни. Потому данный способ продления жизни требует тщательного изучения. Более того, калорийно-недостаточная диета, отмечаемая в некоторых регионах земного шара, приводит к глубоким нарушениям обмена веществ, особенно в раннем возрасте человека, вызывает необратимые структурные изменения в ЦНС, приводя к сокращению жизни. У пожилых людей недостаточное питание зимой способствует развитию гипотермии и увеличению травм.
Имеются сообщения, что 5-кратное уменьшение количества триптофана в диете увеличивало СПЖ крыс на 20% [40]. Воздействие изменяло содержание серотонина в мозгу, что свидетельствовало о перестройке звеньев центральной регуляции с изменением соотношения нейропередатчиков в гипоталамусе.
Значительное уменьшение триптофана в диете человека в раннем возрасте может сопровождаться нарушением процессов роста, белкового обмена и развитием пеллагры.
Некоторое продление жизни человека с помощью ограничения питания может быть достигнуто при воздействии во второй половине жизни. Это подтверждается многочисленными данными долгожительства людей. Здесь, видимо, ограничение питания способствует замедлению возрастных изменений не за счет снижения обмена веществ, а за счет смягчения стрессорного действия измененного метаболизма, характерного для пожилых. При этом важно, чтобы питание было ограниченным и полноценным.
Энтеросорбция
Холестериновая гипотеза старения, развиваемая еще с начала века Н.Н.Аничковым, утверждает, что атеросклероз - одно из главных возрастных заболеваний, связан с повышением уровня холестерина в крови [2]. С возрастом увеличивается также чувствительность ряда систем организма к воздействию токсических веществ и усиливаются процессы интоксикации. Было замечено, что животные, обладающие более надежной системой обезвреживания (микросомального окисления), живут дольше. Функции этой системы ослабевают с возрастом. Поэтому для замедления старения и продления жизни В.Г.Николаевым был предложен метод энтеросорбции - удаления токсинов и их метаболитов, холестерина и атерогенных фракций липидов [16]. Метод заключается в добавлении в пищу поглотителей (сорбентов) для очищения желудочно-кишечных соков от токсинов и других веществ. Жидкая часть этих соков фильтруется из крови, а в кишечнике всасывается в кровь. Образуется своеобразный вариант гемосорбции (очищение крови от токсинов или снижение уровня холестерина). Метод гемо- и энтеросорбции, а также холестериновая теория старения, интенсивно разрабатывается Ю.Л.Лопухиным с сотр. В опытах, проведенных В.В.Фролькисом с соавт., на крысах 20-мес возраста добавление к рациону углеродного сорбента СКН (азотсодержащий уголь) вызывало увеличение СПЖ на 43,4%, МПЖ - на 34,4%, задержку возрастных изменений печени, почек, сердца, кишечника и поджелудочной железы, снижение уровня холестерина и триглицеридов в печени, крови и головном мозгу [18]. Интересно, что ранее американский ученый А.Каррел высказывал мысль о том, что в крови старых животных содержится некий "фактор смерти". У старого дряхлого пса он удалял 2/3 крови, тщательно отмывал эритроциты в физиологическом растворе от предполагаемого фактора и затем вновь переливал животному. У собаки начала отрастать шерсть, резко возрасла двигательная активность, восстановился половой инстинкт. Однако такое омоложение длилось недолго, а фактор старения выделить не удалось.
Метод энтеросорбции показал себя эффективным для профилактики атеросклероза сосудов сердца (ИБС и инфаркта), мозга (инсультов), диабета и аутоинтоксикации организма человека. Поэтому этот способ можно использовать и для профилактики старения. Видимо, это один из немногих способов, действительно замедляющий старение, может быть использован для продления жизни человека.
Физическая нагрузка
Экспериментально установлено влияние бега на ПЖ мышей и крыс [27, 29]. Если воздействие начиналось в молодом возрасте, то СПЖ немного увеличивалась. При этом наблюдалась задержка роста и развития. Начиная с некоторого возраста физическая нагрузка приводила к сокращению длительности жизни. Это, видимо, было вызвано тем, что в опытах отсутствовала оптимальная дозированность и уменьшение нагрузки с возрастом.
У человека оптимальный уровень двигательной активности способствует сохранению даже в пожилом возрасте достаточно высоких показателей обмена веществ и энергии, тонуса мышц, снижению интенсивности связанных с возрастом патологических процессов, в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний, повышению кровоснабжения мозга и улучшению функции ЦНС [41]. Это связано с улучшением нейроэндокринной регуляции организма. Однако двигательная активность практически не влияет на ПЖ людей и животных. Это подтверждают статистические исследования ПЖ бывших спортсменов разной квалификации и бывших студентов Гарвардского университета - спортсменов и не занимавшихся спортом [13].
