Применение финлепсина как адъювантного средства при психических и психосоматических расстройствах

Доклад на симпозиуме НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Москва, ноябрь 1994 г.

В. Н. Краснов,
Московский НИИ психиатрии МЗМП РФ

Современная стратегия психофармакотерапии строится на приоритете безопасности применяемых средств. Достижение собственно терапевтического эффекта подчиняется этому основному требованию и предполагает соблюдение баланса терапевтической активности тех или иных фармакологических воздействий и индивидуального ресурса их переносимости. В то же время, несмотря на все расширяющийся диапазон психотропных средств, практически ни одно из них не лишено побочного действия. Особые трудности в осуществлении активной психофармакотерапии связаны с появлением неспецифических вегетативных и нейротоксических побочных эффектов, в отношении которых традиционные корректоры малоэффективны. Это выдвигает задачу поиска средств адаптогенного действия, предупреждающих негативные эффекты психофармакотерапии и вместе с тем не препятствующих реализации собственно лечебного эффекта основного терапевтического агента. В этом отношении специального внимания заслуживает карбамазепин, обладающий сочетанием различных психотропных и соматотропных свойств, в частности антипароксизмальных, тимо- и вегетостабилизирующих, анальгетических. Между тем возможности использования карбамазепина в качестве дополнительного, адъювантного средства, потенцирующего или модулирующего клинические и биологические эффекты других психотропных средств, в настоящее время полностью еще не оценены. Терапевтические исследования такого рода практически отсутствуют, по-видимому, в силу определенных методических трудностей дифференцированной оценки результатов сочетанной терапии по сравнению с достаточно хорошо разработанными методическими принципами клинических испытаний лекарственных средств, применяемых в форме монотерапии.

Результаты собственных клинических наблюдений позволяют выделить некоторые особенности терапевтической динамики ряда психических заболеваний при присоединении карбамазепина (финлепсина) к основной терапии и наметить перспективы сочетанной (включающей финлепсин) психофармакотерапии. Отдельные эмпирически найденные факты успешного применения финлепсина в первую очередь были связаны с его включением в тот или иной терапевтический курс в качестве тактического приема, направленного на купирование и предупреждение дисфорических реакций, вегетативных кризовых состояний, мигренеподобных головных болей и других острых алгических сенсаций, пароксизмально возникающих деперсонализационно-дереализационных феноменов, нарушений схемы тела в структуре психических расстройств экзогенно- органической природы, а также эндогенных и психогенных заболеваний, развивающихся на органически измененной почве (С. Г. Жислин, 1965). Такого рода положительные эффекты финлепсина в целом соответствовали его известной антипароксизмальной активности. Между тем в процессе все более широкого применения финлепсина, в том числе в качестве средства систематической профилактической терапии при аффективных расстройствах, накапливающиеся данные давали основание предполагать наличие у финлепсина уникальных свойств своеобразного корректора самых разных (неврологических, вегетативно-соматических, психопатологических) реакций патологически измененной почвы. Имеются в виду проявления декомпенсации органически и соматически измененной, "уязвимой" почвы в ответ на различные экзогенные неблагоприятные факторы. В этот круг могут быть включены и некоторые формы патологического реагирования на активные терапевтические воздействия. Здесь в первую очередь следует назвать явления диссоциированной лекарственной толерантности, характеризующейся расхождением между темпом развития терапевтического эффекта и опережающими его проявлениями побочного действия лекарственных средств.

