Эффективность и безопасность применения фенспирида гидрохлорида (эреспала) в лечении детей и подростков в раннем реабилитационном периоде внебольничных пневмоний

Анализируя особенности современных ВП у детей, следует отметить склонность к затяжному течению заболевания. По данным детского городского пульмонологического центра Санкт-Петербурга (ДГПЦ), длительный вялотекущий бронхолегочный процесс наблюдается более чем у 30% пациентов с ВП, и именно такой характер течения болезни наиболее типичен для большинства часто болеющих детей (ЧБД), имеющих неблагоприятный преморбидный фон или сопутствующие коморбидные заболевания [1].

Полного клинического и/или рентгенологического завершения пневмонического процесса по окончании проведения антибактериальной терапии не имеет подавляющее большинство детей, что диктует необходимость продолжения лечения и проведения достаточно активных лечебных мероприятий.

Выбирая методы и способы лечения ребенка в ранний реабилитационный период ВП, нередко приходится решать вопрос о необходимости и целесообразности проведения дополнительного курса антибиотикотерапии в связи с наличием отдельных сохраняющихся остаточных проявлений ВП, свидетельствующих о незавершенности воспалительного процесса в бронхолегочной системе. Однако многочисленные исследования по антибактериальному лечению ВП последних лет свидетельствуют о целесообразности и достаточности для достижения клинического эффекта и эрадикации возбудителя заболевания одного курса эмпирически адекватно подобранного (с учетом тяжести течения, преморбидного состояния пациента и др.) антибактериального препарата. Рекомендации по продолжительности антибиотикотерапии нетяжелых ВП для большинства препаратов обычно составляют 7-10 дней. Антибактериальная терапия может быть завершена при стойкой нормализации температуры тела на протяжении 3-4 дней [2].

Показанием к завершению антибактериального лечения могут служить:

Известно, что запущенный причиннозначимым возбудителем воспалительный процесс при ВП не заканчивается эрадикацией возбудителя, болезнь, как правило, переходит в фазу функционального и морфологического восстановления и период реконвалесценции. Этот период заболевания может потребовать проведения противовоспалительного лечения до полного завершения воспаления в легочной паренхиме, так как остаточные пневмонические изменения могут быть причиной рецидивов заболевания, хронизации бронхолегочного процесса [3].

Именно в ранний период реконвалесценции, после завершения антибактериальной терапии, может быть крайне целесообразно проведение активной противовоспалительной терапии, не имеющей побочных эффектов, характерных для антибиотиков, не повреждающей симбионтную микрофлору организма. Современная противовоспалительная терапия должна быть направлена на снижение проявлений интенсивности уже запущенной воспалительной реакции путем блокады выработки медиаторов воспаления. Доказано, что именно неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов и их концентрация в слизистой оболочке дыхательных путей могут играть решающую роль в морфологической перестройке эпителия дыхательных путей, имеющей ведущее значение в хронизации воспалительного процесса [4, 5].

Из современных нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее показанным для лечения ВП в период ее ранней реконвалесценции является фенспирид гидрохлорид (Эреспал).

Фенспирид гидрохлорид (Эреспал) зарегистрирован и применяется в РФ с 1998 г. Препарат имеет доказанный в многочисленных клинических испытаниях, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, многоплановый патогенетический эффект, направленный на узловые моменты воспаления. В клинических испытаниях и экспериментально установлено, что противовоспалительный эффект фенспирида гидрохлорида по механизму действия близок к кортикостероидам, однако пре парат лишен многочисленных побочных эффектов, характерных для стероидной терапии, и прежде всего не влияет на функцию системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников.

Основой противовоспалительного воздействия фенспирида гидрохлорида является блокада транспорта в клетки ионов кальция, необходимых для активации ключевого фермента - активатора каскада арахидонового цикла - фосфолипазы А₂. Блокада активации арахидонового цикла препятствует выработке основных провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриенов и простагландинов.

