Рациональный выбор базисной терапии при остеоартрозе

Результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования препарата АРТРА в России

Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2005, Том 13, №25, с. 1637-1640 Д.м.н. Л.И. Алексеева¹, профессор Н.В. Чичасова², к.м.н. О.И. Мендель
¹ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
²ММА имени И.М. Сеченова

*) к.м.н. Н.А. Артеменко³, д.м.н Е.Г. Зоткин⁴, профессор О.М. Лесняк⁵, профессор Н.В. Кудрявцева⁶, профессор Л.В. Меньшикова⁷

³Ростовский Государственный медицинский университет, ⁴Санкт-Петербургский городской ревматологический центр, ⁵ОКБ №1, Екатеринбург, ⁶УЗМ, Новосибирск, ⁷Иркутский институт усовершенствования врачей

Остеоартроз (ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, которые имеют одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но весь сустав, включая суб-хондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы [1]. Клинически ОА проявляется, прежде всего, болевым синдромом и нарушением функции суставов. У 10-30% больных ОА развивается нетрудоспособность различной степени, поэтому возможность воздействовать на естественное течение заболевания имеет большое социальное и экономическое значение.

Все лекарственные препараты для лечения ОА классифицируются на симптом-модифицирующие и структурно-модифицирующие в зависимости от их способности влиять либо на симптомы, либо на прогрессирование болезни. Центральное место в первой группе занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), они наиболее часто используются в терапии ОА. Их эффективность в отношении влияния на боль доказана. Однако нельзя не принимать во внимание достаточно частое развитие различных побочных эффектов у больных, принимающих НПВП. Кроме того, среди больных ОА преобладают пациенты пожилого возраста, нередко имеющие сопутствующую кардиоваскулярную, желудочно-кишечную, почечную или другую патологию, которые сами по себе являются серьезными факторами риска развития нежелательных явлений на фоне приема НПВП. Согласно существующим рекомендациям, больным с риском развития таких явлений со стороны ЖКТ должны назначаться неселективные НПВП совместно с гастропротекторами (блокаторами протонной помпы) или селективные НПВП. Пациентам с высоким риском развития кардиоваскулярных побочных эффектов рекомендуется параллельное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Необходимо также учитывать, что пожилые больные нередко принимают и другие лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний, которые далеко не всегда совместимы с приемом НПВП. Все это требует вдумчивого подхода врача к назначению больному ОА того или иного НПВП. Важно учитывать, что некоторые НПВП способны оказывать отрицательное влияние на метаболизм хряща (например, индометацин), возможно способствуя дальнейшему прогрессированию ОА.

Все вышеуказанное послужило предпосылкой для создания лекарственных средств, обладающих, не только влиянием на симптомы болезни, но и способностью замедлять прогрессирование заболевания. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования и накапливаются доказательства структурно–модифицирующего действия ряда таких препаратов. Наиболее изученными в этом отношении являются хондроитин сульфат (ХС) и глюкозамин сульфат (ГС). За период с 1984 по 2000 гг. проведено более 20 контролируемых исследований симптом–модифицирующего действия ХС и ГС. Показано, что лечение ХС и ГС вызывает уменьшение болевого синдрома и улучшение функции суставов, сходное с другими «симптоматическими» препаратами («простые» анальгетики, НПВП), а безопасность препаратов не отличается от плацебо. Возможность структурно–модифицирующего действия ХС и ГС продемонстрирована в нескольких длительных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях у больных ОА. Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут. в течение 2–х лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом [2]. Применение ХС в течение 3–х лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления «новых» эрозий [3]. Структурно–модифицирующее действии ГС в суточной дозе 1500 мг подтверждено в 2 двойных слепых рандомизированных 3–х летних исследованиях по сравнению с плацебо у 212 и 202 больных гонартрозом. Анализ результатов показал, что через 3 года у больных, леченых ГС, не было выявлено статистически значимого сужения суставной щели в отличие от пациентов, получающих плацебо [4].

В клинической практике используются две соли глюкозамина: глюкозамин гидрохлорид (ГГ) и глюкозамин сульфат (ГС). В Европе традиционно применяется ГС, в Америке - ГГ. Недавно в Канаде Houpt c cоавт. [5] показали эффективность ГГ у больных гонартрозом в двойном слепом исследовании.

Принимая во внимание данные о том, что ХС и глюкозамин оказывают разнообразное фармакологическое воздействие на метаболизм хряща, относительно недавно появились исследования по сочетанному применению этих препаратов при ОА, показавших перспективность такого использования, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными. Так, в эксперименте было установлено, что использование комбинации ХС и ГГ увеличивало продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при использовании каждого из этих препаратов в отдельности, а при применении их комбинации на модельных животных поражение хряща было менее тяжелым по сравнению с монотерапией [6,7]. Плацебо контролируемое исследование комбинированной терапии (ХС и ГГ) у 93 больных с ОА коленных суставов выявило значимое уменьшение симптомов по сравнению с контрольной группой через 4-6 месяцев от начала лечения [8].