Диссоциированная лекарственная толерантность нередко создает существенные трудности в терапии эндогенных аффективных и бредовых расстройств, сочетающихся с резидуальными или текущими (в частности сосудистыми) церебрально-органическими поражениями. В строгом смысле слова низкая курабельность таких состояний не может быть отнесена к категории резистентности, хотя и подпадает под ее формальный критерий неэффективности условно адекватной терапии. Собственно биологическая чувствительность к фармакологическим агентам сохраняется, однако порог терапевтической чувствительности оказывается выше порога чувствительности к побочному действию психотропных средств. Соответственно затруднено или оказывается невозможным использование терапевтически активных доз психотропных средств из-за раннего выявления и выраженности различных побочных эффектов, риска развития осложнений психофармакотерапии. Следует особо подчеркнуть разнообразие патологических реакций на терапию при эндогенных психозах, развивающихся на органически и соматически измененной почве, значительную частоту неспецифических нарушений, выходящих за рамки известных холинолитических побочных эффектов антидепрессантов и экстрапирамидных проявлений побочного действия нейролептиков. Это прежде всего различные нарушения вегетативной, вегетативно-сосудистой регуляции (тошнота, алгии, парестезии и более сложные телесные сенсации с общим физическим дискомфортом, гиперсаливация, субфебрилитет, озноб или ощущение жара в области лица и прилива крови к голове), а также аллергические реакции (зуд, сыпь, отечность век, лица). Среди неврологических нарушений, наряду с типичными паркинсоноподобными и гиперкинетическими экстрапирамидными расстройствами (в том числе нередко в ответ на применение антидепрессантов, что гакже нельзя отнести к специфическим эффектам), выявляются тики, тремор, атаксия, нарушение координации движений, дизартрия, диплопия, т. е. явления нейротоксического типа. В непосредственной связи с терапевтическими воздействиями психопатологическая структура основного синдрома может усложняться за счет эмоциональной и сенсорной гиперестезии, дисфорического сдвига настроения, тягостных ярких сновидений, затруднений концентрации внимания и других интеллектуально-мнестических нарушений, элементарных сенсорных обманов, расстройств схемы тела и пространственного восприятия, эпизодов дезориентировки, а также генерализованных нарушений, характеризующих изменения уровня бодрствования (типа резкой седации с сонливостью либо ощущением "одурманенности", "опьяненности"). Подобного рода сложные побочные эффекты (по существу смыкающиеся с осложнениями) относительно чаще встречаются при комбинированной психофармакотерапии, что в большинстве случаев делает предпочтительной монотерапию, а при адаптации к избранному препарату или явлениях терапевтической резистентности — последовательную смену курсов монотерапии с использованием различающихся по химической структуре средств либо применение альтернативной терапии. В конечном итоге задача оптимизации терапии состоит не только в достижении безусловно положительного эффекта, но и в минимизации побочных эффектов и риска осложнений, избежать которые особенно трудно при повышенной лекарственной чувствительности и наличии церебральной органической недостаточности.

Возможность возникновения нейротоксических явлений известна и при сочетании карбамазепина с другими лекарственными средствами, прежде всего с солями лития, серотонинергическим антидепрессантом флуоксетином, ингибиторами МАО. К тому же карабамазепин сам по себе не лишен побочных эффектов (в частности преходящей лейкопении, аллергических реакций, сонливости, тошноты, преимущественно в первые дни приема препарата). Однако, как будет показано ниже, рассматриваемое здесь применение карбамазепина (финлепсина) в качестве адъювантного средства принципиально отличается от общепринятых приемов комбинированной терапии, обычно оперирующей сочетанием двух или нескольких препаратов в терапевтически активных дозах. Суточные дозы финлепсина составляли 150-300 мг; в случаях предшествующего систематического профилактического приема препарата его дозы на период активной терапии также снижались до указанных выше. Это диктовалось, во-первых, соображениями безопасности, во-вторых, стремлением избежать чрезмерного седативного эффекта, который может препятствовать достижению собственно терапевтической реакции на тот или иной избранный в качестве основного терапевтического средства препарат. Такого рода "терапия прикрытия" обычно позволяла провести интенсивный курс с применением адекватного состоянию нейролептика или антидепрессанта, избегая осложнений и выраженных побочных эффектов.

Наряду с диссоциированной лекарственной толерантностью определенные трудности в терапии психических расстройств вызывает общая низкая толерантность к психотропным средствам, т. е. относительно соразмерная повышенная чувствительность как к их побочному, так и собственно терапевтическому действию. Чаще всего это имеет отношение к расстройствам невротического уровня — дистимическим, тревожным, психовегетативным, патохарактерологическим, как эндогенной, так и неэндогенной природы. Применение малых или средних доз психотропных средств обычно приводит к достаточно быстрому, но нестойкому улучшению, в то же время попытки увели- чения доз или даже их сохранения на прежнем уровне сопряжены с появлением разнообразных побочных эффектов, включая описанные выше. Кроме того, особенностью реакции на психофармакотерапию является не только объективная выраженность проявлений побочного действия, но и их субъективная непереносимость, что можно связать с астено-гиперестетическими компонентами структуры психопатологических расстройств. При этом обнаруживаются признаки общего повышения чувствительности к любым внешним воздействиям, колебания состояния в зависимости от ситуационно-средовых влияний, что создает особые трудности в поддержании достигнутого улучшения.

