Препараты магния – обоснование применения в кардиологической практике

Н.В. Стуров, Кафедра общей и клинической фармакологии
РУДН, Москва

К сожалению, на протяжении длительного периода времени магнию (Mg²⁺) не уделялось столько вниманию, как всем остальным металлам, что во многом было предопределено трудностями в установлении его концентрации в плазме и тем, что, будучи полученным, данный показатель довольно косвенно отражал сложную схему распределения Mg²⁺ в организме, начинаю с неравномерного распределения по органам и тканям и заканчивая вне- и внутриклеточным уровнем. Картину дополняла сложная кинетика Mg²⁺, от кишечной абсорбции до экскреции с мочой [1].

К настоящему времени филиологическая активность магния изучена очень хорошо. Являясь универсальным регулятором обменных процессов в организме, Mg²⁺ участвует в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФ-аз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот), электролитном обменах. Выполняя роль естественного антагониста кальция, магний принимает участие в расслаблении мышечного волокна, снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях [2]. Рассмотрим подробнее роль магния в функционировании органов системы кровообращения.

Магний влияет на эндотелий, который играет ключевую роль сосудистом гомеостазе, в том числе за счет продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Нормальная работа эндотелиоцитов невозможна в условиях атеросклеро-тического перерождения сосудистой стенки. В рандомизированном двойном слепом исследовании была изучена эндотелий-зависимая дилатация плечевой артерии на фоне приема препарата магния и в группе сравнения. Было показано, что через 6 месяцев приема препаратов магния этот показатель увеличился на 15,5±12,0 % (p<0,01), а у лиц из группы плацебо-контроля прирост составил 4,4±2,5 % в сравнении с исходным уровнем. Была продемонстрирована линейная корреляция между степенью эндотелий-зависимой вазодилатации и концентрацией внутриклеточного Mg²⁺ [3]. Хочется отметить, что эндотелиальная дисфункция имеется у всех кардиологических больных и, несмотря на то, что в общемедицинской практике сегодня оценить ее степень не представляется возможным, нельзя пренебрегать данными о способности ряда лекарственных средств положительно влиять на работу эндотелиоцитов.

Представляет интерес возможная антиатерогенная активность магния. Согласно результатам исследования The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), гипомагниемия сопровождает развитие ишемической болезни сердца (ИБС). Подобный вывод был сделан на основании наблюдения 13922 пациентов на протяжении 4-7 лет с учетом социодемо-графических характеристик, вредных привычек, уровней холестерина, фибриногена и других факторов [4]. В дополнение известно, что наиболее выраженный дефицит магния имеется у лиц с повышенным содержанием атерогенных липидов [5].

Известно, что у пациентов с эссенциалльной артериальной гипертонией (АГ) наблюдается снижение плазменной концентрации магния, калия, повышение содержания натрия. Считается, что ионы Mg²⁺ тормозят активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и при их дефиците создаются более благоприятные условия для системной вазоконстрикции [6]. Несмотря на отсутствие единого подхода к оценке роли гипомагниемии при АГ, необходимость коррекции электролитного обмена, особенно нарушений, связанных с приемом диуретиков, является очевидной [7].

Гипомагниемия усиливается при сахарном диабете типа 2, который стал частым спутником больных с кардиоваскулярной патологией старших возрастов [8]. Недостаток магния сопряжен с нарушенной толерантностью к глюкозе [9], а препараты магния спо-собны улучшать инсулинозависимую утилизацию.

Недостаток магния при сердечной недостаточности свидетельствует в пользу того, что это заболевание является, как правило, результатом прогрессирования ИБС и/или АГ, а также их осложнений [10]. Степень гипомагниемии может служить показателем тяжести заболевания и отчасти объяснять выраженность симптоматики, поскольку Mg²⁺ повышает диурез [11]. Назначение магний-содержащих препаратов особенно оправдано при длительном приеме сердечных гликозидов, которые провоцируют гипомагниемию и последующие нарушения ритма, связанные с дефицитом иона [12].