Снижение температуры тела
Во многих опытах на беспозвоночных снижение температуры тела животных вызывало достоверное увеличение МПЖ, иногда в десятки раз. У млекопитающих такого эффекта не достигнуто. Теплокровные животные делятся по принципу терморегуляции на гомойотермных (температура их тела не зависит от температуры среды) и гетеротермных (температура тела меняется при различных условиях). У последних снижение температуры тела связано с замедлением обмена веществ и старения, что приводит к значительному увеличению МПЖ. Так, в опытах на хомяках достигнуто двукратное продление жизни [33]. У гомойотермных животных и человека понижение температуры тела различными способами вызывает включение дополнительных механизмов терморегуляции и повышение уровня метаболизма. В итоге можно ожидать сокращения ПЖ. В опытах по продлению жизни на собаках (Бахметьев, 1901), крысах (Holloszy, 1986) и других животных простое охлаждение окончилось неудачей. В 1974 г. сообщалось, что в США группой проф. Б.Розенберга предполагалось разработать в течение 10 лет препарат для воздействия на структуры гипоталамуса, ответственные за поддержание температуры тела у человека, с целью снижения ее на 6°С, и таким образом продлить жизнь до 200 лет. Были проведены опыты на мышах. Однако продления жизни человека не достигнуто. Имеются принципиальные трудности в решении задачи длительного и существенного снижения температуры тела человека. Однако известно, что мастера восточных психотехник, а также австралийские аборигены, могут снижать температуру тела на 5-7,5°С и обмен веществ без вреда для себя.
Сон
Профессор С.Н.Брайнес (1958) проводил опыты над старыми, полностью одряхлевшими собаками. Автор описывает 15-летнюю болонку (предельный возраст для этой породы) после 3-месячного лечения длительным сном с применением снотворных. У собаки улучшилось общее состояние, исчезли многие симптомы дряхлости, повысился тонус мускулатуры конечностей, начала расти новая шерсть, воcстановился и сохранялся до конца жизни половой инстинкт, многие биологически важные функции были восстановлены. Собака прожила еще 6 лет и в возрасте 21,5 лет была случайно убита шимпанзе. Эти опыты не были подтверждены другими авторами и вообще в литературе не найдено подобных фактов. Тщательный анализ других работ С.Н.Брайнеса показал, что "феномен омоложения" наблюдался вследствие того, что автор до опытов старил животных до одряхления различными воздействиями. Подобные ошибки встречаются и у других авторов, когда некоторые патологические изменения (временные, восстанавливаемые) принимаются за возрастные (старческие).
Статистические демографические данные указывают на минимальную смертность людей при 7-8 час длительности сна [7]. Это связано с тем, что многие биоритмы организма синхронизованы с циклом сон-бодрствование. С возрастом происходит самопроизвольная десинхронизация биоритмов, а нормальный сон является синхронизирующим фактором [22]. Максимальная смертность людей наблюдается осенью и зимой. Известно, что сон короче весной и продолжительнее осенью. Поэтому оправдан традиционный режим долгожителей: вставать после восхода и ложиться после захода. Наибольшее число мест долгожительства наблюдается около 10° северной широты, то есть в области, где наблюдаются не сильно меняющиеся в течении года значения длительностей периодов дня и ночи.
Гипобиоз
Следует особо выделить способ гипобиоза, который используют многие млекопитающие в экстремальных условиях (холод, жара, голод). Установлено, что в этом состоянии процесс старения животных резко замедляется, а ПЖ может увеличиваться в несколько раз по сравнению с ПЖ особей того же вида, не впадавших в гипобиоз.
Эти факты подтверждаются исследованиями и в лабораторных условиях [33]. Имеются принципиальные трудности создания гипобиоза у гомойотермных животных и человека.
В настоящее время разрабатываются методы искусственного гипобиоза.
Используя эти методы, нами проведены предварительные опыты, в которых с помощью гипобиоза показана возможность значительного продления жизни мышей (незимоспящие). Ранее такие попытки заканчивались неудачей в основном из-за методических трудностей создания гипобиоза.
Известные способы искусственного гипобиоза применяются на людях при сложных операциях или в экстремальных ситуациях.
С целью продления жизни применение их неоправдано вследствие сложности поддержания гипобиоза длительное время и возможности осложнений. Нами исследуются другие, естественные, способы гипобиоза человека, которые пока что демонстрируют некоторые мастера восточных психотехник.
Акупунктура
При десинхронизации биоритмов с возрастом происходит снижение электрической активности точек акупунктуры.
Нормализовать работу биоритмов можно с помощью воздействия на систему акупунктурных точек и каналов человека. Известно, что воздействие на некоторые точки позволяет в значительной степени поднять энергетику организма.