К основным противовоспалительным фармакологическим эффектам фенспирида гидрохлорида можно отнести следующие:

В настоящее время высокая клиническая эффективность фенспирида гидрохлорида доказана в лечении практически всех заболеваний верхних дыхательных путей, различных клинических вариантов бронхитов, обострений хронической обструктивной болезни легких.

Мы применили препарат в лечении остаточных воспалительных изменений бронхолегочной системы после окончания курса антибиотикотерапии при ВП у детей.

С целью оценки клинической эффективности нестероидного противовоспалительного препарата фенспирид гидрохлорид (Эреспал) в комплексном лечении раннего реабилитационного периода ВП у детей и подростков проведено открытое многоцентровое исследование на базе детского городского пульмонологического центра (главный врач М.А. Зеленкевич) и двух городских детских поликлиник Санкт-Петербурга.

В исследование были включены 44 ребенка в возрасте от 9 мес до 16 лет (25 мальчиков и 19 девочек) с ВП, которые после завершения курса антибактериальной терапии имели клинико-рентгено логические и лабораторные признаки остаточных пневмонических изменений (т.е. не полностью завершенный воспалительный бронхолегочный процесс). Все пациенты наблюдались и лечились в зимне-весенний период 2008 г. в лечебно-профилактических учреждениях Санкт-Петербурга: 45% пациентов были выписаны после завершения антибактериальной терапии из стационаров города и продолжали лечение и наблюдение в амбулаторных условиях, 55% больных изначально лечились по поводу ВП в амбулаторных условиях. Из исследования были исключены дети, имеющие тяжелые фоновые заболевания, такие как сахарный диабет, болезни сердца, печени, почек и других органов, а также тяжелые сопровождающиеся функциональными расстройствами болезни органов дыхания (деструктивные, хронические, генетически детерминированные, врожденные, системные и др.).

По возрастному составу преобладали дети дошкольного и школьного возраста (старше 6 лет - 54,6%) (табл. 1).

Таблица 1 Возрастной состав больных, включенных в исследование эффективности препарата Эреспал

Исследование проводили по единому протоколу. Диагноз ВП у всех пациентов был документирован на основании типичных клинических проявлений, характерных для заболевания воспалительных гематологических изменений и подтвержден рентгенологически.

По клиникорентгенологическому варианту подавляющее большинство детей (72%) перенесли очаговосливную бронхопневмонию с преимущественной локализацией пневмонического процесса в средней (25%) и нижней (20,5%) долях правого легкого; 6,8% пациентов имели двусторонний пневмонический процесс. Крупнофокусные и сегментарные пневмонии диагностировались реже (28%), преимущественно у детей старше 10 лет, с наиболее частой локализацией в базальных сегментах легких. Осложненное течение ВП (плевральная реакция, субсегментарные ателектазы, бронхообструктивный синдром, острый средний отит) зарегистрировано у 16% пациентов. По тяжести течения ВП все пациенты имели средне-тяжелое течение болезни.

Среди включенных в исследование детей подавляющее большинство (84%) имели неблагоприятный преморбидный фон, который с большой долей вероятности влиял на характер течения ВП, включала несколько курсов антибактериальных препаратов. Патогенетическое и симптоматическое лечение ВП получали все пациенты: муко-активные препараты (ацетилцистеин, амброксол, беродуал и др.), антигистаминные препараты по показаниям (лоратадин, цетиризин); ингаляционная терапия и только 16% пациентов не имели коморбидных заболеваний или патологических состояний и считались здоровыми. Из фоновых состояний следует отметить прежде всего высокую частоту заболеваний аллергической природы (43%): атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая аллергия и др.; как ЧДБ наблюдались 23%; 18% имели более редкие патологические состояния (дисфункция желчевыводящих путей - ДЖВП, инфекция мочевых путей - ИМП и др.) (рис. 2).

Рис. 2. Структура преморбидного фона наблюдаемых больных ВП.
1 - аллергические заболевания, 2 - ЧБД, 3 - ИМП, 4 - ДЖВП, 5 - не отягощен.