Точный механизм влияния магния на ритм до сих пор неизвестен, однако понятно, что этот эффект осуществляется посредством воздействия на транспорт натрия, калия и кальция, т.е. на ионы, формирующие потенциал действия. В качестве антиаритмика соли магния чаще всего используется при пируэт-желудочковой аритмии torsades de pointes (препарат выбора) благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций, укорачивая длительность интервала QT [13,14]. Магний может использоваться как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при ятрогенном его варианте, вызванном применением антиаритмиков I класса и других лекарственных средств.

Препараты магния назначают для лечения аритмий, спровоцированных дигиталисной интоксикацией [15]: функция калий-натриевой помпы восстанавливается под воздействием ионов Mg²⁺ [16].

Развивающийся при злоупотреблении алкоголем дефицит Mg²⁺ играет определенную роль в формировании многих осложнений хронической интоксикации этанолом (от поведенческих реакций до миопатий), в том числе в развитии абстинентного синдрома и аритмий [17].

Назначение препаратов магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и в качестве цели преследует коррекцию его нормального уровня и восстановление физиологических процессов, в которых Mg²⁺ принимает активное участие [18]. В кардиологии используют антиишемический, антиаритмический, гипотензивный, диуретический эффекты магния, которые достигаются и в отсутствии явных признаков дефицита этого металла и, скорее всего, является следствием антагонизма с кальцием, но далеко не исчерпывается лишь этим механизмом. Препараты магния активны как в ургентных ситуациях (внутривенное введение), так и при постоянном приеме внутрь в комбинированной терапии сердечно-сосудистой патологии.

Общее содержание магния в организме составляет около 24 г, 39% приходится на внутриклеточный пул. До 60% магния находится в костной ткани, 20% — в мышечной, 0,8% — в плазме крови и эритроцитах. Суточная потребность в Mg²⁺ составляет 300 мг для женщин, 350 мг для мужчин и возрастает при беременности, занятии спортом. Наиболее богаты магнием злаковые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30-35%. Она может увеличиваться под влиянием витамина В6, молочной, аспарагиновой, оротовой кислот [19,20].

Несмотря на то, что магний широко распространен в природе, его дефицит в человеческой популяции встречается в 16-42% [21]. Это связано с составом пищи: часть продуктов располагает малым содержанием магния, другие — первоначально достаточным его количеством, но не выгодным в плане сопутствующих ионов кальция и фосфатов, некоторых липидов и протеинов, уменьшающих абсорбцию магния из кишки. Возрастное замедление моторики желудочно-кишечного тракта, дисбактериозы, полиэтиологичный синдром мальабсорбции дополнительно снижают всасывание Mg²⁺. К другим факторам, способствующим гипомагниемии, относят пребывание в помещениях с жарким микроклиматом, злоупотребление алкоголем, беременность, лактацию, нерациональную гипокалорийную диету, стресс и синдром хронической усталости [22].

Mg²⁺ выводится с мочой: суточная экскреция составляет около 100 мг и потенцируется катехоламинами, глюкокортикоидами, что лежит в основе стрессовой гипомагниемии; при дефиците магния почечная его экскреция снижается вплоть до нуля. Другим клинически значимым путем элиминации служит потоотделение.

Применение оротата магния началось в СССР в 60-х годах прошлого века. Преимущественно препарат использовался в терапии сердечной недостаточности, в том числе вызванной алкогольной кардиомиопатией. На модели алкогольного повреждения сердца у животных было показано, что одной из причин заболевания является нарушение синтеза РНК в кардиомиоцитах, а оротовая кислота необходима для нормального хода данного процесса. Хорошие результаты в те годы в отечественных исследованиях были получены при применение препарата у пациентов: при инфаркте миокарда снижалась летальность и риск развития застойной сердечной недостаточности, была продемонстрирована эффективность при клапанных пороках сердца. В дальнейшем спектр благоприятных эффектов расширился.