Явления низкой толерантности к терапии (наряду с сенсибилизацией к другим внешним воздействиям) обычно тоже отражают измененность, уязвимость "почвы", хотя и отличающейся некоторыми особенностями и не всегда доступной инструментальной верификации. Выраженные признаки церебрально-органической недостаточности или патологии сердечно-сосудистой, эндокринной систем могут отсутствовать, однако задолго до манифестации заболевания обычно прослеживаются те или иные нарушения психофизиологической реактивности: признаки "невропатической конституции" в детстве (тики, заикание, сноговорение, ночной энурез и др. ), склонность к аллергическим реакциям, вегетативная неустойчивость, проявляющаяся в выраженном вегетативном сопровождении эмоциональных реакций, метеотропная чувствительность, непереносимость жары, духоты, трудности адаптации к сменному режиму работы, преходящие церебрастенические и кардиалгические явления после интенсивных нагрузок. При обращениях за консультативной врачебной помощью в этих случаях нередко констатируется "вегето - сосудистая дистония". При всей клинической недифференцированности данной диагностической категории она, по-видимому, отражает функциональную неполноценность психофизиологических механизмов адаптации, включая латентный дисбаланс или ограничение приспособительных ресурсов вегетативно-сосудистой регуляции, а также нейроэндокринных, иммунобиологических, нейрофизиологических процессов. В таком объеме понимание "почвы" близко представлениям В. В. Ковалева (1982, 1985), С. Ф. Семенова и К. А. Семеновой (1984) одизонтогенетических или обусловленных различными внешними неблагоприятными факторами особенностях "нервно-психической реактивности", являющихся факторами риска развития психических заболеваний или влияющих на закономерности их течения. В таком контексте повышенная чувствительность к психотропным средствам может рассматриваться как частное проявление декомпенсации органически и соматически измененной почвы — в данном случае в форме общего повышения психофизиологической реактивности (в отличие от извращенной реактивности при диссоциированной толерантности).

Опыт применения финлепсина в малых дозах при наличии такого рода условий терапевтического процесса позволяет говорить о его предпочтительности по сравнению с транквилизаторами, при применении которых компенсация реакций измененной почвы нередко сопровождается снижением собственно терапевтической чувствительности. Разумеется, речь не идет о несомненных преимуществах транквилизаторов при их однократном введении или кратковременном применении для купирования и предупреждения различных вегетативно-сосудистых реакций, особенно симпатикотонической направленности. Непосредственный симптоматический эффект финлепсина в малых дозах, напротив, незначителен. Его положительное действие обеспечивается лишь достаточно продолжительным приемом препарата: в лучшем варианте — при предшествующем активной терапии систематическом профилактическом применении финлепсина либо при его назначении одновременно с началом основного терапевтического курса.

В связи с проблемой низкой толерантности к психотропным средствам нельзя не учитывать динамический аспект физиологической реактивности. Наиболее демонстративно этапные различия чувствительности к психофармакотерапии проявляются, по нашим наблюдениям, в динамике депрессивных фаз рекуррентных аффективных расстройств. Так, начальным этапам депрессивной фазы присущи неспецифические астено-гиперестетические явления с повышением чувствительности к различным внешним воздействиям, включая терапевтические. Назначение стандартных доз антидепрессантов может вызвать выраженные побочные эффекты и даже провоцировать витализацию депрессии. При этом сохраняется достаточно высокая чувствительность и к собственно терапевтическому действию антидепрессантов, но в силу известных биологических механизмов оно проявляется обычно спустя 1-2 недели лечения, в то время как побочные эффекты требуют коррекции уже с первых дней терапевтического курса. К этому следует добавить, что общее снижение порога толерантности касается не только антидепрессантов, но и, например транквилизаторов: при попытке купирования вазомоторной неустойчивости и тревожных реакций, связанных с появлением тягостных телесных ощущений, выявляется выраженная миорелаксация, усугубляющая телесный дискомфорт. Использование финлепсина в качестве "терапии прикрытия", а также бета-бдокаторов и вегетостабилизирующих средств типа стугерона (циннаризина) , винпоцетина (кавинтона) в этих случаях более оправдано.

Напротив, становление развернутого депрессивного синдрома характеризуется общим снижением психофизиологической реактивности, соответственно — повышением толерантности к терапевтическому и побочному действию психотропных средств, что и позволяет применять достаточно высокие дозы последних. Недостаточная динамичность и интенсивность терапии в этих условиях чревата патологической адаптацией к препаратам и формированием терапевтической резистентности. Небольшие дозы финлепсина (до 300 мг/сут) в этих условиях обычно достаточны для предупреждения возможных патологических реакций измененной почвы и минимизации закономерных побочных эффектов. Однако при выраженных флюктуациях состояния и особенно при появлении признаков намечающейся гипертимной инверсии аффекта дозы препарата могут быть временно повышены до 600-800 мг/сут. В отличие от превентивного, собственно купирующее действие карбамазепина (финлепсина) при выраженных маниакальных состояниях не столь очевидно, во всяком случае уступает эффекту нейролептиков, в частности галоперидола (в этом отношении наши данные расходятся с некоторым литературными сведениями). Однако положительная роль финлепсина в качестве адъювантного средства и в этих случаях сохраняет свое значение.