Все дети, включенные в исследование, получили в амбулаторных или госпитальных условиях комплексное лечение ВП, включающее эмпирически подобранную антибактериальную терапию (рис. 3), причем продолжительность лечения к моменту включения в исследование у подавляющего числа больных (70,5%) составляла 1 месяц и более, что свидетельствовало о тенденции к затяжному течению бронхолегочного процесса.

Рис. 3. Характеристика антибактериальной терапии ВП у наблюдаемых пациентов.
I - флемоксин, 2 - амоксициллин, 3 - аугментин, 4 - хемоницин, 5 - азитромицин, 6 - клацид, 7 - рокситромицин, 8 - цефалексин, 9 - зиннат, 10 - супракс, II - цефатоксим.

Следует отметить, что при лечении детей с ВП в амбулаторных условиях использовались преимущественно антибиотики-пенициллины (амоксициллин/клавуланат - 36,4%) или макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин - 34,1%). В случаях лечения в стационарах приоритет отдавался цефалоспоринам (цефалексин, цефуроксим, цефиксим, цефатоксим - 29,5%). Антибактериальная терапия у 30% пациентов.

По завершении курса этиопатогенетического лечения ВП все дети имели отчетливую положительную динамику бронхолегочного процесса за счет исчезновения проявлений интоксикации и дыхательной недостаточности, обратного развития физикальных и рентгенологических изменений в легких, улучшения гематологических показателей. Однако полного клинического, лабораторного и рентгенологического завершения воспалительного процесса не имел ни один пациент.

Анализ периода реконвалесценции ВП, проведенный у наших пациентов, выявил некоторые клинические, рентгенологические и лабораторные особенности (табл. 2).

Таблица 2 Характеристика периода ранней реконвалесценции у детей с ВП

Таким образом, наши наблюдения пациентов в ранний период реконвалесценции ВП свидетельствовали в пользу сохранения отдельных клинических, лабораторных и рентгенологических признаков текущего воспаления, требующего продолжения лечения, несмотря на отсутствие клинических признаков бактериального процесса (лихорадки, интоксикации, проявлений дыхательной недостаточности, локальных изменений в легких). Следует подчеркнуть, что прямых показаний к проведению или модификации антибактериальной терапии не имел ни один пациент, однако необходимость противовоспалительной терапии была очевидна.

В качестве противовоспалительного препарата для лечения детей с ВП был выбран препарат фенспирид гидрохлорид с учетом доказанного в многочисленных научных исследованиях последних лет его многогранного противовоспалительного эффекта.

Фенспирид гидрохлорид (Эреспал) назначали после завершения антибиотикотерапии в составе комплексного патогенетического, симптоматического и немедикаментозного лечения периода реконвалесценции ВП, в таблетированной форме или в виде сиропа (в зависимости от возраста ребенка), в рекомендуемой дозе 4 мг/кг массы тела в сутки с кратностью приема 3 раза в день. Продолжительность лечения Эреспалом в наших наблюдениях составила 10 дней.

Для оценки степени выраженности ведущих симптомов ВП до начала лечения фенспиридом гидрохлоридом и в динамике лечебного процесса была использована балльная система.

Характеристика степени выраженности основных симптомов ВП в период ранней реконвалесценции до начала лечения фенспиридом гидрохлоридом представлена в табл. 3.

Таблица 3 Характеристика степени выраженности основных симптомов ВП в период ранней реконвалесценции до начала лечения Эреспалом

Анализ основных клинических проявлений периода ранней реконвалесценции ВП до начала лечения препаратом фенспирид гидрохлорид позволил выявить следующие особенности: кашель был ведущим симптомом этого периода заболевания и в разной степени выраженности отмечался у всех детей, включенных в исследование. По характеру кашля преобладали пациенты с сухим навязчивым кашлем (36,3%), сопровождающимся явлениями дискринии со скудной, сложно откашливаемой мокротой (65,9%) или полным отсутст вием ее экспекторации (9,1%), при этом физикально отмечались сухие (50%), реже влажные (29,5%) хрипы в легких.