Точка Цзу-Сан-ли считается точкой от 100 болезней. Воздействие на нее оказывает нормализующее, регулирующее и тонизирующее действие на организм. Эту точку, как утверждает китайская народная медицина, давно используют для продления жизни. Известен также оздоровительный комплекс, в котором применяют массаж биологически активных зон, воздействуя на точку Е36 (Цзу-Сан-ли), точки 13-Ар, С14, С111, С7, МС6, RP6, дозированное лечебное голодание, курс лечения препаратами чеснока и меда. Подобное воздействие активирует систему "гипоталамус-ретикулярная формация-амигдалярный комплекс". В результате такой активации у людей, как отмечается, происходило замедление возрастных изменений, улучшение тканевого и клеточного метаболизма и иммунной реактивности. О влиянии этого метода на МПЖ не известно.
Восточные психотехники
Известно, что многие резервные возможности человека проявляются в особых состояниях сознания, которые достигаются после длительных специальных тренировок, психотехник. Это успешно используется для подготовки людей к деятельности в экстремальных условиях (космонавтов, подводников, спортсменов высокого класса и др.).
Для оздоровления людей широко применяется трансцедентальная медитация. Исследуется влияние медитации и на процесс старения. В 73 домах престарелых США (1990 г.) пожилые люди (средний возраст 81 год) были разбиты на 3 группы: в 1-й проводили сеансы медитации, во 2-й - релаксации, 3-я группа была контрольной. Через 3 года в 1-й группе все были живы, во 2-й умерло 12,5%, в контрольной - 37,5%. Механизм замедления старения при воздействии медитации изучается в нескольких научных лабораториях мира.
Имеются сообщения о том, что в так называемом состоянии "самадхи" происходит омоложение клеток организма. Среди мастеров восточных психотехник, применявших самадхи для продления жизни, ходят легенды о феноменах -долгожителях. Например, как утверждают, Тапасвиджи прожил 186 лет, причем он умер не старым, а от несчастного случая. Научных подтверждений этим утверждениям нет, но, возможно, в них есть определенная доля правды.
В отличие от западной культуры, во многих восточных традициях (йога, даосская алхимия бессмертия, тантра и другие) в течение тысячелетий накоплен огромный опыт по оздоровлению и продлению жизни человека. Он обобщен в виде методик, психотехник, способов, систем и, как утверждается, доведен до искусства продления жизни.
Нами изучаются наиболее эффективные восточные и западные психотехники и системы с целью их адаптации и использования для замедления старения и продления жизни человека западной культуры.
ВЫВОДЫ
Проведенный анализ подходов, средств и методов продления жизни позволяет отметить в качестве перспективных для человека и требующих дальнейшего углубленного исследования: специальные геропротекторные диеты и голодание; энтеросорбцию и др. средства нормализации эндоэкологии организма; гипобиоз; средства регуляции биоритмов (в частности сна).
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимов В.Н.,Морозов В.Г. Хавинсон В.Н. Влияние пептидных факторов тимуса, костного мозга, эпифиза и сосудов на продолжительность жизни и развитие опухолей у мышей.//ДАН СССР. 1987. Т.293. С. 1000- 1004.
2. Аничков Н.Н. Физиология и патология сер-дечно-сосудистой системы. Л.:Медицина. 1941. 240 с.
3. Аршавский И.А. Физиологические механи-змы и закономерности индивидуального развития. М.:Наука. 1982. 270 с.
4. Астраханцева Л.З. Гериатрическая фармакология. Л.:Медицина. 1972. 278 с.
5. Ата-Мурадова Ф.А., Донцов В.И. Пересадка эмбрионального гипоталамуса: путь восстановления истощенных с возрастом регуляторных программ.//Профилактика старения. 1998. Вып.1. С.77-79.
6. Бурчинский С.Г., Дупленко Ю.К. Анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований (по результатам международной экспертизы).//Проблемы старения и долголетия. - 1994. - Вып.4, № 3-4. - С.275-278.
7. Вейн А.М., Хехт К. Сон человека.-М.: Медицина. 1989.272 с.
8. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. 1990. 224 с.
9. Григоров Ю.Г., Медовар Б.Я., Синеок Л.Л. Сравнительная оценка влияния различных количеств белка, свободных амнокислот на продолжительность жизни животных.//Физиол. журн. 1984. Т.30. С.24-29.
10. Дильман В.М. Четыре модели медицины.-Л.:Медмцина. 1987. 288 с.
11. Донцов В.И. Регуляция лимфоцитами клеточного роста соматических тканей и новая иммунная теория старения. Обзор// Профилактика старения. 1998. Вып.1. С.40-63.
12. Дубина Т.Л., Разумович А.Н. Введение в экспериментальную геронтологию. Минск.1975.168 с.