Обратное развитие депрессивной фазы наряду с редукцией основных проявлений депрессии вновь сопровождается повышением чувствительности к различным внешним факторам, в том числе к терапевтическим воздействиям (в форме общего снижения толерантности) , появлением эмоциональной и вегетативной неустойчивости, реакций астенического типа и ситуационно зависимых колебаний настроения. Это делает оправданным сочетание антидепрессантов в снижающихся, но сохраняющих терапевтическую активность дозах, с тимо- и вегетостабилизирующими средствами, прежде всего карбамазепином (финлепсином), особенно при тенденции хронификации редуцированных депрессивных (дистимических) состояний, требующих длительного применения антидепрессантов. Наконец, универсальность свойств финлепсина в качестве корректора реакций измененной почвы может быть использована и для предупреждения раздражительно-гиперестетических реакций при необходимости применения ноотропов и стимуляторов — в случаях стойких астенических резидуальных состояний после завершения депрессивной фазы.

Не всегда столь отчетливы, но в существенной мере подчиняются сходным закономерностям изменения толерантности к терапии в динамике развития и редукции аффективно-бредовых приступов шизофрении и маниакальных фаз аффективных психозов. Целесообразность адъювантного использования финлепсина при нейролептической терапии этих состояний определяется не столько предупреждением экстрапирамидных расстройств, сколько снижением риска неспецифических побочных эффектов нейротоксического типа. Т. е. речь идет скорее о реакциях измененной почвы в условиях низкой толерантности к психотропным средствам. В их предупреждении, по-видимому, реализуются неспецифические вегетостабилизирующие свойства финлепсина.

Ниже приводятся некоторые конкретные данные, касающиеся особенностей действия финлепсина как адъювантного терапевтического средства. Статистический анализ по причинам методического порядка ограничен выбором репрезентативных групп наблюдений, сопоставимых по клинической однородности, а также идентичности основной терапии, но различающихся по наличию или отсутствию финлепсина в терапевтической схеме. В качестве примера в таблице 1 отражены результаты изучения терапевтической динамики циркулярных депрессий (повторных депрессивных фаз). В таблице представлены проявления побочных эффектов, наблюдаемых к концу второй недели активной терапии мелипрамином (с преимущественно парентеральным его введением, в условиях стационара). В первой группе наблюдений мелипрамин применялся в форме монотерапии, во второй группе — в сочетании с финлепсином в дозе 200 мг/сут. Дозы мелипрамина составляли к 14-му дню терапии 125-175 мг/сут, бездостоверных различий между группами (усредненные показатели соответственно145±3,76 мг/сут и 144,7±3,22 мг/сут). Сравниваемые группы не различались по возрасту пациентов (усредненные показатели соответственно 40,0±2,02 г. в первой группе и 41,2±1,74 г. во второй).

Таблица 1.
ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НА ВТОРОЙ НЕДЕЛЕ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ: 1-я группа наблюдений — монотерапия мелипрамином (М), 2-я группа наблюдений — применение мелипрамина в сочетании с финлепсином (М + Ф).

Примечание — учитывались только нарушения, впервые выявившиеся в процессе терапии.

Как следует из таблицы, статистически значимый положительный эффект финлепсина в качестве адыованта основной терапии выявлен только в отношении тахикардии, затруднений засыпания и интрасомнических нарушений. Вместе с тем заслуживает внимания отсутствие во второй группе наблюдений таких нарушений, не относящихся к антихолинергическим побочным эффектам, как гиперсаливация, тремор, нарушения координации движений, акатизия, которые, хотя и в незначительном числе случаев, но отмечались в первой группе наблюдений. Кроме того, частота ряда как антихолинергических, так и неспецифических вегетативных побочных эффектов терапии также имела тенденцию к урежению при сочетании мелипрамина с финлепсином.

Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о вегетостабилизирующем или даже вегеторегулирующем действии финлепсина, что, по-видимому, обеспечивает лучшую переносимость основного терапевтического средства. В пользу вегетостабилизирующего действия

Комментарии