Противовоспалительную эффективность фенспирида гидрохлорида оценивали согласно динамике обратного развития основных клинических проявлений остаточных воспалительных изменений ВП в сроки: до приема препарата, на 3-й, 7-й и 10-й дни лечения.

Лечебный эффект фиксировали по следующим показателям:

В ходе исследования оценивали также противокашлевые и мукоактивные лечебные возможности препарата, особенности лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами, традиционно используемыми для патогенетического и симптоматического лечения ВП в детском возрасте, влияние его на сопутствующие коморбидные состояния.

Кашель по мере продолжительности лечения фенспиридом гидрохлоридом характеризовался постепенным стиханием и изменением клинических характеристик. Так, до назначения препарата кашель был зарегистрирован у 100% детей, но уже к 3-му дню лечения сохранялся у 68,2%; к 7-му дню терапии - у 59,1% пациентов, существенно стихая к 10-му дню приема препарата (20,5%) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика кашля на фоне лечения препаратом фенспирид гидрохлорид (Эреспал) в ранний реабилитационный период ВП.

Следует отметить, что у 20,5% детей, имеющих отягощенный фон по аллергическим заболеваниям, редкое сухое покашливание сохранялось после окончания курса лечения.

По клиническим характеристикам уже к 3-му дню лечения фенспиридом гидрохлоридом большинство пациентов отметили смягчение кашля, уменьшение его интенсивности, исчезновение сопутствующих симптомов, таких как тяжесть и болезненность за грудиной, преходящие боли в животе во время кашля, неприятные ощущения при дыхании. Параллельно со сроками лечения менялся и характер кашля за счет уменьшения числа пациентов с частым непродуктивным кашлем - до 27,2% к 3-му дню лечения; до 13,6% - к 7-му и до 4,6% - к 10-му дню терапии. Следует отметить выраженное влияние фенспирида гидрохлорида на влажный кашель. Уже к 7-му дню лечения практически не было пациентов, имеющих продуктивный кашель.

Наиболее манифестным на фоне лечения фенспиридом гидрохлоридом было изменение экспекторации мокроты (рис. 5).

Рис. 5. Динамика экспекторации мокроты на фоне лечения препаратом фенспирид гидрохлорид (Эреспал) в ранний реабилитационный период ВП.

До начала лечения мокрота полностью отсутствовала у 9,1% детей при наличии сухого навязчивого кашля, а 65,9% пациентов отмечали сложность при откашливании скудной вязкой мокроты. Уже к 3-му дню терапии более половины пациентов (54,4%) не имели мокроты и 45,6% детей откашливали ее в незначительном количестве, при этом затруднений в экспекторации мокроты не испытывал ни один пациент. К 7-му дню лечения параллельно с постепенным прекращением кашля существенно уменьшилось количество пациентов, откашливающих мокроту (до 91%), а скудное количество легко откашливаемой мокроты имели лишь 9% пациентов. Такое влияние препарата на продуктивность кашля и объем мокроты можно объяснить эффектом ингибирования α₁-адренорецепторов, которые стимулируют секрецию слизи.

Динамика аускультативных изменений в легких (рис. 6) зависела от состояния трахеобронхиальной секреции.

Рис. 6. Динамика аускультативных изменений в легких на фоне лечения препаратом фенспирид гидрохлорид (Эреспал) в ранний реабилитационный период ВП.

До лечения фенспиридом гидрохлоридом у 50% пациентов выслушивались преимущественно сухие хрипы и лишь у 29,5% - влажные, 20,5% детей вообще не имели хрипов. По мере лечения зарегистрировано постепенное уменьшением числа больных с хрипами в легких. Так, к 10-му дню лечения только 4,5% детей имели единичные сухие хрипы в легких. Можно отметить быструю обратную динамику влажных хрипов в легких на фоне лечения фенспиридом гидрохлоридом, которые не определялись ни у одного пациента уже к 7-му дню наблюдения.