Действительно, оротовая кислота (которую называют так же витамином В₁₃), помимо участия в обмене магния, обладает собственной метаболической активностью: соединение является одним из метаболических предшественников пиримидиновых нуклеотидов, т.е. в конечном счете необходимо для нормального хода анаболических процессов. На уровне сердечной мышцы эффект выражается в повышении синтеза белка и АТФ [23]. Анаболическая активность оротовой кислоты с успехом используется, например, у спортсменов с целью повышения работоспособности и конкурирует с таковой у стероидных препаратов. Установлено, что оротовая кислота поддерживает холестерин в коллоидном состоянии, что, возможно, препятствует его отложению в сосудистой стенке. Положительно и то, что магниевая соль оротовой кислоты слабо растворима в воде, поэтому практически не обладает послабляющим эффектом, хорошо всасывается и дает оротат и Mg²⁺ непосредственно в клетке.

Оротат магния (магнерот) сочетает в себе все описанные выше свойства Mg²⁺ и оротовой кислоты [24], чем предопределяется широта терапевтических эффектов. Так, в комплексной терапии ИБС на фоне приема препарата урежается частота приступов стенокардии и потребность в cублингвальном нитроглицерине. Препарат используется в комбинированном лечении некоторых видов нарушений сердечного ритма, АГ, сердечной недостаточности различного генеза, благоприятно влияет на уровень глюкозы крови при сахарном диабете и на качественный состав липидов.

Во всем мире пероральные препараты магния в комбинированной терапии сердечно-сосудистой патологии приобретают все большее значение, поскольку они эффективны, хорошо переносятся больными и достаточно дешевы. В нашей стране накоплен большой опыт применения магнерота, особенно в использовании препарата при наиболее распространенных в кардиологии нозологиях. Можно выделить группы пациентов, у которых назначение препарата магнерот в качестве компонента комбинированной терапии будет наиболее успешным [25]:

1. Дефицит ионов Mg²⁺ (клиническая картина, гипомагниемия, снижение экскреции Mg²⁺ с мочой);
2. Сочетание АГ с гиперлипидемией, проявлениями ишемии миокарда;
3. Сочетание АГ с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом типа 2;
4. Наличие хронической алкогольной интоксикации, хронический стресс (профилактика стресс-индуцированных сердечно-сосудистых осложнений).

В одно из исследований были включены больные со стенокардией и АГ. При добавлении к антиангинальной и антигипертензивной терапии магнерота в дозе 6 табл./сут. сроком на 6 недель позволило добиться снижения АД со 157,8/88,3 мм рт. ст. до 125,6/82,8 мм рт. ст. [26]. Параллельно достигалось урежение сердечного ритма, что про демонстрировано результатами других работ [27].

Эффективность магнерота была продемонстрирована у пожилых пациентов обоего пола со стенокардией III функционального класса и АГ II степени при его добавлении основным препаратам. В итоге в течение 5 недель назначение магнерота привело к уменьшению частоты приступов стенокардии в среднем с 11,2 до 1,9 в неделю и снизить потребность в нитросорбиде с 80 до 32 мг/сут.; количество нитроглицерина, использованного каждым больным за время приема препарата, составило в среднем 29 таблеток, в то время как в контрольной группе за этот же период больные приняли по 53 таблетки. Достигнутый терапевтический эффект сохранялся в течение 2 недель после отмены магнерота [28].

Во многих исследованиях магнерот демонстрировал эффективность в комбинированной терапии больных после перенесенного инфаркта миокарда [29], причем особого внимания заслуживает профилактическая активность в отношении аритмий, нормализация фракции выброса и уменьшение конечного систолического и диастолического объема [30], что особенно важно в восстановительный период после инфаркта миокарда.