В настоящее время в США подходит к завершению многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование в параллельных группах по сравнительному изучению эффективности ХС, ГГ, целекоксиба, комбинации ХС и ГГ против плацебо у больных с гонартрозом. [Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)], проводимое под эгидой Национального Института Здоровья США. В исследовании включено 1583 пациентов (мужчины и женщины старше 40 лет) из 16 медицинских центров с остеоартрозом коленных суставов, 2-3 рентгенологических стадий по Kellgren-Lawrence и болевым синдромом, длительностью минимум полгода. Предварительные результаты исследования по оценке влияния препаратов на симптомы болезни, свидетельствуют о том, что комбинация ХС и ГГ оказалась более эффективной в отношении уменьшения болевого синдрома в подгруппе больных ОА с выраженными болями в коленных суставах (301-400 мм по ВАШ) по сравнению с плацебо (79,2% к 54,3%, соответственно, р = 0,002).

Результаты многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования комбинированного препарата АРТРА, содержащего в одной таблетке 500 мг ХС и 500 мг ГГ, тоже подтверждают эффективность и безопасность применения такой комбинации у больных ОА.

Изучение клинической эффективности, безопасности и длительности последействия препарата АРТРА было проведено у 375 больных с гонартрозом 2-3 стадии в 7-ми ревматологических центрах России. В исследование включались амбулаторные больные обоего пола в возрасте 45-70 лет с гонартрозом (тибиофеморальный) в соответствии с критериями ACR, со II-III рентгенологическими стадиями по Kellgren-Lawrence и болью в коленных суставах 40 мм по ВАШ. Учитывалась необходимость приема НПВП в течение 30 дней за предшествующие 3 месяца. Больные включались в исследование после получения письменного согласия. Больные были рандомизированно разделены на 2 группы. Основная группа – 203 человека получали АРТРА по 1 таблетке 2 раза в день в течение первого месяца, а затем по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение последующих 5–ти месяцев и диклофенак натрия по 50 мг 2 раза в сутки с последующим снижением дозы при развитии эффекта. Контрольная группа – 172 пациента получали только диклофенак натрия по 50 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, тоже с возможным снижением дозировки последнего. Клиническое исследование больных осуществлялось в начале исследования, на 30, 120 и 180 дни лечения. Эффективность терапии оценивалась по общепринятым критериям оценки препаратов для лечения ОА: индекс WOMAC, оценка эффективности лечения исследователем и больным, суточная потребность диклофенака. Длительность последействия АРТРА оценивалась через 3 месяца после окончания лечения.

Больные обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности ОА и индексу массы тела и выраженности болевого синдрома (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ОА, включенных в исследование (n=375)

Из 375 больных, включенных в исследование, полный 6–месячный курс лечения завершили 325 пациентов. Выбыли семь больных, из основной группы, получавших АРТРА и диклофенак (2 – развитие нетяжелых побочных эффектов, 1 – из–за недостаточной эффективности, 4 – нарушение протокола) и 43 пациента из контрольной группы, получавших только диклофенак (35 – из–за развития нежелательных явлений, 4 – отсутствие эффекта, 4 – нарушение протокола исследования).

При анализе индекса WOMAC наиболее динамичным оказался показатель боли. На фоне приема АРТРА у больных основной группы уже через месяц от начала терапии было отмечено достоверно значимое по сравнению с контролем уменьшение боли в (рис. 1): индекс боли по WOMAC 161,71 мм против 198,78 мм (р=0,0003), достоверные различия сохранялась и на последующих визитах, включая последний – через 3 месяца после окончания лечения (р=0,000).

Рис. 1. Динамика боли (WOMAC) АРТРА + диклофенак vs диклофенак

Аналогично изменению болевого синдрома на фоне лечения препаратом АРТРА наблюдалось отчетливое уменьшение и скованности по WOMAC (рис. 2) более выраженное, чем в группе больных, получавших только диклофенак. Достоверные различия между группами отмечались тоже через 1 месяц лечения (р=0,025) и сохранялись до конца наблюдения.

Рис. 2. Динамика скованности (WOMAC) АРТРА + диклофенак vs диклофенак

Улучшения функционального состояния по WOMAC наблюдалось в обеих группах больных, начиная с первого месяца лечения, однако значимые различия в группах были достигнуты к 6–му месяцу лечения: WOMAC в основной группе составил 386,14 мм против 599,9 мм в контрольной (р = 0,00001) (рис. 3). Спустя 3 месяца по окончания лечения у больных контрольной группы наблюдалось ухудшение функции суставов, в то время как пациенты основной группы стабильно сохраняли достигнутый результат (WOMAC 679,3 мм против 399,7 мм соответственно, р = 0,000).