На фоне лечения фенспиридом гидрохлоридом параллельно с редукцией клинических проявлений получена отчетливая положительная лабораторная и рентгенологическая динамика. К 10-му дню лечения у 98% детей полностью нормализовались гематологические показатели, а на рентгенограммах легких сохранялось лишь умеренно выраженное усиление и нечеткость легочного рисунка в области бывших пневмонических фокусов, у 9% -сохранялась некоторая неструктурность правого корня легких.

В наших наблюдениях нетяжелые побочные явления, возможно связанные с приемом фенспирида гидрохлорида, зарегистрированы у 2 пациентов (4,5%) с неблагоприятным преморбидным фоном. В одном случае это аллергическая сыпь, возникшая через несколько часов после приема препарата, в другом - крапивница и боли в животе. Побочные эффекты носили временный характер и были быстро ликвидированы применением антигистаминных препаратов. Отрицательных лекарственных взаимодействий между фенспиридом гидрохлоридом и лекарствами, использованными для комплексного лечения остаточных явления ВП у детей (антигистаминными, мукоактивными, иммунотропными и др.), не выявлено.

Следует отметить хорошую переносимость препарата пациентами, имеющими неблагоприятный аллергический преморбидный фон или коморбидные заболевания, такие как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальную астму, а также детьми грудного возраста.

Лечебный эффект был оценен как отличный у 88% пациентов, как хороший - у 10% и как удовлетворительный - только у 2% детей с сопутствующей аллергической патологией. Отсутствие эффекта не зарегистрировано ни в одном случае.

Проведенное анкетирование пациентов и/или их родителей выявило удовлетворенность лечебным эффектом лекарства, удобством его дозирования и применения.

Таким образом, результаты проведенного открытого многоцентрового исследования препарата фенспирид гидрохлорид (Эреспал) в комплексном лечении раннего реабилитационного периода ВП у детей и подростков позволяют сделать следующее заключение. Фенспирид гидрохлорид является эффективным противовоспалительным препаратом, подавляющим основные симптомы воспалительного процесса, характерные для раннего реабилитационного периода ВП. Препарат обладает косвенным мукоактивным и противокашлевым эффектом, связанным с подавлением воспаления и со снижением слизеобразования в дыхательных путях. Фенспирид гидрохлорид может использоваться в качестве основного противовоспалительного препарата в лечении незавершенных ВП по окончании курса антибактериального лечения, как альтернатива антибактериальному лечению. Препарат является безопасным лекарственным средством с незначительным числом побочных и нежелательных эффектов, не имеет выраженных лекарственных взаимодействий, хорошо сочетается с наиболее часто используемыми в лечении ВП лекарственными средствами и имеет хороший профиль безопасности.

Литература
1. Сорока Н.Д., Коршунова Е.В. Анализ тенденций в динамике статистических показателей заболеваемости болезнями органов дыхания у детей Санкт-Петербурга. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л. Мизерницкого и А.Д. Царегородцева. М.: МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, 2009. Вып. 9: 171-176.
2. Клинические рекомендации. Внебольничные пневмонии у взрослых. Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова. М.: Атмосфера, 2005
3. Клячкин Л.М. Принципы реабилитации больных пневмонией. Пульмонология. 1997; Приложение (Пневмония: актуальная проблема медицины): 58-64.
4. Evrard Y, Kato G, Bodinier MC et al. Fenspiride and inflammation in experimental pharmacology. Eur. Resp. Rev. 1991: 1 (Rev 2): 93-100.
5. Середа Е.В. Бронхиты у детей: современные принципы терапевтической тактики. Фарматека. 2002; 11: 38-44.
6. Сорока Н.Д. Бронхиты у детей. Пособие для врачей. СПб.: Издательский дом СПб МАПО, 2006: 77-81.
7. Дроздова М.В., Полевщиков А.В., Рязанцев С.В. Высокая клиническая эффективность Эреспала при лечении заболеваний верхних дыхательных путей. Новости оториноларингологии и логопедии. 1999; 2: 15-18.