13. Зациорский В.М. Влияние занятий спортом на продолжительность жизни.//Теория и практика физкультуры. 1988. №5. С.12-17.
14. Ковальчук Е.В. Влияние электростатических полей на продолжительность жизни и цитогенетические показатели соматических клеток лабораторных мышей Автореф. дис. канд. наук. Л. 1985. 20 с.
15. Макинодан Т., Юнис Э. Иммунология и старение. М.: Мир. 1980. 277 с.
16. Николаев В.Г. Метод гемокарбоперфузии в эксперименте и клинике. К.: 1984. 360 с.
17. Григоров Ю.Г. Сравнительная оценка влияния различных количеств белка, свободных аминокислот на продолжительность жизни животных.//Физиол.журн. 1984. Т.30. С.24-29.
18. Фролькис В.В., Безруков В.В., Шевчук В.Г. Кровообращение и старение. Л.: Медицина. 1984. 216 с.
19. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. Л: Наука. 1988. 248 с.
20. Хирокава К. Тимус и ожидаемая продолжительность жизни.//Геронтология и гериатрия: Иммунитет и старение. Ежегод. 1987.-Киев. 1987. С.33-43.
21. Чернилевский В.Е. Влияние постоянных магнитных полей на продолжительность жизни организмов. Обзор.//Физико-математические и биологические проблемы действия электромагнитных полей и ионизации воздуха. Мат-лы всесоюзн.симп. М.: Наука. 1975. Т.2. С.39-46.
22. Чернилевский В.Е. Общебиологический подход к изучению причины старения.// Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни. М.: Наука. 1988. С.21-32.
23. Aslan A. Specification regarding the technique and action of Gerovital H3 treatment after 34 years of usage// Rom. J. Geront. Geriatr. 1985.Vol.6. P. 2-11.
24. Berg B.N. Nutrition and longenity in the rat//J.nutr. 1960.Vol.71. P.242-254.
25. Bjorksten J.. Cros linkages in protein chemistry// Advancе. in protein chem. 1951. Vol.6. P.343.
26. Dencla W.D. Interactions between age and the neuroendocrine and immune system.//Exp. Pathol. 1979. Vol.17. P.538-545.
27. Edigton D.W.,Cosmas A.C.,McCafferty W.B. Exercise and longevity: evidance for a threshold age//J.Gerontol. 1972. Vol.27. P.341-343.
28. Everitt A.V. The effect of hypophysectomy and constinuous food restriction, begun at age 70 and 400 days, on collagen ageing, proteinuria, incidence of pathology and longevity in the male rat.//Mech.ageing develop. 1980. Vol.12. P.162-172.
29. Goodrick C.L. Effects of long-term voluntary wheel exercise in male and female Wistar rats. 1.Longevity, body weight and metabolic rate// Gerontology. 1980. Vol.26. P.22-33.
30. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry.// J.gerontology. 1956. Vol.11. P.298-300.
31. Holloszy J.O., Smith E.K. Longevity of cold-exposed rats: a reevaluation of the "rate-of-living theory".//J.appl.physiol.1986. Vol.61. №5. P.1656-1660.
32. Kohn R.R. Effect of antioxidants on lifspan of C57BL mice.//J.Gerontology. 1971. Vol.26. P.378-380.
33. Lyman C.P. etc. Hibernation and longevity in the turkish hamster.//Science. 1981. Vol.26. P.668-670.
34. Mac Cay C.M. etc. Nutritional requirements during the later half of life.//J.nutr. 1942. Vol.21. P.45-60.
35. Massie H.R. etc. Dietary vitamin C improves the survival of mice.//Gerontology. 1984. Vol.30. P.371-375.
36. Molnar K. Subbiological aspect of aging and the concept of biological cathode protection.// Mech.Ageing develop. 1973. Vol.2. P.319-326.
37. Nichans P. Introduction of the cellular therapie. Bern. 1960. 369 p.
38. Ooka H., Fujita S.,Yashimoto E. Pituitary-thyroid activity and longevity in neonatally thyroxine-treated rats//Mech.Ageing Develop. 1983. Vol.22. P.113-120.
39. Osborn T.B. etc. The effect of retardation of growth upon the breeding period and duration of the life in rats.//Science. 1917. Vol.45. P.294-295.
40. Segal P.E. etc. Low tryptophan diets delay reproductive aging.//Mech.ageing develop. 1983. Vol.23. P.245-252.
41. Shepard R.J. Exercise and aging.//The biology of aging./Ed.by J.A.Behnke. N.Y: 1978. P.131-150.
42. Yuhas J.M. The dose response curve for radiation-induced life shortening.//J.gerontol. 1969. Vol.24. P.451-456.