Рис. 3. Динамика функциональной недостаточности (WOMAC) АРТРА + диклофенак vs диклофенак

Достоверные различия по суммарному индексу WOMAC (рис. 4) между группами также были достигнуты к 6 месяцу лечения (р=0,00001). В целом, обследование больных спустя 3 месяца после окончания терапии показало наличие длительного последействия препарата АРТРА: по всем оцениваемым показателям WOMAC стабильно сохранялось улучшение в отличие от больных контрольной группы, у которых наблюдалось усиление боли, скованности и ухудшение функциональной способности суставов.

Рис. 4. Динамика суммарного WOMAC: АРТРА + диклофенак vs диклофенак

Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что комбинированный препарат АРТРА является эффективным средством для лечения ОА коленных суставов. Улучшение состояния было зарегистрировано у 89,2% больных по оценке врача и у 90% – по оценке больного. В группе больных получавших только диклофенак улучшение было достигнуто только у 60,7% и 64,30% пациентов соответственно.

Наличие у АРТРА обезболивающего и противовоспалительного действия подтверждается возможностью снижения или отмены диклофенака на фоне лечения этим препаратом: через 1 месяц лечения от приема диклофенака отказались 12, 2% больных, через 4 месяца лечения – 40%, через 6 месяцев лечения – 61%. Таким образом, систематический применение препарата АРТРА у больных ОА коленных суставов позволяет во многих случаях полностью отменить принимаемые больным НПВП, и, тем самым, предотвратить развитие нежелательных эффектов, которые могут развиться у больного при длительном приеме этого класса препаратов.

Исследование показало, что АРТРА обладает хорошей переносимостью и безопасностью (табл. 2). Отмена препарата из–за развившихся побочных эффектов была зарегистрирована только у двух пациентов основной группы: у одной больной из–за обострения хронического панкреатита, у другой – из–за гастралгий, что могло быть обусловлено сочетанным приемом диклофенака. Нежелательные явления при приеме только диклофенака потребовали прекращения терапии у 35 пациентов. Они включали: диспепсические расстройства, повышение артериального давления, задержку жидкости, головную боль. Обращает на себя внимание тот факт, что субъективная переносимость лечения диклофенаком на фоне приема АРТРА была лучшей, чем в случае приема только одного диклофенака. Этот факт заслуживает отдельного изучения в дальнейших исследованиях.

Таблица 2. Сравнительная переносимость схем лечения

Кроме того, длительный период последействия АРТРА дает возможность более гибкого использования различных схем лечения ОА – постоянная терапия препаратом или прерывистые курсы лечения, сравнительная эффективность которых нуждается в дополнительной оценке.

Таким образом, данные, полученные в исследовании, позволяют сделать вывод о том, что комбинированный препарат АРТРА является новым эффективным средством для длительной терапии ОА, а назначение АРТРА в более ранние сроки заболевания позволит, вероятно, существенно улучшить качество жизни больных.

ЛИТЕРАТУРА
1. Kuttner K, Goldberg VM. Osteoarthritic disorders. Rosemont: American Academy of Orthopaedic Surgeons, 1995.
2. Michel BA, Bruhlmann P, Stucki G, Uebelhart D. Chondroprotection through Chondrosulf: the Zurich study. Ann Rheum Dis 2002, 61 (Supp 1): 116.
3. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol 2002; 21:231-243.
4. Register J-Y, Rovati L, Deroisy R et al. Glucosamine sulfate slows-down osteoarthritis progression in postmenopausal women : pooled analysis of two large, independent, randomized, placebo-controlled, double-blind, prospective 3-year trials. Ann Rheum Dis 2002, 61 (Suppl 1):THU0196.
5. Houpt JB, McMillan R et al. Effect of treatment of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain in osteoartritis of the knee/ J.rheumatology, 1998, 25 (sup.52), 8
6. Lippielo L, Grande D. In vitro chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro. Ann Rheum Dis 2000, 59 (Suppl 1):266.
7. Lippielo L, Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. Arthr. Rheum., 1999, suppl. 42, 256
8. Das AK, Hendsonville J, Eitel J, Hammad T. Efficacy of a new class of agents (Glucosamine Hydrochloride and Chondroitin Sulfate) in the treatment of osteoarthritis of the knee. 66th Ann Meeting of American Association of Hip and Knee Surgeons, Dallas, November 6-8, 1998, p.180

Комментарии