Литература

1. Фогорос Р.Н. Антиаритмические средства. Изд. 2-е, исп. Пер. с англ.- М.; Спб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 2002. – 190 с., ил.
2. Физиология человека (под редакцией Агаджаняна Н.А., Циркина В.И.). – 1998.- Спб.: Сотис. -528 с.
3. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation, Nov 2000; 102: 2353 - 2358.
4. Liao F, Folsom AR, Brancati FL. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 1998 Sep;136(3):480-90.
5. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences. Magnes Res. 2005 Dec;18(4):275-84.
6. Ekmekci OB, Donma O, Tunckale A. Angiotensin-converting enzyme and metals in untreated essential hypertension. Biol Trace Elem Res. 2003 Dec;95(3):203-10.
7. Hadj A, Pepe S, Marasco S, Rosenfeldt F. The principles of metabolic therapy for heart disease. Heart Lung Circ. 2003;12 Suppl 2:S55-62.
8. Head KA. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies. Altern Med Rev. 2006 Dec;11(4):294-9.
9. Ma B, Lawson AB, Liese AD et al. Dairy, magnesium, and calcium intake in relation to insulin sensitivity: approaches to modeling a dose-dependent association. Am J Epidemiol. 2006 Sep 1;164(5):449-58.
10. Witte KK, Clark AL. Micronutrients and their supplementation in chronic cardiac failure. An update beyond theoretical perspectives. Heart Fail Rev. 2006 Mar;11(1):65-74.
11. Sueta CA, Clarke SW, Dunlap SH. Effect of acute magnesium administration on the frequency of ventricular arrhythmia in patients with heart failure. Circulation, Feb 1994; 89: 660 - 666.
12. Iezhitsa IN. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure--pathophysiology, consequences and replenishment. Clin Calcium. 2005 Nov;15(11):123-33.
13. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3(4):231-9.
14. Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome. Pediatr Int. 2006 Apr;48(2):112-7.
15. Roberts DM, Buckley NA. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005490.
16. Zehender M, Meinertz T, Just H. Magnesium deficiency and magnesium substitution. Effect on ventricular cardiac arrhythmias of various etiology. Herz. 1997 Jun;22 Suppl 1:56-62.
17. Petroianu A, Barquete J, Plentz EG. Acute effects of alcohol ingestion on the human serum concentrations of calcium and magnesium. J Int Med Res. 1991 Sep-Oct;19(5):410-3.
18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Издательство Бином – Спб.: Невский Диалект, 2002. – 926 с., ил.
19. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов.- М.: ИД Медпрактика – М.- 2002. – 28 с.
20. Применение магния и оротовой кислоты в кардиологии.- М.: ИД Медпрактика – М.- 2002. – 20 с.
21. Engstrom AM, Tobelmann RC. Nutritional consequences of reducing sodium intake. Ann Intern Med. 1983 May;98(5 Pt 2):870-2.
22. Bourre JM. Effects of nutrients (in food) on the structure and function of the nervous system: update on dietary requirements for brain. Part 1: micronutrients. J Nutr Health Aging. 2006 Sep-Oct;10(5):377-85.
23. Rosenfeldt FL. Metabolic supplementation with orotic acid and magnesium orotate. Cardiovasc Drugs Ther. 1998;12(Suppl 2):147-52.
24. Classen HG. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence. Rom J Intern Med. 2004;42(3):491-501.
25. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии // Кардиология. – 1997. - № 5. – С. 103-104.
26. Погорелко О. И.; Орлов В. А., Шутько В. Ю. и соавт. Применение препарата магнерот в терапии больных ишемической болезнью сердца с метаболическим кардиоваскулярным синдромом Актуал. вопр. клинич. ж.-д. медицины. М-во путей сообщ., Центр. клинич. больница. 2000 . Т. 5. - С. 223-233.
27. Терапия магнезиуморотатом. Таблетки Магнерот. Научный обзор. - Медпрактика. - 2001. - c. 31.
28. Ежов А.В., Пименов Л.Т., Замостьянов М.В. Клиническая эффективность магнерота в лечении стабильной стенокардии напряжения в сочетании с артериальной гипертензией у лиц пожилого возраста. Рос. мед. вести. – 2001. - № 1. – С. 71-74.
29. Шилов А. М. и соавт. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда // Рос. кардиол. журн. – 2002. - № 1. – С. 16-19.
30. Рагозина Н.П., Чурин К.В., Чурина С.К. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий // Вестн. аритмологии. – 2000. - № 19. – С. 23-28.

Магнерот - Досье препарата

Комментарии